含有联合使用的骨化三醇和丙酸氯倍他索、醇相、至少一种挥发性硅酮和非挥发性含油相的喷雾剂型组合物.pdf

本发明涉及喷雾剂型的无水组合物，它含有在生理学上可接受的介质中的联合使用丙酸氯倍他索和骨化三醇作为活性组分、醇相、至少一种挥发性的硅酮和一种非挥发性的含油相，制备所述组合物的方法，它在化妆品和皮肤病学中的用途。

1.  组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：
a)治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；
b)治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；
c)醇相；
d)至少一种挥发性的硅酮；
e)由一种或多种油组成的非挥发性的含油相；
其特征在于该组合物在室温下是液体。

2.  根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物是可雾化的。

3.  根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该醇相是乙醇。

4.  根据权利要求1-3中任一权利要求所述的组合物，其特征在于挥发性的硅酮是六甲基二硅氧烷。

5.  根据权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其特征在于该含油相含有一种或多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、异壬酸十六/十八烷酯和植物油的油。

6.  根据权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：
a)0.001-0.05％丙酸氯倍他索；
b)0.0002-0.0005％骨化三醇；
c)10-40％乙醇；
d)15-45％挥发性的硅酮；
e)30-45％由一种或多种选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、异壬酸十六/十八烷酯和植物油的油组成的含油相。

7.  根据权利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有抗氧化性的化合物。

8.  根据权利要求1-7中任一权利要求所述的组合物，其特征在于该抗氧化剂选自DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。

9.  根据权利要求1-8中任一权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有硅橡胶。

10.  根据权利要求1-9中任一权利要求所述的组合物，其特征在于它含有：
a)治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；
b)治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；
c)醇相；
d)至少一种挥发性的硅酮；
e)由一种或多种油组成的非挥发性的含油相；
f)抗氧化剂；
g)硅橡胶。

11.  根据权利要求1-10中任一权利要求所述的组合物，其特征在于它还含有表面活性剂化合物。

12.  根据权利要求11所述的组合物，其特征在于该表面活性剂选自月桂基硫酸钠、泊洛沙姆和聚山梨醇酯。

13.  根据权利要求1-12中任一权利要求所述的组合物在生产用于治疗下述症状的药品中的用途：
-涉及分化和增生、与角化病症相关的皮肤病学状况或痛苦，特别是寻常痤疮、黑头粉刺、多型痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，例如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮；
-鱼鳞病、鱼鳞形态状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病形态病状、皮肤或粘膜(口腔)苔藓；
-有炎性免疫变应性成分和有或没有细胞增生病症的皮肤病学病症，特别是皮肤、粘膜或指甲牛皮癣、牛皮癣风湿病，和皮肤特应性，例如湿疹、呼吸特应性或龈肥大；
-病毒或非病毒源的良性或恶性皮肤真皮或表皮增生，特别是疣、平疣、疣状表皮发育不良、口或鲜红的乳头状瘤病，以及T淋巴瘤；
-紫外光可诱发的增生，特别是基细胞和脊柱细胞上皮瘤；
-癌变前皮肤损伤，特别是角化棘皮瘤；
-免疫性皮肤病，特别是红斑狼疮；
-大疱免疫性疾病；
-胶原病，特别是硬皮病；
-有免疫成分的皮肤病学或全身病症；
-因受到紫外辐射而引起的皮肤病症、光诱导或年代学的皮肤老化，或光化色素沉着和角质化物或与年代或光化老化相关的任何病理状况，特别是干燥病；
-皮脂功能病症，特别是刺激泌脂过多痤疮、单纯性的皮脂分泌过多或皮脂分泌性皮炎；
-愈合障碍或萎缩性纹；
-色素沉着病症，色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病；
-脂类代谢病症，例如肥胖、血脂过多、非-胰岛素依赖型糖尿病或综合征X；
-炎性疾病，例如关节炎；
-癌或癌变前状况；
-不同原因的脱发，特别是因化疗或辐射引起的脱发；
-免疫系统病症，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或其它免疫系统的选择性功能不良；或
-心血管系统病症，例如动脉硬化或高血压。

14.  根据权利要求13所述的用途，其在生产用于治疗牛皮癣的组合物中的用途。

含有联合使用的骨化三醇和丙酸氯倍他索、醇相、至少一种 挥发性硅酮和非挥发性含油相的喷雾剂型组合物
本发明涉及喷雾剂型的无水组合物，它含有在生理学上可接受的介质中的联合使用丙酸氯倍他索(propionate de clobétasol)和骨化三醇(calcitriol)作为药物活性组分、醇相、至少一种挥发性的硅酮和非挥发性含油相，还涉及它的制备方法、它在化妆品和皮肤病学中的用途。该组合物能够达到使活性组分很好渗透通过皮肤层。
联合使用的活性组分并非通常用于治疗皮肤病。本技术领域的技术人员在联合使用两种活性组分时主要遇到的困难是化学不稳定性的问题，这些活性组分在同一配方中时它们可能会发生相互作用。
因此，将骨化三醇和类皮质激素联合使用进行治疗的不多。事实上，维生素D及其衍生物在含水介质中是不稳定的，并且对酸性pH很敏感，而这些类皮质激素，尤其是丙酸氯倍他索，它们本身对碱性介质很敏感。因此，很显然，本技术领域的技术人员还没有在同一组合物中联合使用维生素D和皮质类固醇类活性组分，并且使它们达到稳定。
骨化三醇是一种为调节生物体内钙水平而使用的维生素D类似物。US 4 610 978具体地描述了在治疗牛皮癣时它在治疗皮肤病中的用途。这份专利建议含有骨化三醇的组合物，它们还可以含有一定量的消炎剂，例如皮质类固醇，但是，既没有描述骨化三醇和皮质类固醇联合使用的任何具体实施方式，也没有在效率方面进行试验。
本申请人在申请FR 2 848 454中描述了，骨化三醇与皮质类固醇联合使用能够在治疗某些皮肤病方面获得协同效果，所述的皮肤病例如是牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和溢脂性皮炎，然而没有提出将这两种活性组分联合使用的药物组合物。
另外，在皮肤病学和药物组合物配方的领域中，引起本技术领域的技术人员寻找一些组合物，它们不仅在物理和化学上应该是稳定的，而且还应该能释放活性组分，还有利于其组分渗透到这些皮层中，从而改进其效率。
这些药物药物组合物还应该具有良好的化妆特性，优选地应该是无刺激的。
实际上有许多外用组合物，它们含有活性组分，并且特别借助高含量的前渗透乙二醇能够有利于其渗透到皮肤中。这些组合物配制成具有高脂肪相含量的乳剂型，它们通常称之″脂肪膏″；无水组合物剂型，它们称之″药膏″；高挥发性溶剂含量的流体组合物剂型，例如乙醇或异丙醇，它们用于涂敷头皮，也称之″头发洗剂″，或粘稠H/E乳剂型，它也称之″H/E膏″。
含有这样一个乙二醇百分数的配方稳定作用使得需要在该乳液中使用硬脂酸甘油酯或PEG 100硬脂酸酯类型的乳化剂和稳定剂，或白蜡或酮基硬脂酰醇类型的稳定剂或稠度指标，它们导致生成粘稠状膏，即其粘度高于10Pa.s(10000厘泊，采用Brookfield LVDV II型仪器+4号转子，在速度30转/min与温度25℃+/-3℃下测量30秒得到的)。因此，这个粘度使这种产品难以应用。于是，一方面因其粘度，这些组合物的化妆可接受性不好，另一方面因有高比例乙二醇，它们会引起不能容忍的危险性。此外，这些高粘度使得这些配方难以涂敷到疾病所涉及身体的各个不同部位。因此，现有乳膏或凝胶剂或软膏剂的大多数治疗需要第三者将它们涂敷到难以到达的部位。第三者因此会同时接触含有活性组分的产品与牛皮癣斑，从第三者的使用舒适与安全性观点来看，这都会产生不理想的情况。本技术领域的技术人员还知道，前面引用理由所规定的非治疗惯例是治疗失败的原因之一，文章″患牛皮癣的病人及其与治疗的顺应性″(Richards等人，《J Am Acad Dermatol》，10，1999，第581-583页)指出，近40％患有慢性疾病(例如牛皮癣)的病人不是一直保持治疗。已证明，病人同意其治疗是间接与涂敷组合物的赋形剂特性相关的。文章″患有牛皮癣的病人喜爱溶液和泡沫赋形剂：赋形剂优先选择的定量评估″(Housman等人；《CUTIS》，12月，2002年，第70卷，第327-332页)指出，患有牛皮癣的病人与其说喜爱溶液或泡沫，倒不如说喜爱药膏、乳膏或凝胶剂。
本技术领域的技术人员还知道含有含硅酮化合物的配方，得到使用令人愉快的组合物。于是，在US 6 538 039中，已研制经皮给药的新活性组分配方，该配方含有含硅酮的化合物，从而能在皮肤表面上沉积薄膜。也是在这个申请中，在列举的其它化合物中必需有这些乙二醇类吸收促进剂，这样有利于经皮通过。
在专利申请EP 0 966 972中，这些描述的组合物可以配制成喷雾剂型，它们含有活性化合物、硅橡胶和药物学上可接受的赋形剂。EP 0966 972说明该发明提出解决的问题是在皮肤表面沉积一种实体薄膜，即借助有硅橡胶解决的问题。
本发明这里提出解决的问题是构思一种在物理和化学上稳定的组合物，它在同一配方中能够将骨化三醇与丙酸氯倍他索(或17-丙酸氯倍他索，下面毫无差别地使用这两个名称)联合使用。该组合物应该改善药物活性组分的渗透作用，同时避免含有高含量的乙二醇。本发明的组合物还应该在疾病可能接触到的任何身体部位上涂敷时具有简便和可接受的化妆特性。
最接近本发明的现有技术是国际申请WO 00/64450，该申请提到使用含有维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物。该专利申请的所有组合物实施例只是联合使用钙泊三醇和双丙酸倍他米松。本申请描述能稳定这两种活性组分的优选组合物是油膏剂型组合物。但是，这些组合物具有前面列举的这些缺陷，它们涉及涂敷舒适和简便问题。阅读该现有技术在任何情况下都不能给本技术领域的技术人员推断出可喷洒组合物，因此易于涂敷的组合物，例如在本申请中描述的有丙酸氯倍他索和骨化三醇活性组分的组合物，这些活性组分都溶于该组合物中，并且是稳定的。
本发明在这里提出解决的问题因此是，构思一种在物理与化学上稳定的组合物，在同一组合物中能够联合使用骨化三醇和丙酸氯倍他索两种活性组分，它们在治疗牛皮癣时有协同作用，本发明的组合物还具有在疾病可能接触到的任何身体部位上涂敷时具有简便和可接受的化妆特性。
本发明的物理稳定性应该理解是在温度4-40℃下储存2、4、8、12星期后没有任何宏观(相分离、颜色或外观变化等)或微观(活性组分再结晶)改变的组合物。
本发明的化学稳定性应该理解是在室温至40℃下储存三个月后活性组分含量依然稳定的组合物。活性组分含量稳定根据本发明意味着，该含量与起始含量相比有极少的变化，即随着时间T推移活性组分含量的变化不应该低于起始含量T0的90％，优选地低于起始含量T0的95％。
本申请人令人惊奇地发现了该组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：
a)治疗有效量的呈溶解形式的类皮质激素，更具体地，丙酸氯倍他索；
b)治疗有效量的呈溶解形式的维生素D衍生物，更具体地，骨化三醇；
c)醇；
d)至少一种挥发性的硅酮；
e)由一种或多种油组成的非挥发性含油相；
所述的组合物是可喷洒的，即适合于喷雾剂型包装，得到解决所提出问题的组合物。
本发明的组合物，同时有可能很好渗透活性组分，还具有非常好的可接受性和在病人看来是可容忍的，如本发明实施例中所描述的。因此显然本发明的组合物特别适合于治疗皮肤疾病，更特别地非常适合治疗牛皮癣。
本发明因此涉及在室温下的液体组合物，优选地可雾化的液体组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：
a)治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；
b)治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；
c)醇相；
d)至少一种挥发性的硅酮；
e)由一种或多种油组成的非挥发性的含油相。
溶解形式应该理解是以分子态分散在液体中，用肉眼未见到任何活性组分结晶，甚至采用十字标线偏振光光学显微镜也未见到任何活性组分结晶。
可雾化的组合物应该理解是在室温下为液体、流体的组合物与在固有重量下快速流动的组合物。室温应该理解是温度约25℃。
采用本技术领域的技术人员已知的通常配制方法可以得到该喷雾剂，如下面所解释的。
优选地，该组合物是无水的。无水组合物在本发明的意义上应该理解是一种基本无水的组合物，水含量以该组合物总重量计小于或等于1重量％，特别地小于或等于0.5％，优选地等于零的组合物。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.00001-0.1重量％维生素D衍生物活性组分，优选地0.0001-0.001重量％，更优选地0.0002-0.0005重量％。本发明的组合物更特别地含有以该组合物总重量计0.0003重量％骨化三醇。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计0.0001-0.1重量％类皮质激素，优选地0.001-0.05重量％。本发明的优选组合物更特别地含有以该组合物总重量计0.025重量％或0.05重量％丙酸氯倍他索。
本发明的醇相应该理解是至少一种醇的化合物。作为非限制性的本发明可使用的醇实例，可以列举直链或支链脂肪醇，例如无水乙醇、异丙醇、丁醇。本发明的组合物优选地含有乙醇。
有利地，该组合物含有以该组合物总重量计5-60重量％醇，优选地10-40重量％。本发明的优选组合物含有10-40重量％乙醇。
本发明的挥发性的硅酮应该理解是聚有机硅氧烷化合物，它们可以是环状的或直链的，在环境条件下有可测量的压力。本发明的挥发性环状硅酮是聚二甲基环硅氧烷，即下式化合物：

其中n平均是3-6，优选地n＝4或n＝5，一般以名称环二甲基硅酮为人们所知。本发明的挥发性直链硅酮是直链聚硅氧烷，例如低分子量的六甲基二硅氧烷或聚二甲基硅氧烷。这些挥发性直链硅酮在25℃的粘度一般低于约5厘斯(celsius)，而挥发性环状硅酮在25℃的粘度一般低于约10厘斯。
本发明优选的挥发性硅酮是直链硅氧烷，更优选地是六甲基二硅氧烷。作为实例可以列举DOW CORNING、DC Fluid 0.65cSt公司销售的产品。
有利地，本发明的组合物含有以该组合物总重量计10-60重量％挥发性硅酮，优选地20-50重量％，更优选地15-45重量％。
本发明的非挥发性含油相应该理解是适合于药物或化妆组合物的非挥发性的含油相。这些非挥发性的油在25℃的粘度一般高于约10厘斯，在25℃的粘度可以达到直到1 000 000厘斯。非挥发性油可以是各种各样的合成或天然硅酮或有机油，作为提示给出了非详尽无遗的非挥发性油的目录。
(a)酯
本发明可使用的非挥发性油实例包括式RCO-OR′酯，其中R和R′，相同或不同，代表有1-25个碳原子，优选地4-20个碳原子的烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰氧基烷基的直链或支链链。这样一些酯的实例包括壬酸异三癸酯、PEG-4二庚酸酯、新戊酸异硬脂酯、新戊酸三癸酯、辛酸鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、蓖麻醇酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、豆蔻酸鲸蜡酯、椰子二辛酸/癸酸酯、异硬脂酸鲸蜡酯、油酸异癸酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异己酯、棕榈酸辛酯、马来酸二辛酯、辛酸三癸酯、豆蔻酸豆蔻酯、辛基十二烷醇。
(b)脂肪酸甘油酯
这种油还可以含有天然脂肪酸脂肪酯，或动物或植物源的三甘油酯。这样一些实例包括蓖麻油、羊毛脂油、柠檬酸三异鲸蜡酯、有10-18个碳原子的甘油三酸脂、辛酸/癸酸甘油三酸脂、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻子油、貂油、橄榄油、棕榈油、玛华油、菜籽油、豆油、向日葵油、胡桃油和等效物。
(c)脂肪酸甘油酯
还适合的油是合成或半合成的甘油酯，如脂肪酸单-、二-、三甘油酯，它们是改性的天然油或油脂，例如硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸酯甘油酯、三辛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、豆蔻酸甘油酯、异硬脂酸酯甘油酯、蓖麻油PEG、甘油PEG油酸酯、甘油PEG硬脂酸酯和等效物。
(d)非挥发性的烃
非挥发性的烃，例如石蜡、异链烷烃、矿物油和等效物，作为非挥发性的溶剂也非常适合于本发明的组合物。
(e)Guerbet酯
Guerbet酯是由下式Guerbet醇：

与下式羧酸反应得到的酯：
                  R3COOH或HOOC-R3-COOH，
R1和R2，相同或不同，代表有4-20个碳原子的烷基，R3代表取代或未取代的脂肪基，例如有1-50个碳原子的、饱和或未饱和的、直链或支链烷基或烯基链，可以被卤素、羟基、羧基或烷基羰基羟基取代的苯基。
前面提到的Guerbet醇，特别是以商品名Eutanol G销售的辛基十二烷醇类的Guerbet醇也适合于本发明的组合物。
优选地，构成本发明组合物含油相的化合物是以商品名Miglyol812销售的辛酸/癸酸甘油三酸酯、以商品名Cetiol SN销售的异壬酸十六/十八烷酯(isononanoate de cétéaryle)，和植物油(甜杏仁油、芝麻油、麦胚油、橄榄油、希蒙得木油等)，它们可单独使用或混合使用。
本发明的组合物优选地含有Miglyol 812。事实上，这些甘油三酸酯是皮肤组分之一，它们与神经酰胺、胆固醇、磷脂是皮肤自然脂类的一部分。它们与表皮深层融为一体，并且补偿皮肤水合作用损失。特别持久地产生皮肤保护层。
是使用Miglyol 812一部分的″中链甘油三酸酯″是由椰子油或棕榈仁油得到的辛酸(C8)和癸酸(C10)脂肪酸化合物。
它们的主要性能是：
-提高在皮肤上展开的低粘度软化剂，
-亲油活性组分的溶剂快速渗透到皮肤中并有利于活性组分渗透，和
-没有涂敷油腻感觉，不留下脂肪残留物。
特别推荐在例如牛皮癣之类的疾病的情况下使用软化剂。
这些软化剂有助于水合和软化牛皮癣斑。
例如涂敷高浓度醇或挥发性溶剂时，灼痛感觉可能干扰患非常轻度发炎皮肤的病人。
为了兼顾这些过敏感觉，使用脂类作为软化剂能够恢复皮肤防护层的正常功能和防止外部的影响。
有利地，本发明的组合物含有以含油相总重量计1-80重量％，优选地20-60重量％，更优选地30-45重量％。
根据优选的方式，本发明的组合物还含有抗氧化化合物，例如DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属鳌合剂。在本发明组合物中优选使用的抗氧化剂是DLα-维生素E、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
根据本发明组合物的优选方式，该组合物还含有硅橡胶(gomme desilicone)。事实上，本申请人令人惊奇地发现一种含有下面确定浓度的硅橡胶的组合物，它的活性组分可更快渗透通过不同的皮肤层。
硅橡胶应该理解是本技术领域的技术人员已知的硅橡胶，特别地专利申请EP 0 966 972描述的硅橡胶，这里该专利申请作为参考文献加以引用。根据本发明组合物的这个优选方式，加入该硅橡胶的浓度是0.001-3重量％，优选地0.01-1重量％。Dow Corning提出一种以商品名DC Silmogen Carrier销售的商品，它是由99％六甲基二硅氧烷和1％硅橡胶组成的，即有利地用于本发明组合物的产品。
本发明的组合物还可以含有表面活性剂。本发明可使用的表面活性剂是阴离子表面活性剂类型的，像羧酸酯，特别地这些皂，烷基芳基磺酸酯、烷基醚硫酸酯、硫酸烷基酯、硫酸醇酯。更特别地，这些表面活性剂阴离子是与阳离子结合的，像钠或钾金属阳离子。本发明的优选表面活性剂也是聚山梨醇酯(polysorbates)和泊洛沙姆(poloxamers)类型的表面活性剂。
优选地，本发明使用的表面活性剂是月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80(Uniqema公司的TWEEN 80)和泊洛沙姆124(Uniqema的SYNPERONIC PEL44)。
本发明在药物上可接受的赋形剂应该以这样的方式选择，以便与本发明本来相关的有利性能不会或基本不会被期望的添加物改变。该赋形剂可以由单个赋形剂组成，像溶剂，或赋形剂混合物，像配制乳液时使用的赋形剂混合物。作为可以单独或混合使用赋形剂的非限制性实例，可以列举水、溶剂、稀释剂，配制乳液、乳剂、凝胶剂、油膏、泡沫组合物可使用的所有赋形剂。这些赋形剂是在药物组合物配方中通常使用的化合物。优选地，本发明的赋形剂是水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸和醇、脂肪酯。更优选地，使用的赋形剂应是醇，像乙醇。
在本发明的特别实施方式中，本发明的组合物含有在药物上可接受的赋形剂中：
a)0.0001-0.1％丙酸氯倍他索；
b)0.00001-0.1％骨化三醇；
c)5-60％d′乙醇；
d)10-60％挥发性的硅酮；
e)1-80％由一种或多种油组成的含油相，所述的油选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、异壬酸十六/十八烷酯和植物油。
在本发明的优选实施方式中，本发明的组合物含有在药物上可接受的赋形剂中：
a)0.001-0.05％丙酸氯倍他索；
b)0.0002-0.0005％骨化三醇；
c)10-40％乙醇；
d)15-45％挥发性的硅酮；
e)30-45％由一种或多种油组成的含油相，所述的油选自辛酸/癸酸甘油三酸酯、异壬酸十六/十八烷酯和植物油。
本发明的优选组合物因此是一种在室温下的液体组合物，优选地可雾化的液体组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：
a)治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；
b)治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；
c)醇相；
d)至少一种挥发性的硅酮；
e)由一种或多种油组成的非挥发性的含油相；
f)抗氧化剂；
g)硅橡胶。
本发明的药物组合物还能含有多种惰性添加剂或这些添加剂的组合，例如：
-润湿剂；
-香味改善剂；
-防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯；
-稳定剂；
-湿度调节剂；
-pH调节剂；
-渗透压改善剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B防晒剂；
-propénétrants剂；
-以及合成聚合物。
当然，本技术领域的技术人员应注意选择往这些组合物添加这种或这些任选的化合物，以便与本发明本来相关的有利性能不会或基本不会被期望的添加物改变。
本发明的组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜，它是可雾化的，并适合于包装成喷雾剂型。
采用本技术领域的技术人员已知的通常配制方法可以得到这种喷雾剂型。例如，可以采用机械喷雾器喷洒该组合物，该喷雾器可以将容器、瓶或等效物中泵出该组合物。同样地，使用气体推进该组合物，如本技术领域的技术人员熟知的这种气体。通常的推进气体，例如空气或烃是有效的，而它们不干扰该组合物。该组合物通过喷嘴，它可以直接地朝向所希望的涂敷地方。根据本技术领域的技术人员已知的技术，可以选择这种喷嘴，以便该组合物呈汽化或喷液滴形式进行涂敷。根据选择的药物活性组分，该喷雾机械应该能总是喷出同样量的活性组合。能够通过喷雾控制喷出组合物量的这些机械也是本技术领域的技术人员已知的。例如，可以计算推进气体的量，从而能推进严格量的所需产品。
优选地，对于本发明的组合物，应使用剂量给药蒸发器瓶，其涂敷表面和剂量特性被控制，并且是可再现的。例如，使用的蒸发器是由配备25μl剂量阀的瓶构成。本发明还有一个目的是使用本发明的组合物生产用于治疗的药物：
-与角化病症相关的皮肤病学状况或痛苦涉及分化和增生，特别是播散性痤疮、黑头粉刺、多型痤疮(acnés polymprphs)、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮，例如日光性痤疮(acnésolaire)、药物性痤疮或职业性痤疮；
-鱼鳞病、鱼鳞形态病状、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病形态病状、皮肤或粘膜(口腔)苔藓；
-有炎性免疫变应性成分和有或没有细胞增生病症的皮肤病学病症，特别是皮肤、粘膜或指甲(unguéal)牛皮癣、牛皮癣风湿病(rhumatisme psoriasique)，和皮肤特应性，例如湿疹、呼吸特应性或龈肥大；
-病毒或非病毒源的良性或恶性皮肤真皮或表皮增生，特别是疣、平疣、疣状表皮发育不良、口或鲜红(florides)的乳头状瘤病，以及T淋巴瘤；
-紫外光可诱发的增生，特别是基细胞和脊柱细胞上皮瘤；
-癌变前皮肤损伤，特别是角化棘皮瘤；
-免疫性皮肤病，特别是红斑狼疮；
-大疱免疫性疾病(maladies immunes bulleuses)；
-胶原病，特别是硬皮病；
-有免疫成分的皮肤病学或全身病症；
-因受到紫外辐射而引起的皮肤病症、光诱导或年代学的皮肤老化，或光化色素沉着和角质化物或与年代或光化老化相关的任何病理状况，特别是干燥病；
-皮脂功能病症，特别是刺激泌脂过多痤疮、单纯性的皮脂分泌过多或皮脂分泌性皮炎；
-愈合或结疤病症或萎缩性纹；
-色素沉着病症，色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病；
-脂类代谢病症，例如肥胖、血脂过多、非-胰岛素依赖型糖尿病或综合征X；
-炎性疾病，例如关节炎；
-癌或癌变前状况；
-不同原因的脱发，特别是因化疗或辐射引起的脱发；
-免疫系统病症，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或其它免疫系统的选择性功能不良；或
-心血管系统病症，例如动脉硬化或高血压。
特别地，本发明涉及如前面定义的组合物在生产用于治疗牛皮癣的药物组合物中的用途。
在一种该组合物用途的优选方式中，它应含有在乙醇存在下的0.025％17-丙酸氯倍他索和0.0003％骨化三醇，应用于生产用来治疗牛皮癣的药品。
在本发明的优选方式中，挥发性溶剂/非挥发性相的比进行优化，以便保持有利于活性组分渗透的溶剂快速蒸发，但非挥发性相的含量足以给该组合物提供直接性，因此能够使该产品在皮肤上保持更长的时间，这样有利于软化作用。挥发性溶剂/非挥发性相的比优选地应是1-2.5。
下面的实施例非穷举地表明本发明组合物配方实施例以及化学和物理稳定性结果。
实施例1：骨化三醇在不同含油相和/或醇相中的稳定性试验。
在不同赋形剂中得到骨化三醇稳定性数据，其中乙醇100，乙醇100(75％)/环甲基硅酮5(25％)的混合物，或油，例如Miglyol 812和Cetiol SN。
a)骨化三醇在乙醇中的稳定性
30ppm骨化三醇在适量至100％无水乙醇中的溶液，在0.02％BHT存在下。参比物质采用HPLC测定技术。
在开始时(T0)，可以认为该组合物含有100％骨化三醇。
相对于T0测量的骨化三醇浓度，以％表示：