阿尔比多亚砜及其盐在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用.pdf

本发明属医药领域，具体涉及阿尔比多亚砜或其生理相容的酸加合盐在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用。体外试验以流感病毒甲型(H1N1、H2N2、临床分离株)和乙型分别感染MDCK细胞，研究了阿尔比多亚砜在细胞培养内的抗流感病毒作用，结果显示阿尔比多亚砜对流感病毒甲型、乙型病毒均有抑制作用。本发明可用于呼吸道病毒感染的预防和治疗。

1、  阿尔比多亚砜或其生理相容的酸加合盐在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用。


2、  如权利要求1所述的应用，其特征在于：用于制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物的有效成分为阿尔比多亚砜。

3、  如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的阿尔比多亚砜生理相容的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、苯甲酸、乙酸、琥珀酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或肉桂酸。

4、  如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的阿尔比多亚砜生理相容的酸加合盐含0-3分子结晶水。

5、  如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物的剂型为任何一种药剂学上所述的剂型。

6、  如权利要求1或5所述的应用，其特征在于：所述的制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物的剂型为注射剂型、口服剂型、喷雾剂型、或滴液剂型。

7、  如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的制备预防和治疗流行性感冒的药物时，可以和其他相容的治疗药物一起制成复方制剂。

8、  如权利要求7所述的应用，其特征在于：其他相容的治疗药物为非甾体类抗炎药物。

9、  如权利要求7所述的应用，其特征在于：其他相容的治疗药物为抗过敏药物。

10、  如权利要求7所述的应用，其特征在于：其他相容的治疗药物为伪麻黄碱或愈创木酚。

阿尔比多亚砜及其盐在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用
技术领域：
本发明属医药领域，具体涉及阿尔比多亚砜或其生理相容的酸加合盐在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用。
背景技术：
感冒是由病毒引起的一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，发病率占所有呼吸道传染病的首位，往往造成季节性大流行。历史上流感大规模流行曾给人类带来深重灾难，现在全世界每年仍有大约10％的人患流感，即约5亿多人感染流感病毒。仅美国每年就因流感损失数百万个工作日，导致2万-4万人死亡，30万人住院，流感已成为致死率最高的病毒传染病之一。
流感可引起很多合并症，如继发细菌感染，引起咽喉炎、中耳炎、鼻窦炎和支气管炎。严重感染者可引起病毒性肺炎，尤其是对老年人、慢性病人和小孩。流感还可使原有的慢性病加重，包括心脏病、肺病、肾脏疾病和糖尿病，可导致相应器官功能的衰竭。
对于流感的治疗，临床上多数是对症治疗及预防继发感染，而缺乏病因治疗药。国内外的研究方向有三种：疫苗、干扰素和抗病毒化疗药物。由于流感病毒抗原的易变性和急性呼吸道病毒感染的多重性，造成开发疫苗难以逾越的障碍。而干扰素由于来源、给药剂量、副作用等原因，限制了它在流感防治上的应用。因此，开发抗病毒化疗药物是防治流感的重要方向。
目前临床上使用的抗病毒化疗药物有核苷类(如利巴韦林)、金刚烷胺类、神经氨酸酶抑制剂、病毒受体阻断剂等。其中，口服核苷类抗病毒药物预防和治疗甲型流感效果不明显，虽在大剂量时，对甲型和乙型流感病毒有活性，但具有核苷类药物的致畸、致突变毒性，可引起贫血及免疫抑制；金刚烷胺类抗病毒药物仅对甲型流感有效，且易引起中枢神经系统毒性反应，迅速产生耐药毒株，并且这些化合物有交叉耐药性，从而降低了临床使用价值；神经氨酸酶抑制剂是一类新上市的目前在临床上应用较广，对甲型、乙型流感病毒均有效的抗病毒药物，但价格昂贵，且在老年人、儿童及高危病人身上使用经验不足，其中Oseltamivir(商品名为Tamiflu)发生频率较多的副作用是头疼，另外服用高剂量(主要是首次的剂量)的志愿者会有轻微或中等的一过性恶心，该药物目前正在做四期临床，其潜在抗药性的发展及临床和流行病特征都需进一步研究。
1992年在第八届地中海化疗会议和1993年第九届国际病毒学会议上，前苏联研究人员报告了新药盐酸阿尔比多的抗流感病毒活性。对甲型和乙型流感病毒复制均有很高的抑制率，可使小鼠流感病毒性肺炎的死亡率下降60-70％。据国外资料报道，新药盐酸阿尔比多用于防治流感和其它急性呼吸道病毒感染，具有以下特点：1.对流感病毒甲型和乙型均有效。2.既有治疗作用，也有预防作用；3.兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用。4.可口服给药，使用方便。5.为非核苷类化合物，毒性低、耐受良好。是用于治疗甲、乙型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的新型抗病毒药物。
阿尔比多在体内有多种代谢产物，其中在人体内主要是硫原子氧化成亚砜的化合物，及阿尔比多亚砜，其化学结构式如下：
经人体药代动力学研究，阿尔比多亚砜的血药浓度与阿尔比多的主要药效学特性更符合。而有关阿尔比多亚砜及其生理相容的酸加合盐的药效学方面的研究报道至今尚未见报道。

发明内容：
本发明需要解决的技术问题是公开阿尔比多亚砜及其生理相容的酸加合盐的一种医药用途，具体地说是在制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物中的应用，其特点是具有预防和治疗甲、乙型病毒引起的流感和急性呼吸道病毒性感染的作用。本发明使阿尔比多亚砜或其生理相容的酸加合盐可成为新的预防和治疗呼吸道病毒感染的药物。
本发明中用于制备预防和治疗呼吸道病毒感染药物的有效成分为阿尔比多亚砜。
在本发明所述的阿尔比多亚砜的生理相容的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、苯甲酸、乙酸、琥珀酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或肉桂酸。
发明所述的阿尔比多亚砜的生理相容的酸加合盐中，含0-3分子结晶水。
本发明所述的阿尔比多亚砜或其生理相容的酸加合盐制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物的剂型可以为任何一种药剂学上所述的剂型，可以为为注射剂型、口服剂型、喷雾剂型、或滴液剂型。
本发明所述的阿尔比多亚砜及其生理相容的酸加合盐制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物时，可以添加药剂学上常用的填充剂、溶液、崩解剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、色素等。
本发明所述的阿尔比多亚砜及其生理相容的酸加合盐制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物时，可以和本专利权力要求中其他相容的一种可一种以上的治疗药物一起制成复方制剂。
本发明所述的阿尔比多亚砜及其生理相容的酸加合盐制备预防和治疗呼吸道病毒感染的药物时，与其他相容的治疗药物一起制成复方制剂的其他相容的治疗药物可以是非甾体类抗炎药物、抗过敏药物、伪麻黄碱或愈创木酚。
本发明的施用量可根据用药途径、患者地年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为20-1000mg(口服)或10-500mg(注射)。
具体实施方式：
实施例一：盐酸阿尔比多体外抗流感病毒实验研究
一、材料与方法
1、病毒：流感病毒甲型(H₁N₁和H₂N₂)、乙型均引自中国预防医学科学院病毒所；流感病毒临床分离甲型病毒株，由河北省卫生防疫站提供；病毒接种鸡胚增毒后，收取尿囊液，-70℃保存备用。
2、MDCK细胞株：引自中国药品生物制品检定所。
3、药物：
(1)阳性对照药：病毒唑(RBV)，湖北科益制药厂产品，批号(010913)。
(2)实验药：盐酸阿尔比多亚砜，本所提供，批号(020101)。
4、药物的配制：用MEM培养液溶解，过滤除菌，加谷氨酰胺，青链霉素，NaHCO₃，调pH7.2。
5、病毒毒力测定：MDCK细胞消化计数后接种于96孔板，10⁴个/ml，长成单层后，加入各病毒系列10倍稀释液，35℃，5％CO₂培养3天，观察细胞病变(CPE)，测定病毒半数致细胞病变剂量(TCID₅₀)。
6、药物毒性测定：MDCK细胞单层，加入系列稀释药液5-7个浓度，37℃，5％CO₂培养3天，每天观察细胞病变(CPE)。第3天中性红染色，用DG3022型酶联比色仪测OD540，测定药物致细胞最大无毒浓度(TC₀)和半数中毒浓度(TC₅₀)。
7、抗病毒的药效试验：MDCK细胞单层，用Hanks液洗1-2次，加入100TCID₅₀病毒，35℃，5％CO₂培养2小时，吸去病毒，Hands液洗1-2次，加入最大无毒浓度药液2倍稀释液6个浓度，35℃，5％CO₂培养，设阳性药对照，细胞对照、病毒对照及盐酸阿尔比多亚砜组，每天观察细胞病变。因预试验中发现盐酸阿尔比多亚砜在培养液中的溶解度随培养时间延长而降低，正式试验时第3天倾去培养基，加入中性经染色，测OD540，计算50％抑制病毒病变浓度(IC₅₀)及治疗指数(TI)。
实验重复三次。
二、实验结果
1、病毒毒力测定
结果：流感病毒甲型H₁N₁TCID₅₀为10^-4.8；流感病毒甲型H₂N₂TCID₅₀为10^-4.0；流感病毒甲型临床分离株TCID₅₀为10^-4.2；流感病毒乙型TCID₅₀为基10^-5.5(见表1)。
                          表1  流感病毒毒力测定结果
病毒株    病毒稀释度    细胞病变   正常孔       累积          CPE百分比
                          CPE孔            CPE孔    正常孔      (％)
甲型H₁N₁  10^-1          3         0     13         0        100
             10^-2          3         0     10         0        100
             10^-3          3         0     7          0        100
             10^-4          2         1     4          1        80
             10^-5           1         2     2          3        40
             10^-6           1         2     1          5        16.7
             10^-7           0         3     0          8        0
甲型H₂N₂  10^-1           6         0     21         0        100
             10^-2           6         0     15         0        100
             10^-3           5         1     9          1        90
             10^-4           3         3     4          4        50
             10^-5           1         5     1          9        10
             10^-6           0         6     0          15       0
乙型         10^-1           3         0     15         0        100
             10^-2           3         0     12         0        100
             10^-3           3         0     9          0        100
             10^-4           3         0     6          0        100
             10^-5           2         1     3          1        75
             10^-6           1         2     1          3        25
             10^-7           0         3     0          6        0
甲型临床     10^-1           3         0     11         0        100
             10^-2           3         0     8          0        100
             10^-3           2         1     5          1        83.3
             10^-4           2         1     3          2        60
             10^-5           1         2     1          4        20
             10^-6           0         3     0          7        0
2、药物毒性测定
结果：盐酸阿尔比多亚砜的最大无毒浓度(TC₀)为10.63μg/ml，TC₅₀＝45.8μg/ml，病毒唑的TC₀为630μg/ml，TC₅₀＝2880μg/ml(结果见表2)。
                            表2药物细胞毒性测定结果
药物                浓度(μg/ml)     n     [OD]X±SD     病变百分比(％)    TC(μg/ml)
盐酸阿尔比多亚砜      340.00         6    0.037±0.008       98.06
                      170.00         6    0.040±0.008       94.65
                       85.00         6    0.198±0.009       75.66             45.8
                       42.50         6    0.291±0.009       46.89
                       21.25         6    0.380±0.006       21.06
                       10.63         6    0.462±0.034        5.73
病毒唑                 10000         6    0.040±0.006       97.00
                        5000         6    0.237±0.015       73.91
                        2500         6    0.333±0.021       43.83             2880
                        1250         6    0.403±0.021       20.49
                         630         6    0.465±0.010        7.28
                         310         6    0.515±0.022        1.63
                           0         6    0.548±0.034           0
2、盐酸阿尔比多亚砜抗流感病毒的药效学试验结果
(1)盐酸阿尔比多亚砜抗流感病毒甲型(H₁N₁)
结果：经三批试验盐酸阿尔比多亚砜的IC₅₀(μg/ml)为1.22、1.23和1.20，TI为37.54、37.23和38.17；病毒唑的IC₅₀(μg/ml)为36、34和38；TI为80、84.7和75.8。见表3。
                        表3  盐酸阿尔比多亚砜对流感甲型H₁N₁的影响
组别          浓度       n            第一批                 第二批                第三批
            (μg/ml)  (孔/批)    OD值       抑制率       OD值      抑制率      OD值       抑制率
                                (X±SD)      (％)      (X±SD)      (％)      (X±SD)      (％)
正常细胞                4     1.010±0.051           0.801±0.007           1.067±0.133
盐酸阿尔比
             21.25      4     0.880±0.060   97.23   0.753±0.029   98.68   1.023±0.089   99.12
多亚砜
             10.63      4     0.880±0.098   93.40   0.709±0.008   95.30   1.014±0.099   97.59
             5.31       4     0.910±0.053   88.61   0.614±0.094   86.70   0.952±0.114   93.22
             2.66       4     0.790±0.195   76.52   0.578±0.028   73.39   0.923±0.007   84.66
             1.33       4     0.640±0.179   53.66   0.520±0.020   53.05   0.550±0.004   54.39
             0.67       4     0.460±0.075   23.47   0.419±0.013   25.67   0.491±0.020   25.31
病毒唑       630        4     1.010±0.091   100.00  0.782±0.023   99.49   1.038±0.061   99.41
             310        4     0.960±0.076   98.63   0.738±0.030   97.26   1.006±0.015   97.70
             160        4     0.810±0.022   91.38   0.696±0.012   92.09   0.954±0.031   93.27
             80         4     0.670±0.041   75.72   0.590±0.014   78.81   0.739±0.197   77.77
             40         4     0.570±0.025   53.18   0.493±0.006   55.76   0.537±0.011   51.33
             20         4     0.600±0.070   29.41   0.397±0.002   26.34   0.582±0.018   27.35
病毒对照                4     0.025±0.011           0.033±0.013           0.043±0.013
(2)盐酸阿尔比多亚砜抗流感病毒甲型(H₂N₂)
结果：经三批试验盐酸阿尔比多亚砜的IC₅₀(μg/ml)为1.56、1.49和1.45，TI为29.35、30.74和31.59；病毒唑的IC₅₀(μg/ml)为48、41和44；TI为60、70.24和65.45。见表4。
        表4盐酸阿尔比多亚砜对抗流感病毒甲型H₂N₂的影响
组别     浓度          n               第一批                  第二批                   第三批
       (μg/ml)      (孔批)      OD值         抑制率      OD值         抑制率      OD值        抑制率
                                 (X±SD)        (％)       (X±SD)       (％)       (X±SD)         (％)
正常细胞                  4    1.082±0.006             0.678±0.006               0.891±0.017
盐酸阿尔比多
             21.25        4    1.050±0.015    99.31    0.672±0.006    99.79      0.859±0.018     99.17
亚砜
             10.63        4    0.959±0.017    95.81    0.672±0.004    99.47      0.814±0.016     96.45
             5.31         4    0.730±0.005    83.61    0.665±0.003    98.43      0.719±0.012     88.45
             2.66         4    0.573±0.019    64.62    0.453±0.050    78.24      0.629±0.022     72.51
             133          4    0.566±0.015    45.58    0.370±0.012    44.42      0.515±0.010     46.63
             0.67         4    0.402±0.016    24 48    0.052±0.626    6.03       0.212±0.038     15.27
             0.33         4    0.315±0.005    9.56     0.024±0.012    1.29       0.076±0.018     3.05
病毒唑       630          4    1.052±0.006    99.35    0.676±0.003    99.93      0.858±0.023     99.17
             310          4    1.024±0.008    97.58    0.647±0.004    98.59      0.802±0.011     96.21
             160          4    0.980±0.009    92.99    0.615±0.026    94.53      0.785±0.009     90.98
             80           4    0.712±0.018    73.32    0.411±0.015    74.18      0.751±0.012     80.45
             40           4    0.438±0.022    40.72    0.371±0.017    48.54      0.296±0.011     44.21
             20           4    0.286±0.005    16.28    0.211±0.016    18.67      0.261±0.008     22.67
             10           4    0.103±0.008    3.34     0.050±0.012    2.75       0.206±0.027     8.29
病毒对照                  4    0.048±0.008             0.038±0.008               0.025±0.005
(3)盐酸阿尔比多亚砜抗流感病毒乙型
结果：最大抑制率为浓度21.25μg/ml的盐酸阿尔比多亚砜抑制47.03％、44.87％和41.28％的乙型流感病毒增殖(结果见表5)。
                    表5  盐酸阿尔比多对流感病毒乙型的影响
组别            浓度          n             第一批                   第二批                   第三批
              (μg/ml)     (孔/批)      OD值      抑制率         OD值      抑制率        OD值       抑制率
                                      (X±SD)      (％)        (X±SD)      (％)       (X±SD)       (％)
正常细胞                      4    0.800±0.019             0.622±0.031             0.987±0.007
盐酸阿尔比多
                21.25         4    0.133±0.025    47.03    0.146±0.013    44.87    0.201±0.012    41.28
亚砜
                10.63         4    0.128±0.029    25.56    0.108±0.002    19.58    0.112±0.012    17.49
                5.31          4    0.103±0.025    14.01    0.086±0.005    8.02     0.101±0.010    8.61
                2.66          4    0.073±0.008    7.65     0.022±0.008    2.16     0.077±0.007    3.87
                1.33          4    0.098±0.016    4.3 1    0.014±0.004    0.91     0.050±0.007    1.39
                0.67          4    0.058±0.018    1.36     0.011±0.004    0.33     0.012±0.002    0.22
病毒唑          630           4    0.758±0.128    98.81    0.533±0.012    96.91    0.979±0.005    99.83
                310           4    0.668±0.075    93.99    0.529±0.011    92.53    0.900±0.009    97.43
                160           4    0.608±0.011    85.23    0.501±0.011    85.07    0.886±0.004    93.24
                80            4    0.558±0.023    71.48    0.469±0.010    72.87    0.801±0.013    82.62
                40            4    0.508±0.023    51.99    0.435±0.007    54.04    0.550±0.012    55.34
                20            4    0.473±0.030    27.73    0.321±0.019    25.38    0.465±0.008    25.75
病毒对照                      4    0.025±0.011             0.013±0.004             0.033±0.008
(4)盐酸阿尔比多亚砜抗流感病毒甲型临床分离株
结果：经三批试验盐酸阿尔比多亚砜的IC₅₀(μg/ml)为1.59、1.57和1.78，TI为28.81、29.15和25.63；病毒唑的IC₅₀(μg/ml)为33、32和38；TI为87.27、88.62和75.79。见表6。
                    表6  盐酸阿尔比多亚砜对流感甲型临床株的影响
组别            浓度         n              第一批                第二批                 第三批
              (μg/ml)    (孔/批)      OD值      抑制率      OD值       抑制率      OD值       抑制率
                                      (X±SD)     (％)      (X±SD)     (％)       (X±SD)      (％)
正常细胞                    4      1.185±0.034          0.815±0.017            0.863±0.012
盐酸阿尔比多
               21.25        4      0.878±0.082  94.09   0.727±0.011   97.49    0.837±0.014   99.26
亚砜
               10.63        4      0.893±0.075  86.99   0.701±0.006   93.01    0.775±0.012   95.88
               5.31         4      0.830±0.066  76.54   0.653±0.008   84.52    0.653±0.015   85.29
               2.66         4      0.825±0.100  63.47   0.712±0.007   74.08    0.537±0.016   65.35
               1.33         4      0.735±0.050  45.25   0.433±0.013   42.32    0.413±0.012   38.51
               0.67         4      0.723±0.086  24.52   0.190±0.007   11.42    0.276±0.005   14.06
病毒唑         630          4      1.113±0.054  98.82   0.801±0.010   99.64    0.844±0.023   99.51
               310          4      1.050±0.016  95.98   0.794±0.005   98.87    0.825±0.013   98.14
               160          4      0.965±0.025  88.96   0.769±0.016   96.54    0.751±0.008   92.80
               80           4      0.885±0.065  77.30   0.702±0.007   88.47    0.662±0.011   79.41
               40           4      0.860±0.073  60.18   0.505±0.015   60.96    0.524±0.012   51.90
               20           4      0.763±0.008  18.86   0.282±0.013   21.38    0.241±0.006   15.33
病毒对照                    4      0.045±0.005          0.038±0.019            0.050±0.007
三、结论
经三次重复试验，结果可见盐酸阿尔比多亚砜对感染流感病毒甲型H₁N₁、H₂N₂和临床分离株的MDCK细胞有明显的保护作用，其50％抑制病毒病变浓度(IC₅₀)分别为1.22±0.015、1.50±0.056和1.65±0.12μg/ml，其治疗指数(TI)分别为37.6±0.48、30.6±1.13和27.9±1.94；盐酸阿尔比多亚砜浓度为21.25μg/ml时对乙型流感病毒的抑制率为47.03％。表明盐酸阿尔比多亚砜有直接抗甲型、乙型流感病毒作用。
实施例二：制备盐酸阿尔比多亚砜氯化钠注射液
(1)在无菌操作室内，称取49.18g(0.036mol)羟丙基-β-环糊精，再加入525mg酒石酸，加水溶解至900ml，加入1g输液用活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭。
(2)称取10g(0.018mol)盐酸阿尔比多亚砜，加入羟丙基-β-环糊精溶液中。
(3)磁力搅拌混合液体约20分钟，溶液逐渐澄清，即得盐酸阿尔比多亚砜-羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
(4)称取注射用氯化钠75g，加水至1L，搅拌溶解，加入1g输液用活性炭，加热微沸15分钟，脱炭。
(5)氯化钠液倒入包合物溶液中，补水至8L，用0.05N的盐酸和0.05N氢氧化钠调PH＝4.0～7.0，补水至10L，加入1g活性炭，40℃保温20分钟。
(6)溶液分别过布氏漏斗及0.45μm微孔滤膜进行粗滤、精滤，然后进行灌装(100ml/瓶)，115℃、30分钟热压灭菌即得。
实施例三：盐酸阿尔比多亚砜片剂的制备
1配方：
盐酸阿尔比多亚砜             100mg
淀粉                         83mg
微晶纤维素                   167mg
交联聚乙烯吡咯烷酮           15mg
10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇   适量
溶液
十二烷基硫酸钠               2.5mg
硬脂酸镁                     2.5mg
片重约                 400mg
2操作步骤：
(1)将盐酸阿尔比多亚砜过80目筛，称取处方量与淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀。
(2)用15％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50～55℃干燥后，18目筛整粒。
(3)按干颗粒重量加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁后压片。
实施例四：盐酸阿尔比多亚砜/伪麻黄碱片的制备
1配方：
盐酸阿尔比多亚砜            100mg
伪麻黄碱                    30mg
淀粉                        83mg
微晶纤维素                  167mg
交联聚乙烯吡咯烷酮          15mg
10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇  适量
溶液
十二烷基硫酸钠              2.5mg
硬脂酸镁                    2.5mg
片重约                      400mg
2操作步骤：
(1)将盐酸阿尔比多亚砜和伪麻黄碱分别过80目筛，称取处方量与淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀。
(2)用15％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50～55℃干燥后，18目筛整粒。
(3)按干颗粒重量加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁后压片。
实施例五：盐酸阿尔比多亚砜/右美沙芬片的制备
1配方：
盐酸阿尔比多亚砜            100mg
右美沙芬                    10mg
淀粉                        90mg
微晶纤维素                  180mg
交联聚乙烯吡咯烷酮          15mg
10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇  适量
溶液
十二烷基硫酸钠              2.5mg
硬脂酸镁                    2.5mg
片重约                      400mg
2操作步骤：
(1)将盐酸阿尔比多亚砜和右美沙芬分别过80目筛，称取处方量与淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，
(2)用15％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50～55℃干燥后，18目筛整粒。
(3)按干颗粒重量加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁后压片。
实施例六：盐酸阿尔比多亚砜/布洛芬/伪麻黄碱片
1配方：
盐酸阿尔比多亚砜            100mg
布洛芬                      100mg
伪麻黄碱                    15mg
淀粉                        88mg
微晶纤维素                    176mg
交联聚乙烯吡咯烷酮            15mg
10％聚乙烯吡咯烷酮80％乙醇    适量
溶液
十二烷基硫酸钠                2.5mg
硬脂酸镁                      2.5mg
片重约                        500mg
2操作步骤：
(1)将盐酸阿尔比多亚砜、布洛芬和伪麻黄碱分别过80目筛，称取处方量与淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，
(2)用15％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50～55℃干燥后，18目筛整粒。
(3)按干颗粒重量加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁后压片。