四氢吡喃衍生物及其作为治疗药的用途 本发明涉及被用作速激肽拮抗剂的一类四氢吡喃化合物。更具体地说，本发明的这些化合物是有用的神经激肽1(NK-1)的受体拮抗剂。
本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐：其中
R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6链炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1- 6烷氧基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基或氟C1-6烷基；
R4是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟C1-6烷基、氟C1-6烷氧基、羟基、NO2、CN、SRa、SORa、SO2Ra、CO2Ra、CONRaRb、C2-6链烯基、C2-6链炔基或被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb同前文定义；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、氟C1-6烷基或被C1-4烷氧基取代的C1- 6烷氧基；
R6代表氢或任选被羟基取代的C1-4烷基；
R7代表卤素、羟基、C2-4链烯基、N3、-NR11R12、-NRaCORb、-OSO2Ra、-(CH2)pNRa(CH2)qCOORb、CORa、COORa，或五元或六元含氮杂芳环，其任选另含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述杂芳环任选在任何可以取代的位置上被选自＝O、＝S、卤素、羟基、-SH、CORa、CO2Ra、-ZNR11R12、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基或被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氧基的取代基取代；
R8代表氢、C1-6烷基、氟C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基或羟基C1- 6烷基；
R9和R10各自独立地代表氢、卤素、C1-6烷基、CH2ORc、氧代、CO2Ra或CONaRb其中Ra和Rb同前文定义而Rc代表氢、C1-6烷基或苯基；
R11是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、被C1-4烷氧基或羟基取代的C2-4烷基，或R11是前文定义的五元或六元含氮杂芳环；
R12是氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基，或被C1- 4烷氧基或羟基取代地C2-4烷基；
或R11、R12与它们所连接的氮原子形成含4-7个环原子的脂族杂环，任选被一或二个选自羟基、CORe、CO2Re、C1-4烷基(其任选被C1-4烷氧基或羟基取代)，或C1-4烷氧基(其任选被C1-4烷氧基或羟基取代)，或如上定义的五元或六元含氮杂芳环的基团取代，或所述脂族杂环被螺环稠合的内酯环取代，且所述脂族杂环任选含有双键，该脂族杂环可以任选含有环原子氧或硫、基团S(O)或S(O)2或第二个氮原子，其为NH或NRd基团的一部分，其中Rd是任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，而其中Re是氢、C1-4烷基或苄基；
或R11、R12与它们所连接的氮原子形成6-12个环原子的非芳族氮杂双环系；
或R11、R12与它们所连接的氮原子形成4-7个环原子的脂族杂环，其与苯环或任选含有1、2或3个选自N、O和S的另外的杂原子的五元或六元含氮杂芳环稠合。
Z代表键、C1-6亚烷基或C3-6亚环烷基；
n是0、1或2；
p是1或2；且
q是1或2。
一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
R7代表卤素、羟基、C2-4链烯基、N3、-NR11R12、-NRaCORb、-OSO2Ra、-(CH2)pNRa(CH2)qCOORb或五元或六元含氮杂芳环，其任选含1、2或3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳环任选在任何可以被取代的位置上被选自＝O、＝S、卤素、羟基、-SH、CORa、CO2Ra、-ZNR11R12、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟C1-4烷氧基或被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氧基的取代基取代；
R11是氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基，或被C1- 4烷氧基或羟基取代的C2-4烷基；
R12是氢或C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、或被C1- 4烷氧基或羟基取代的C2-4烷基；
或R11、R12与它们所连接的氮原子形成含4-7个环原子的脂族杂环，其任选被一或二个选自羟基、CORa、CO2Ra或任选被C1-4烷氧基或羟基取代的C1-4烷氧基的基团取代，且所述环任选含有双键，该环可以任选含有环原子氧或硫、基团S(O)或S(O)2或第二个氮原子，其将为NH或NRd基团的一部分，其中Rd是任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
或R11、R12与它们所连接的氮原子形成6-12个环原子的非芳族氮杂双环系；
或其药学上可接受的盐。
再一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中R1是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3。
另一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R2是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或CF3。
R3是氢、氟、氯或CF3的一类式(I)化合物也是优选的。
特别优选的一类式(I)化合物为这样的化合物，其中的R1是氟、氯或CF3。
另一类特别优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R2是氢、氟、氯或CF3。
R3是氢、氟、氯或CF3的一类式(I)化合物也是特别优选的。
优选R1和R2在苯环的3和5位上。
更加优选R1为3-氟或3-CF3。
更加优选R2为5-氟或5-CF3。
更加优选R3为氢。
最优选R1为3-F或3-CF3，R2为5-CF3且R3为氢。
再一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R4为氢。
另一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R5为氢、氟、氯或CF3。
优选R4为氢且R5为氢或4-氟。
R6优选为任选被羟基取代的C1-4烷基。特别地，R6优选为甲基或羟甲基基团。
当-NR11R12定义为取代基R7或R7定义中的杂芳环上的取代基时，则R11可适宜为C1-4烷基基团或被羟基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基团，R12可适宜为C1-4烷基基团或被羟基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基团，或R11与R12与它们所连接的氮原子共同连接在一起，它们形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或氮原子上被C1-4烷基基团或被羟基或C1-2烷氧基取代的C2-4烷基基团取代的哌嗪基。特别优选的由-NR11R12形成的脂族杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪，且尤其是哌啶。
当基团NR11R12代表被两个基团取代的4-7个环原子的脂族杂环时，其第一个取代基，当其存在时，优选选自羟基、CO2Re(其中Re是氢、甲基、乙基或苄基)，或被羟基取代的C1-2烷基。当第二个取代基存在时，其优选为甲基基团。当存在两个取代基时，所述取代基优选连接于脂族杂环的相同碳原子上。
当基团NR11R12代表被螺环稠合的内酯环取代的4-7个环原子的脂族杂环时，一个特别优选实例是：
当基团NR11R12代表4-7个环原子的脂族杂环且所述环含有双键时，一个特别优选的基团是3-吡咯啉。
当基团NR11R12代表非芳族氮杂双环系时，该环系可以含有6-12个，且优选7-10个环原子。合适的环包括5-氮杂二环[2.1.1]己基、5-氮杂二环[2.2.1]庚基、6-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、6-氮杂二环[3.2.2]壬基、6-氮杂二环[3.3.1]壬基、6-氮杂二环[3.3.2]癸基、7-氮杂二环[4.3.1]癸基、7-氮杂二环[4.4.1]十一烷基和8-氮杂二环[5.4.1]十二烷基，特别是5-氮杂二环[2.2.1]庚基和6-氮杂二环[3.2.1]辛基。
当基团NR11R12代表与苯环或任选含1、2或3个选自N、O和S的另外的杂原子的五元或六元含氮杂芳环稠合的4-7个环原子的脂族杂环时，所述杂芳环优选为五元环，特别是吡咯、咪唑或三唑环，其氮原子优选包括在脂族杂环中。合适的此类稠环系统的实例包括：
特别适合的NR11R12部分包括那些其中NR11R12为氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基和哌嗪基的化合物。
当R7代表任选取代的任选另含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元含氮杂芳环时，该杂芳环选自吡咯、吡啶、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、噁二唑、噻二唑、三嗪和四唑。
优选的本发明化合物为其中R7基团选自咪唑、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑的化合物。
特别优选的本发明化合物其中R7为选自咪唑-1-基和1，2，4-三唑-1-基基团的那些化合物。
当R7代表任选取代的五元或六元含氮杂芳环时，优选的取代基是-ZNR11R12和C1-2烷基(尤其是甲基)。对于定义为R7定义中的杂芳环上的取代基的ZNR11R12，Z可以是键或直链、支链或环状基团。Z优选为键或者含有1-4个碳原子并最优选1-2个碳原子。特别优选的Z基团是-CH2-。在此情况下，特别合适的NR11R12部分包括这样的基团，其中ZNR11R12是氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基和哌嗪基。最特殊地，作为R7定义中的杂芳环上的取代基，-ZNR11R12优选为CH2N(CH3)2。
再一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R7代表卤素(特别是碘)、羟基、乙烯基、N3或-OSO2Ra(尤其是当Ra为甲基时)。
另一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R8为氢或甲基，尤其是氢。
再一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的n是1或2，尤其是其中的n为1。
另一类优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中的R9和R10之一是氢，尤其是R9和R10都是氢原子。
一组优选的本发明化合物为式(Ia)及其药学上可接受的盐。其中
A1是氟或CF3；
A2是氟或CF3；
A3是氟或氢；
A4是甲基或羟甲基；且
R7和n如式(I)中的定义；
当式(I)或任何取代基中的任何变量时出现一次以上，其每次出现时的定义独立于其它场合每次出现时的定义。
本文中，所用术语“烷基”或“烷氧基”作为基团或基团一部分时是指直链或支链基团。合适的烷基基团实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文中所用的术语“氟C1-6烷基”和“氟C1-6烷氧基”是指C1-6烷基或C1-6烷氧基中的一个或一个以上的(特别是1至3个)氢原子被氟原子取代。类似地，术语“氟C1-4烷基”是指C1-4烷基中的一个或一个以上的(特别是1至3个)氢原子被氟原子取代。特别优选的是氟C1-3烷基和氟C1-3烷氧基，例如，CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，且最优选CF3、OCF3和OCH2CF3。
本文涉及的环烷基可以为，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。一个合适的环烷基烷基可以是，例如环丙基甲基。
类似地，本文涉及的环烷氧基可以是，例如，环丙氧基或环丁氧基。
本文中所用术语“链烯基”或“链炔基”作为基团或基团的一部分时是指直链或支链基团。合适的链烯基基团实例包括乙烯基、烯丙基。合适的链炔基是炔丙基。
本文采用术语“卤素”时是指氟、氯、溴和碘。最合适的卤素是氟和氯并优选氟，除非另有说明。
本发明范围内的特殊化合物包括：
(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃；
(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羟甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2RS，3SR，4SR，8RS)-4-叠氮基甲基-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基四氢吡喃；
(2RS，3SR，4SR，8RS)-4-氨基甲基-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基四氢吡喃；
(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(二甲基氨基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2RS，3SR，4SR，8RS)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-羟基乙基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲磺酰氧基)乙基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羟甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-羟乙基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲磺酰氧基)乙基-3-苯基四氢吡喃；
以及它们的药学上可接受的盐。
本发明的其它特殊化合物包括：
(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)4-(2-碘乙基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(碘甲基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-碘乙基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-甲酰基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(2-甲酰基甲基)-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-甲酰基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羧甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羧基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-甲基-4-羧基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-羧基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基四氢吡喃；
(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-(5-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)乙基四氢吡喃；
(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)乙基-3-苯基四氢吡喃；
以及它们的药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，可以以药学上可接受的盐的形式制备式(I)化合物，特别是酸加成盐。
对于在医学中的应用，式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的无毒盐。然而，其它盐可以用于制备根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的无毒盐。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其形成可以是将本发明化合物的溶液和药学上可接受的酸的溶液混合，所述酸有例如盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基基团的盐还可以包括季胺盐，其中氨基氮原子带有合适的有机基团如烷基、链烯基、链炔基或芳烷基部分。此外，对于带有酸性部分的本发明化合物，其合适的药学上可接受的盐可以包括金属盐如碱金属盐，例如，钠或钾盐；以及碱土金属盐，例如，钙或镁盐。
可以用常规方法形成这些盐，例如使游离碱形式的产物与一个或多个当量的合适的酸在盐不溶的溶剂或介质中反应，或在可被真空或冷冻干燥除去的溶剂如水中反应或者在合适的离子交换树脂上使一种现有的盐的阴离子交换为另一种阴离子。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的溶剂化物及其盐，例如，水化物。
根据本发明的化合物至少含有三个不对称中心，并且相应地可以作为对映体和非对映异构体存在。应当理解所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
优选的式(I)和(Ia)化合物具有如式(Ib)和(Ic)所示的2-，3-，4-和8-位的立体化学结构。
应当理解本文列举的各种取代基的优选定义可以单独或组合采用，并且，除另有说明外，应用于本发明化合物通式以及由式(Ia)、式(Ib)和式(Ic)代表的优选的化合物中。
本发明进一步提供包括一种或一种以上的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
根据本发明组合物优选单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液或混悬液，或栓剂，用于经口、胃肠外或直肠给药，或吸入或吹入给药。特别优选口服组合物如片剂、丸剂、胶囊剂或干胶片。
对于制备固体组合物如片剂，主要活性成分与药用载体，例如，常规片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它药用稀释剂，例如，水混合，以形成含有本发明化合物，或其药学上可接受的无毒盐的均一性混合物的固体预制剂组合物。当涉及这些预制剂组合物的均一性时，其意思是活性成分均匀地分散到整个组合物中，使得组合物能够容易地细分到等效单位剂型如片剂、丸基和胶囊中。然后这些固体预制剂组合物被细分到含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型中。这些新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外配制以提供具有长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以含有内制剂及外制剂组分，后者以包封前者的形式存在。这两种组分可以用肠溶层分开而用于防止在胃内崩解和保证内组分完整通过消化道进入十二指肠或被延缓释放。多种物质可以用于这种肠溶层或包衣，这些物质包括许多种聚合酸(polymeric acid)以及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素这样物质的混合物。
被制备成可以用于口服或注射给药的本发明新组合物的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬液、以及用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水悬液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成或天然树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
优选用于注射给药的组合物为包括作为活性成分的式(I)化合物与表面活化剂(或润湿剂或表面活性剂)的那些组合物或乳剂形式(如水包油或油包水乳剂)。
吸入或吹入组合物包括药学上可接受的水或有机溶剂的溶液和混悬液，或它们的混合物，以及散剂。这些液体或固体组合物可以含有如上文列举的合适的药学上可接受的赋形剂。优选经口腔或鼻腔吸入途径给药而发挥局部或系统药效的组合物。在优选灭菌的药学上可接受的溶剂中组合物可采用惰性气体喷雾。喷雾液可以由喷雾装置或可能附着于面具、吸气帐蓬或者间歇性正压呼吸机的喷雾装置直接吸入。组合物的溶液、混悬液或散剂优选从传递药剂的合适装置中，经口腔或鼻腔给药。
本发明进一步提供含式(I)化合物的药用组合物的制备方法，该方法包括使式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂相结合。
式(I)化合物的价值在于治疗以出现速激肽，尤其是P物质，的活性过度为特征的多种临床病症。
因此，例如，式(I)化合物用于治疗或预防多种中枢神经系统疾病。这些疾病包括情绪性疾病，如忧郁症或更具体地说是抑郁性疾病，例如，单次发作或复发性重症抑郁性疾病或精神抑郁性疾病，或双相性情感障碍，例如I型双相性情感障碍、II型双相性情感障碍和燥狂抑郁循环性精神病；焦虑性疾病，如有或无广场恐怖症的恐慌症、无恐慌病史的广场恐怖症、特殊恐怖症，例如，特殊动物恐怖症、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病，紧张性疾病包括创伤后应急性疾病和急性应急性疾病，以及广泛焦虑性疾病；精神分裂症和其它精神病，例如，精神分裂症样疾病、情感分裂症、妄想症、单纯型精神病、混合型精神病以及伴有妄想和幻觉的精神病；谵妄、痴呆、和健忘以及其它认知或神经变性性疾病，例如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、血管性痴呆、及其他类型的痴呆，例如，由爱滋病、脑外伤、帕金森氏病、亨亭顿氏病、皮克氏病、痉挛性假硬化症或多病因引起的痴呆；帕金森氏病或其它椎体外系运动障碍如药源性运动障碍，例如安定药诱发的帕金森氏病、恶性安定型综合征、安定诱发的急性张力障碍、安定诱发的急性静坐不能、安定诱发的迟发性运动障碍以及药源性直立震颤；由于使用乙醇、苯丙胺(或苯丙胺样的物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入和喷雾剂的抛射剂、尼古丁、阿片、苯基甘油衍生物、镇静剂、安眠药和抗焦虑药引起的物质相关性疾病，这些物质相关性疾病包括药物依赖和滥用、中毒、戒断症、中毒性谵妄、戒断性谵妄、持久性痴呆、精神性疾病、情绪性疾病、焦虑性疾病、性功能不全和睡眠性疾病；癫痫；Down氏综合征；脱髓鞘病如MS和ALS以及其他神经病病理学上的疾病如外周神经病，例如糖尿病和化疗诱导的神经病，以及治疗后的神经痛、三叉神经痛、节间或肋间神经痛以及其它神经痛；以及由急性或慢性脑血管损伤引起的脑血管性疾病如脑梗塞、蛛网膜出血或脑水肿。
速激肽，并且尤其是P物质的活性，还与损伤和疼痛有关。因此本发明化合物可以用于预防或治疗具有显著疼痛的疾病和症状，包括软组织及外周损伤，如急性创伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，肌肉-骨骼疼痛，尤其在创伤后，脊髓痛，肌筋膜疼痛综合征，头痛，外阴手术痛和灼伤；深位和内脏疼痛，例如心脏疼痛、肌肉痛、眼痛、口面痛如牙痛、腹痛、妇科疼痛如痛经及劳损疼痛；与神经及神经根损伤相关的疼痛，例如与周围神经性疾病，例如，神经挤压和臂丛撕裂、截肢、外周神经病、三叉神经痛、非典型型面部疼痛、神经根损伤、以及蛛网膜炎相关的疼痛；与癌症相关的疼痛，通常指癌痛；中枢神经痛，如由脊髓或脑干损伤引起的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；强直性脊柱炎；痛风；以及疤痕痛。
式(I)化合物还可以用于治疗呼吸系统疾病，特别是与粘液过度分泌相关的那些疾病，例如，慢性呼吸道阻塞性疾病、支气管性肺炎、慢性支气管炎、囊性纤维化及哮喘、成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎症性疾病如炎症性肠道病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、瘙痒和晒斑；变态反应如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如常春藤(ivy)中毒；眼病如结膜炎、春季结膜炎、及类似病症；与细胞增殖相关的眼病如增殖性玻璃体视网膜病；皮肤病如接触性皮炎、特异反应性皮炎、荨麻疹、以及其它湿疹样皮炎。
式(I)化合物还可以用于治疗肿瘤，包括乳腺瘤、神经节细胞瘤和小细胞癌如小细胞肺癌。
式(I)化合物还可以用于治疗肠胃(GI)病，包括炎症性疾病和胃肠道疾病如胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、与脏器神经调控相关的疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、刺激性肠道综合征以及呕吐，包括急性、延迟性或超前呕吐如由化学治疗、放射、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭障碍，例如，晕车、眩晕、昏眩和美尼尔氏病、手术、偏头痛、颅内压变化、胃-食管反射性疾病、酸性消化不良、过量饮食或饮水、胃酸、waterbrash或回流、胃灼热，例如，癫痫、夜间或进食引起的胃灼热，以及消化不良引起的呕吐。
式(I)化合物还可以用于治疗多种其它疾病包括与应急相关的躯体疾病；反射性交感神经营养不良如肩/手综合征；不良免疫反应如对移植组织的排斥反应以及与免疫增强或抑制相关的疾病如全身性红斑狼疮；细胞因子化疗导致的细胞质外溢，膀胱功能障碍如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进和失禁；纤维和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性绦虫病；由血管舒张及血管痉挛病引起的血流性疾病如心绞痛、血管性头痛、偏头痛及Reynaud氏病；由上述病症导致或与之相关的疼痛或损伤，特别是偏头痛中的迁移性疼痛；肥胖；神经性食欲过盛；以及强迫性进食病。
式(I)化合物的价值还在于治疗并发的上述症状，特别是治疗并发的治疗手术后疼痛和手术后恶心及呕吐。
本发明进一步提供用于治疗的式(I)化合物。
根据本发明的再一个或另一方面，提供用于制备治疗与速激肽，特别是P物质过量相关的生理学疾病的药物的式(I)化合物。
本发明还提供治疗与速激肽，特别是P物质过量相关的生理学疾病的方法，该方法包括将减少速激肽量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的组合物给予有需要的患者。
根据本发明的又一个方面，在治疗上述病症中可能需要将本发明化合物与适合治疗特定病症的一种或一种以上的其它药理活性药物联合使用。式(I)化合物和其它药理学活性药物可以同时、顺次或联合给予患者。
本发明化合物卓越的药理学特性使其能够以低剂量治疗用于临床因而减少了不良副作用的风险。
在治疗与速激肽过量相关的病症中，合适的剂量水平约为每天约0.001-50毫克/千克，优选每天约0.01至约25毫克/千克，例如每天约0.05至约10毫克/千克。
例如，在治疗与痛觉神经传递相关的疾病中，合适的剂量水平是约每天0.001-25毫克/千克，优选约0.005-10毫克/千克/天，尤其是每天约0.005-5毫克/千克。可以根据治疗方案每天用药1-4次，优选每天一至二次。
在治疗呕吐时，合适的剂量水平是约每天约0.001-10毫克/千克，特别是约0.005-5毫克/千克/天，优选每天0.01-3毫克/千克。可以根据治疗方案每天用药1-4次，优选每天一至二次。
在治疗精神病时，合适的剂量水平是每天约0.001-10毫克/千克，优选每天0.005-5毫克/千克，尤其是每天0.01-3毫克/千克。可以根据治疗方案每天用药1-4次，优选每天一至二次。
应当理解，用于任何治疗中的式(I)化合物的所需量的变化不仅取决于所选择的特定化合物或组合物还取决于给药途径、被治疗的病情性质，以及患者的年龄及病情，并最终由主治医生决定。
根据通用步骤(A)，式(I)化合物，其中n为1，可以通过式(II)化合物其中LG是合适的解离基团如烷基-或芳基磺酰氧基基团(例如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)或卤原子(例如溴、氯或碘)，与合适的式HNR11R12胺，或适合在如式(I)定义的五元或六元含氮杂芳环上加成的杂芳族化合物，或叠氮化物如叠氮钠反应而制备。
在各种情形中，反应优选在高温下作用，例如，在40℃和80℃之间，特别是50℃和60℃之间进行。与杂芳族化合物的反应优选在有机溶剂如二甲基甲酰胺存在下进行。与叠氮化物的反应优选在二甲基亚砜存在下进行。
特别优选的式(II)化合物是其中的LG为甲磺酰基，即其中R7是基团-OSO2CH3的式(I)化合物。
根据另一条通用步骤(B)，式(I)化合物，其中R7是羟基且n为1或2，可以通过其中n为零和R7为乙烯基的相应的式(I)，下文称之为式(III)化合物与臭氧反应，再与还原剂如硼氢化钠(n是1)反应，或与还原剂如硼烷-四氢呋喃复合物，继而在碱如氢氧化钠存在下与过氧化氢反应而相互转换来制备。
根据另一条通用步骤(C)，式(I)化合物可以通过式(IV)化合物与式(V)化合物反应而制备，优选在催化树脂如AmberlystTM 15，以及3埃分子筛存在下。
该反应方便地在合适的溶剂如卤代烃，例如，二氯甲烷中，且方便地在室温下进行。
根据另一条通用步骤(D)，式(I)化合物，其中R6是甲基或羟甲基，可以由式(VI)化合物其中R7a是如式(I)化合物中对R7的定义或，更优选的，由其前体；在：
(a)(其中R6是甲基)催化氢化反应条件(例如，H2、碳负载的Pd(OH)2)下，在合适的溶剂如酯，例如，乙酸乙酯中反应；或
(b)(其中R6是羟甲基)还原条件(例如，硼烷或BH3-THF)下反应，继而以过氧化氢以及碱如氢氧化钠，通常在溶剂如醚，例如，四氢呋喃中处理而制备。
其中R7a是前体基团(如TBDMS-保护的羟基)时，以有机酸如氟化四丁基铵处理可容易地实现去保护作用。
合适步骤的进一步细节可见于下文的实施例。
式(II)化合物可以通过常规方法，例如，由相应的R7为羟基的式(I)化合物制备。由此，例如，当LG为甲磺酰基时其中R7为羟基的相应的式(I)化合物可以在碱，如三甲胺存在下，与甲磺酰氯反应。该反应可以在溶剂如卤代烃，例如，二氯甲烷中便利地进行。
式(III)化合物可以，例如，通过上述通用步骤(C)中的方法制备。
式(IV)化合物可以采用常规条件如硼氢化钠在过渡金属催化剂如六水合氯化铈存在下，在溶剂如醇，例如乙醇中；或采用DiBAL在溶剂如卤代烃，例如二氯甲烷中，通过还原式(VII)化合物而制备。
式(VII)化合物，其中R7是乙烯基、R8是氢且n为1，可以由式(VIII)化合物与乙烯基格氏试剂如乙烯基MgBr，优选在碘化铜(I)存在下，并在合适的溶剂如醚，例如，四氢呋喃中反应而制备。该反应在低温下，例如，低于-40℃并优选在-78℃下进行。
式(VI)化合物可以通过式(X)化合物与二甲基二茂钛在溶剂如甲苯、吡啶或四氢呋喃、或它们的混合物中反应而制备。
式(X)化合物可以通过使式(VII)化合物与L-SelectrideTM(三仲丁基硼氢化锂)反应，然后用式(XI)化合物处理来制备，其中Hal是卤原子，优选氯原子。
式(V)、(VIII)和(XI)化合物或者是已知化合物或者可以通过类似于本文描述的那些方法制备。
应当理解，采用本领域内一般技术人员简明易懂的方法，可以使上述通用方法适合于制备本发明的其它化合物。
在上述每个合成步骤中都可能必须和/或希望保护所涉及的任何分子中的敏感或反应性基团。这些可以通过常规的基团保护方法实现，例如J.F.W.McOmie主编的Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)，Plenum Press，1973；John Wiley&Sons的Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)中描述的那些方法。保护基可以在随后合适的步骤中采用本领域中的已知方法除去。
本发明的示例性化合物通过国际专利说明书WO93/01165号第36-39页说明的方法检测。根据所述方法发现这些化合物以IC50低于100nM的活性作用于NK1受体。
下列非限制性实施例用于说明本发明化合物的制备：
说明13-苯基-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃-2-酮
在-78℃下氮气中，将溴化乙烯基镁(77ml，1M THF)加入到碘化铜(I)(7.37g)的四氢呋喃(80ml)浆液中。将此混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后再冷却至-78℃。将3-苯基-5，6-二氢-2-吡喃酮(J.Org.Chem.1967，32，2354)(4.6g)和氯代三甲基硅烷(3.28ml)的THF(80ml)溶液加入到搅拌的混合物中。薄层色谱表明所有起始物均已反应。在-78℃下以氯化铵(饱和水溶液)淬灭混合物并任由所得混合物上升至室温并搅拌2小时直至水层变成深兰色。以CeliteTM过滤该混合物以除去所有不溶性无机物并以乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液。合并的有机提取物以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到黄色的油。以30-40％的乙醚己烷溶液为洗脱液通过硅胶柱纯化得到标题化合物(4.9g，静置时结晶)的顺式和反式异构体混合物(2∶1)。该异构体在乙醚-己烷混合液中重结晶得到纯净的顺式异构体的白色棱晶。
顺式内酯信号：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.95-2.15(2H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.51(1H，d，J 5.8Hz)，4.59-4.65(2H，m)，4.93-5.00(2H，m)，5.48-5.58(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.26-7.35(3H，m)。
反式内酯信号：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ 1.89-1.99(1H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.51(1H，d，J 10.3Hz)，4.43-4.57(2H，m)，4.90-5.01(2H，m)，5.66(1H，七重峰，J 17.2，10.4，7.0Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.23-7.36(3H，m)。
说明2反式3-苯基-4-乙烯基-3，4，5，6-四氢吡喃-2-酮
将四氢呋喃(10ml)中的顺式-和反式-3-苯基-4-乙烯基-5，6-二氢吡喃-2-酮(说明1；5.25g；比例2∶1)混合物与1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(0.2g)在油浴(80℃)中加热30分钟。该溶液冷却后真空蒸发并将溶液残留物溶于二氯甲烷(50ml)通过硅胶床滤过。二氯甲烷(50ml)洗涤硅胶后，将合并的滤液蒸干(4.8g，顺式∶反式比例1∶19)，使用时无须进一步纯化。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.99-1.89(1H，m)，2.18-2.10(1H，m)，2.88-2.79(1H，m)，3.50(1H，d，J 10.3Hz)，4.57-4.443(2H，m)，5.03-4.90(2H，m)，5.71-5.63(1H，m)，7.36-7.16(5H，m)。
说明3反式3-苯基-4-乙烯基-四氢吡喃-2-醇
向冷却(-30℃)的反式3-苯基-4-乙烯基-5，6-二氢吡喃-2-酮(说明2；0.97g)的乙醇(21ml)溶液中加入六水合氯化铈(1.79g)的水(7ml)溶液，再缓慢加入硼氢化钠(0.18g)(以保持内部温度在-20℃至-30℃)。将溶液搅拌30分钟之后在-30℃下加入丙酮(2ml)。蒸干溶液并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机相并蒸干(0.92g)得到2，3-顺式∶反式乳醇异构体混合物(NMR表明约30∶70)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.67-1.80(m)，2.35(d J 2.0Hz)，2.38(1.6H，dd J 11.4Hz和8.3Hz)，2.6(1.9H，m)，2.8(dd J 12.0Hz和2.7Hz)，3.2(m)，3.75(m)，4.15(m)，4.24(dd J 12.2Hz和3.0Hz)，4.78-4.87(m)，4.95(dt J 17.2Hz和1.36Hz)，5.20(dd J 5.8Hz和2.9Hz)，5.46-5.57(m)，7.18-7.34(m)。
说明44-甲基哌啶-4-甲酸苄基酯
(i)N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸
将异哌啶甲酸(6.42g)溶解于4∶1的四氢呋喃∶水(100ml)混合物中，加入碳酸钾(10.3g)和二碳酸二叔丁酯(11.4g)并于室温下搅拌过夜。真空除去四氢呋喃并使残留物扩散于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间，水相以乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机相以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤溶液、蒸干得到N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸(11.6g)的白色固体。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.97-4.04(2H，m)。
(ii)N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸苄基酯
将N-丁氧羰基-4-哌啶甲酸(4.6g)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)并置于氮气中。加入苄基溴(2.9ml)和碳酸钾(8.3g)并且在60℃下加热3小时。真空去二甲基甲酰胺并于甲苯共沸(3次)。使残留物扩散于乙酸乙酯和水之间并以乙酸乙酯(3×100ml)萃取水相。合并的有机相以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤该溶液、蒸干并以硅胶层析纯化残留物(以浓度递升的量的含5-30％乙酸乙酯的异己烷洗脱)得到清澈油状的N-丁氧羰基哌啶-4-甲酸苄基酯(7.68g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.61-1.70(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，23.96-4.06(2H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
(iii)N-丁氧羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸苄基酯
氮气中将此苄基酯(5.18g)溶于四氢呋喃(40ml)并冷却至-78℃，逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M甲苯溶液32.5ml)以保持内部温度低于-60℃。该反应在-78℃下搅拌15分钟，加入碘甲烷(2.5ml)并且任由温度上升至室温。加水(5ml)，真空去溶剂，并使残留物扩散于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。水层以乙酸乙酯(3×60ml)萃取，合并的有机相以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。溶液过滤、蒸干并以硅胶层析纯化残留物(以含浓度递升的2.5-5％乙酸乙酯的异己烷洗脱)得到清澈油状物(3.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，s)，1.33-1.42(2H，m)，1.44(9H，s)，2.05-2.12(2H，m)，2.95-3.03(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，5.14(2H，s)，7.30-7.39(5H，m)。
(iv)4-甲基-哌啶-4-甲酸苄基酯
使Boc-保护的酰胺(2.8g)溶于二氯甲烷(4ml)中并冷却至0℃，逐滴加入三氟乙酸(2ml)并任由反应物上升至室温。1小时后真空去溶剂并使残留物扩散于乙酸乙酯(50ml)和饱和K2CO3(50ml)之间。水相以乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有机相以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。溶液过滤、蒸干得到白色固体(1.91g)。
MS m/z(ES+)234(M+H)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，s)，1.40(2H，ddd J 10Hz 10Hz3.9Hz)，1.98(1H，s)，2.10(2H，dm J 16.5Hz)，2.67(2H，ddd J 10.3Hz 10.3Hz 2.8Hz)，2.91(2H，m)，5.14(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。
实施例1(2R，3S，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃；和(2R，3R，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃
将反式3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃-2-醇的内酯异构体(说明3；15.8g)和(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇(20g)混合物的二氯甲烷(200ml)溶液与AmberlystTM 15树脂(5g)和3分子筛(15g)一起搅拌72小时。过滤该溶液、蒸干并在硅胶层析柱上纯化(以二氯甲烷含量递增的异己烷溶液洗脱，0-20％)。
异构体1
(2R，3S，4R，8R)3，4-反式-2，3-顺式(先被洗脱)异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(3H，d J 6.6Hz)，1.75(1H，qd J 12.3Hz和4.9Hz)，2.71(1H，dd J 12.0Hz和3.1Hz)，3.14(1H，m)，3.76(1H，dd J 11.3Hz和4.0Hz)，4.06(1H，td J 13.3Hz和2.52Hz)，4.48(1H，d J 3.08Hz)，4.86(2H，m)，4.97(1H，d J 17.2Hz)，5.52(1H，m)，7.27-7.18(7H，m)，7.59(1H，s)。
异构体2和3
(未鉴定相对立体化学的约1∶1的异构体混合物)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，d J 6.5Hz)，1.07(3H，d J 6.4Hz)，1.72(4H，m)，2.55(1H，dd J 11.5Hz和7.9Hz)，2.62(1H，m)，2.81(1H，dd J 12.0Hz和3.2Hz)，3.02(1H，m)，3.60(2H，m)，3.75(1H，td J 11.3Hz和3.8Hz)，4.07(1H，dm J约11.4Hz)，4.59(1H，d J 8.0Hz)，4.67(1H，q J 6.41Hz)，4.73(1H，q J 6.4Hz)，4.82-4.97(5H，m)，5.47-5.57(2H，m)，7.20-7.65(12H，m)，7.65(2H，s)，7.71(1H，s)，7.77(2H，s)，7.78(1H，s)。
异构体4
(2R，3R，4S，8R)3，4-反式-2，3-反式(后被洗脱)异构体：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d J 6.6Hz)，1.73-1.67(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，3.62-3.55(1H，m)，4.13(1H，dt J 11.8Hz和3.6Hz)，4.23(1H，d J8.0Hz)，4.77(1H，d，J 2.2Hz)，4.81(1H，s显著)，4.96(1H，q J 6.6Hz)，4.48(1H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.25-7.18(5H，m)，7.66(1H，s)。
实施例2(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羟甲基-3-苯基四氢吡喃
将(2R，3S，4S，8R)2-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基-1-氧基)-3-苯基-4-乙烯基四氢吡喃(3，4-反式-2，3-顺式；异构体1；实施例1；3.95g)溶于二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)中。将该溶液在惰性气体中冷却至-78℃并向该溶液中通入臭氧气泡直至溶液产生稳定的兰色。小心加入氢氧化钠(1.68g)后以氮气净化该溶液。该溶液在室温下搅拌1小时然后蒸干。残留物在乙酸乙酯和水之间分配并将有机相进一步以盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空去溶剂后残留物以硅胶层析纯化(以乙酸乙酯浓度递增(5-15％)的异己烷溶液洗脱)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.07(1H，t，J 5.4Hz)，1.46(3H，d，J6.6Hz)，1.66-1.80(1H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，2.75(1H，ddJ 12.0，3.0Hz)，3.27-3.32(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.79 91H，dd，J 11.1，3.6Hz)，4.06(1H，t app，J 10.8Hz)，4.46(1H，d，J3.1Hz)，4.89(1H，q，J6.6Hz)，7.22(2H，s)，7.25-7.29(5H，m)，7.60(1H，s)。
实施例3(2R，3S，4S，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氢吡喃
将实施例2化合物(2.63mg)溶于二氯甲烷(20ml)并加入三乙胺(1.23ml)。逐滴加入甲磺酰氯(0.68ml)并将混合物搅拌1小时。该混合物以水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)再真空浓缩得到无色油状标题化合物(3.18g)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d，J 6.6Hz)，1.79(1H，dddd，J12.0，12.0，12.0，5.1Hz)，1.98(1H，d br)，2.77(3H，s)，2.77(1H，dd，J 12.0，3.1Hz)，2.87-2.97(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.47(1H，d，J 3.1Hz)，4.89(1H，q，J 6.6Hz)，7.20(2H，s)，7.23-7.34(5H.m)，7.60(1H，s)。
实施例4(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-羟甲基-3-苯基四氢吡喃
以类似实施例2描述的步骤由实施例1的异构体4制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)：δ1.07(1H，t，J 5.5Hz)，1.37(3H，d，J6.6Hz)，1.63(1H，m)，1.81(1H，dm)，1.97(1H，m)，2.55(1H，dd J 11.6Hz和8.4Hz)，3.26(1H，m)，3.40(1H，m)，3.57(1H，td J 12.0Hz和2.4Hz)，4.18(1H，dm)，4.25(1H，d J 8.4Hz)，4.95(1H，q J 6.6Hz)，7.03(1H，m)，7.18(2H，s)，7.22-7.27(3H，m)，7.66(1H，s)。
实施例5(2R，3R，4R，8R)-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(甲磺酰氧基)甲基-3-苯基四氢吡喃
以类似实施例3描述的步骤由实施例4的化合物制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，360 MHz，)：δ1.37(3H，d J 6.6Hz)，1.73(1H，qd J11.8Hz和4.6Hz)，1.83(1H，dm，J 11.5Hz)，2.2(1H，m)，2.58(1H，dd J11.7Hz和8.3Hz)，2.83(3H，s)，3.56(1H，td J 12Hz和2.5Hz)，3.80(1H，ddJ 9.8Hz和6.8Hz)，3.94(1H，dd J 9.9Hz和3.4Hz)，4.17(1H，dm J 11.9Hz)，4.24(1H，d J 8.3Hz)，4.95(1H，q J 6.59Hz)，7.04(2H，m)，7.17(2H，s)，7.27(3H，m)，7.67(1H，s).
实施例6(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃；和
实施例7(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃
将实施例5化合物(0.2g)和3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯(说明4，0.2g)的混合物在90℃下加热16小时。冷却的残留物通过硅胶层析纯化，以乙酸乙酯的异己烷溶液(5％-10％)为洗脱液得到两种分离的非对映体。
实施例6(洗脱较快)(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃
1H NMR(360MHz，CDCl3，)：δ1.06(3H，s，CH3)，1.23(3H，t，J 7.2Hz)，1.35(3H，d，J 6.6Hz，CH3)，1.4-1.6(5H，m)，1.62-1.79(1H，m)，1.88-1.97(5H，m)，2.3-2.38(2H，m)，2.57-2.69(1H，m)，3.49(1H，brt)，4.08-4.14(3H，m)，4.15(1H，d，J 8.3Hz)，4.93(1H，q，J 6.5Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.15(2H，s)，7.19-7.22(3H，m)，7.65(1H，s).
MS(ES+)m/s 602(M+H，100％)
实施例7(洗脱较慢)(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-乙氧羰基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(3H，s)，1.27(4H，m)，1.32(3H，d，J6.6Hz)，1.41-1.47(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.82-2.07(6H，m)，2.35(2H，dd J 10.3Hz和8.3Hz)，2.95(1H，d J 10.7Hz)，3.54(1H，td J 10.7Hz和2.1Hz)，3.99-4.20(4H，m)，4.96(1H，q J 6.6Hz)，7.02(2H，m)，7.17(2H，s)，7.22-7.26(3H，m)，7.66(1H，s).MS(ES+)m/z 602(M+H，100％).
实施例8(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃
实施例6的产物(0.13g)在甲醇(3ml)与4M-NaOH(0.5ml，水溶液)中于60°下加热16小时。将溶液冷却至室温并蒸发除去甲醇。加入固体CO2将pH调至7.0，然后以乙酸乙酯萃取(3遍)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸干。残留物以硅胶层析纯化(以浓度递增的CH2Cl2/MeOH/浓氨水(100∶10∶0.4)的CH2Cl2(0％-100％)溶液洗脱)得到为游离碱的标题化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ1.09(3H，s)，1.35(3H，d J 6.6Hz)，1.45-1，75(5H，m)，1.90(2H，v宽峰d J 13.1Hz)，2.0(1H，d J 11.7Hz)，2.1-2.25(3H，m)，2.38(1H，dd J 11.2Hz和9.2Hz)，2.75(1H，d J 11.8 Hz)，2.90(1H，d J 9.2Hz)，3.55(1H，td J 12.1Hz和2.2Hz)，4.16(1H，dd J 12.0Hz和3.1Hz)，4.95(1H q J 6.5Hz)，7.00(2H，m)，7.16(2H，s)，7.25(3H，m)，7.66(1H，s).
将游离碱(87mg)的CH2Cl2溶液中加入1M-醚制HCl(0.16ml)。将该溶液蒸干，从乙醚中结晶出为盐酸盐形式的产物。
mp 166-167℃。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ1.19(3H，s，CH3)，1.33(3H，d，J 6.6Hz，CH3)，1.40(1H，ddd，J 3.9，3.9，13.7Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.56(1H，ddd，J 3.0，3.0，12.7Hz)，2.72(1H，d，J 13.2Hz)，2.77(1H，d，12.4Hz)，3.01-3.07(1H，m)，3.24-3.27(1H，m)，3.50(1H，d，J 12.4Hz)，3.69(1H，ddd，J 1.9，1.9，12.0Hz)，4.17(1H，dd，J 3.0，12.0Hz)，4.42(1H，d，J 7.8Hz)，5.04(1H，q，J 6.5Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.33(2H，s)，7.74(1H，s).
MS(ES+)m/z 574(MH+，100％).
实施例9(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-苯基四氢吡喃
以类似实施例8的步骤使实施例7(0.087g)的产物去保护。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ1.08(3H，s)，1.35(3H，d，J 5.9Hz)，1.54(1H，ddd J 11.1Hz和3.6Hz)，1.60(2H，d，J 11.7Hz)，1.88(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.32(2H，m)，2.87(m)，3.56(td，J 11.0Hz和1.6Hz)，4.12(2H，m)，4.21(1H，d J 7.5Hz)，J 4.94(1H，q J 5.9Hz)，7.01(2H，m)，7.16(2H，s)，7.26(3H，m)，7.66(1H，s).
MS(ES+)m/z 574(MH+，100％).
游离碱(74mg)的CH2Cl2溶液中加入1M-醚制HCl(0.16ml)。将该溶液蒸干，从乙醚中结晶出为盐酸盐形式的产物。
mp 166℃。
实施例10(2R，3R，4R，8R，9(3’R))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氢吡喃
以类似实施例8描述的方法由相应的含4-氟苯基基团的中间体制备。
1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ1.16-1.20(3H，s)，1.34(3H，d，J 6.6Hz)，1.37-1.48(1H，m)，1.55-1.84(3H，m)，2.08(2H，t，J 14.0Hz)，2.40-2.63(3H，m)，2.69(1H，d，J 13.1Hz)，2.78(1H，d，J 12.4Hz)，3.04(1H，dd，J 13.4，9.5Hz)，3.46-3.55(1H，m)，3.68(1H，td，J 12.0，1.9Hz)，4.15(1H，dd，J 11.9，2.9Hz)，4.37(1H，d J 7.7Hz)，5.04(1H，q，J 6.5Hz)，7.01(2H，t，J 8.7Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.34(2H，s)，7.76(1H，s).
MS(ES+)m/z 592(MH+，100％).
实施例11(2R，3R，4R，8R，9(3’S))-2-(1-(1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙基)氧基)-4-(3-羧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基-3-(4-氟苯基)四氢吡喃
以类似实施例9描述的那些方法由相应的含4-氟苯基基团的中间体制备。
MS(ES+)m/z 592(MH+，100％).