新的β-苯基-α-氧取代的丙酸衍生物： 它的制备方法和它们制备药学上重要的化合物的应用 发明领域
本发明涉及新的丙酸衍生物。更具体而言，本发明涉及通式(I)的β-苯基-α-氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基地基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6。
式(I)的化合物是新的中间产物，用于合成新的抗糖尿病式(II)的化合物，此化合物已成为同一天同时提交的标题为″New bicycliccompounds and their use in medicine，process for theirpreparation and pharmaceutical compositions containing them″的PCT申请的主题。
其中R1、R2和R3、R4在连接到碳原子上时，可以相同或不同并代表氢，卤素，羟基，硝基、氰基，甲酰基或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基，芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物的基团；R3和R4在连接到碳原子上时，它们之一或二者可以代表氧代或硫代基团；R3和R4在连接到氮原子上时代表氢、羟基、甲酰基或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸衍生物或者磺酸衍生物的基团；X代表选自氧或硫的杂原子；W代表NR12、-C(＝O)-(CR10R11)o-NR12、-O-芳基-(CR10R11)o-NR12，其中R12代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基或芳烷基的基团；o是范围为0-6的整数；R10和R11可以相同或不同并代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳族或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以是氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基，杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR9，其中R9代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团，或者NR9代表由手性氨基酸衍生的手性胺、手性胺醇；R8和R9一起可以形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，所述基团可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m和n是范围为0-6的整数。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法和它们用于制备式(II)的化合物的应用。
通式(II)的化合物用于减轻体重，并用于治疗和/或预防疾病如动脉硬化症、中风、外周血管疾病和相关的疾病。这些化合物用于治疗高脂血症、高血糖、高胆固醇血症、降低导致动脉粥样硬化的脂蛋白、VLDL(极低密度脂蛋白)和LDL。本发明的化合物可以用于治疗肾病，包括肾小球性肾炎、肾血管球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和肾病。通式(II)的化合物还用于治疗和/或预防瘦素(leptin)耐受性、葡萄糖耐受性受损、与综合征X如高血压、肥胖、胰岛素耐受、冠心病和其它心血管疾病有关的疾病。这些化合物还可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症、与内皮细胞激活有关的疾病、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、视网膜病、黄瘤、饮食病、炎症，并用于治疗癌症。本发明的化合物还与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗肥胖药、脂蛋白疾病治疗药物、降血糖药：胰岛素、双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双PPARα和γ或它们的混合物组合/一起用于治疗和/或预防以上疾病。
发明背景
动脉硬化和其它外周血管疾病影响数百万人的生活质量。因此，相当的注意力指向认识高胆固醇血症和高脂血症的病因学并形成有效的治疗策略。
高胆固醇血症已定义为超过称为“正常”水平的任意定义数值的血浆胆固醇水平。最近已公认“理想”的血浆胆固醇水平大大低于一般人群的“正常”胆固醇水平，且冠心病(CAD)的风险在胆固醇水平升至超过“最佳”(或“理想”)值时增大。显然在高胆固醇血症和CAD之间存在一个确定的病因和作用关系，特别是对于存在多种风险因素的个体而言。大部分的胆固醇以酯化形式与多种脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)一起存在，并部分作为极低密度脂蛋白(VLDL)。研究清楚地表明，在CAD和具有血清HDL-胆固醇浓度的动脉硬化之间存在相反的相关关系(Stampfer等人，N.Eng1.J.Med.，325(1991)，373-381)，且CAD的风险随LDL和VLDL水平的增加而增加。
在CAD中，一般在颈动脉、冠脉和脑动脉中发现“肥胖条纹”，它们主要是游离和酯化的胆固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)已表明，HDL-颗粒的增加可以减少人冠状动脉中狭窄部位的数量，而高水平的HDL-胆固醇可以保护防止动脉硬化的发展。Picardo等人，Arteriosclerosis 6(1986)434-441已通过体外实验表明HDL能够除去细胞中的胆固醇。他们建议HDL可以使组织消耗过量游离胆固醇，并将其转移到肝中，即已知的逆胆固醇转运，(Macikinnon等人，J.Biol.chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL胆固醇的试剂对高胆固醇血症和冠心病(CHD)的治疗有治疗意义。
肥胖是一种在富裕社会和发展中世界非常盛行的疾病，并且是发病和死亡的主要原因。它是一种身体脂肪累积过量的症状。肥胖的病因尚不清楚。认为它来源于遗传或者由基因型和环境之间的相互作用得到促进。不管病因如何，结果是由于能量摄入和能量消耗之间的失衡导致的脂肪沉积。节食、锻炼和食欲抑制已成为肥胖治疗的一部分。需要有效的治疗来抵抗这种疾病，因为它可能导致冠心病、糖尿病、中风、高脂血症、痛风、骨关节炎、生育力下降和许多其它心理与社会问题。
糖尿病和胰岛素耐受仍是严重影响世界上大量人群的另一种疾病。胰岛素耐受是宽浓度范围的胰岛素发挥其生物作用的能力降低。在胰岛素耐受中，身体异常地分泌大量的胰岛素以补偿这种缺陷；由于这种缺陷血糖浓度不可避免地升高并发展成糖尿病。在发达国家，糖尿病是一个普遍的问题，且与包括肥胖、高血压、高脂血症的多种异常(J.Clin.Invest.，75(1985)809-817；N.Engl.J Med317(1987)350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，66(1988)580-583；J.Clir.Invest.，68(1975)957-969)和其它肾并发症(专利公开WO95/21608)有关。现在不断地认识到，胰岛素耐受和相对的胰岛素增多在肥胖、高血压、动脉硬化和II型糖尿病中起作用。胰岛素耐胺与肥胖、高血压和绞痛的结合被描述为胰岛素耐受作为重要病理环节的综合征-综合征-X。
高脂血症是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要病因。高CVD风险与高脂血症中所见的较高的LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关。葡萄糖不耐受/胰岛素耐受的患者除了高脂血症以外，还有高CVD风险。过去的许多研究表明降低血浆甘油三酸酯和总胆固醇，特别是LDL和VLDL和升高HDL胆固醇有助于预防心血管疾病。
过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)是核受体超家族的成员。PPAR(PPARγ)的gamma(γ)异构形式涉及调节脂肪细胞分化(Endocrinology，135(1994)798-800)和能量动态平衡(Cell，83(1995)803-812)，其中PPAR(PPARα)的alpha(α)异构形式介导脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，4(1993)291-296)，从而导致血浆中的循环游离脂肪酸降低(Current Biol.5(1995)618-621)。已发现PPARα激动剂用于治疗肥胖(WO 97/36579)。最近已公开，建议将作为PPARα和PPARγ的激动剂的化合物用于治疗综合征X(WO97/25042)。已观察到胰岛素敏化剂(PPARγ激动剂)和HMG CoA还原酶抑制剂之间存在类似的作用，从而可以用于治疗动脉硬化和黄瘤(EP0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪细胞分化中起重要作用(Cell，87(1996)377-389)。PPAR的配基激活足以导致完全末端分化(Cell，79(1994)1147-1156)，包括细胞周期消退。PPARγ一直在某些细胞中表达，且PPARγ激动剂对这种核受体的活化将刺激脂肪细胞前体的末端分化，并导致形态和分子改变，其特征是分化较多、恶性较小的状况(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcifaogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，94(1997)237-241)和前列腺癌细胞表达抑制(Cancer Research 58(1998)3344-3352)。这可以用于治疗表达PPARγ的某些类型的癌症，并可以导致完全无毒化学治疗。
瘦素(leptin)耐受是一种靶细胞不能对瘦素(leptin)信号发生反应的症状。这可能由于过量的食物摄入和能量消耗减少而造成肥胖，并导致葡萄糖耐受受损、II型糖尿病、心血管疾病和这类其它相关的并发症。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)93，5793-5796)已报道可能由于PPAR激动剂的表达而降低血浆瘦素(leptin)浓度的胰岛素敏化剂。但是，最近发现具有胰岛素敏化性能的化合物也具有瘦素(leptin)敏化活性。它们通过改善靶细胞对瘦素(leptin)的反应而降低循环血浆瘦素(leptin)浓度(WO98/02159)。
现有技术
已报道少数β-苯基α-羟基取代的丙酸衍生物已用作合成各种生物活性分子的中间产物。现有技术中所述的这些化合物中的一些如下列：
i)欧洲专利申请EP0816316公开式(IIIa)的化合物
式(IIIa)的化合物进一步转化成式(IIIb)的1，2-乙二醇衍生物
这些1，2-乙二醇衍生物是有用的药物和农业化学物质的中间产物。
ii)日本专利申请JP 10017540公开式(IIIc)的化合物
式(IIIc)的化合物进一步转化为式(IIId)的化合物
iii)US专利6410576公开式(IIIe)的化合物
其中A2为低级亚烷基，其中所述亚烷基可以是取代的苯基。该式的化合物进一步转化为式(IIIf)的噻唑烷衍生物
发明概述
我们以研制用于降低血糖、脂类水平，降低胆固醇和减轻体重并有利地有效治疗和/或预防与脂类水平升高、动脉硬化、冠心病、综合征X、葡萄糖耐受受损、胰岛素耐受、导致II型糖尿病及其并发症的胰岛素耐受，用于治疗胰岛素耐受是病理生理机理的疾病和治疗治疗高血压，并具有较好功效、效力和较低毒性的新化合物为目标，将我们的研究聚焦在有效治疗上述疾病的新化合物上。这个方向的努力已导致具有通式(II)的化合物。
本发明的主要目的是提供新的式(I)的β-苯基α -氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物，它们的互变异构形式和它们的立体异构体，它们用于合成式(II)的化合物。
本发明的另一目的是提供一种用于制备式(I)的化合物、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构体和它们的立体异构体的方法。
发明详述
具有新的通式(I)的β-苯基α-氧取代的丙酸、它们的衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的盐、它们的溶剂化物
其中W代表NR12，R12代表氢，R10和R11可以相同或不同并代表代表氢或者取代或未取代的选自烷基、烷氧基、芳基或芳烷基的基团；Ar代表取代或未取代的二价单一或稠合芳香或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、烷基、取代或未取代的芳烷基或者与相邻的基团R6一起形成键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或者R6与R5一起形成键；R7可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基的基团；R8可以为氢或者取代或未取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；Y代表氧、硫或NR13，其中R13代表氢或者取代或未取代的选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基杂环基、杂芳基或杂芳烷基的基团；R8和R13可以一起形成取代或未取代的含有碳原子的5或6元环结构，它可以任选包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；m为整数0-6。
其中的m为0，而所有其它符号如以上定义的新的式(I)的中间产物可以通过以下步骤制备：在氢气和选自Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等的催化剂存在下，将式(IIIg)的化合物还原，
其中R7、R8和Ar如以上定义。可以使用催化剂的混合物。所述反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围可以为1-50％w/w。所述反应还可以通过采用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐或钠汞齐，在醇，优选甲醇中进行。所述氢化可以在含有手性配基的金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(I)的化合物。所述金属催化剂可以包含铑、钌或铟等。所述手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷或(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷等。
式(IIIg)的化合物可以通过以下步骤制备：在选自金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li、BuLi等，醇盐如NaOMe、NaOEt或t-BuO-K+等或它们的混合物的碱存在下，使式(IIIh)的化合物与式(IIIi)的化合物反应
O2N-Ar-CHO (IIIh)
其中Ar如以上定义，
其中R13代表(C1-C6)烷基，且所有其它符号如前面定义。所述反应可以在溶剂如乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物存在下进行。可以使用HMPA作为溶剂。反应温度范围可以为-78℃至50℃，优选温度范围为-10℃至30℃。所述反应在无水条件下更为有效。
在本发明的另一个实施方案中，其中m为0，且所有其它符号如以上定义的式(I)的化合物可以通过以下方法制备：将式(IIIk)的化合物重氮化为式(IIII)的化合物，并还原式(IIIl)的化合物以得到式(I)的化合物。反应如以下路线III所示：
反应路线III
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在酸性条件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中将式(IIIk)的化合物重氮化得到式(IIIl)的化合物。使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷等，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或DMF，DMSO，乙腈，THF，甲基异丁基酮(MIBK)等存在下，在碱如碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠、氢化钾等中将残基酯化。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IIII)的化合物还原得到通式(I)的化合物。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，而催化剂的用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化可以在含有手性配基金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(I)的化合物。金属催化剂可以包含铑、钌、铟等。手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4双(二苯基膦基)丁烷等。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线IV所述的方法制备式(I)的化合物，其中m为1-6，且所有的其它符号如以上定义：
反应路线IV
可以在碱如金属氢化物如NaH或KH，有机锂如CH3Li、BuLi等，醇盐如NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+等或它们的混合物存在下使以上定义的通式(IIIi)的化合物与式(IVa)的化合物反应得到式(IVb)的化合物。反应可以在溶剂如二乙醚、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME、二甲基乙酰胺等或它们的混合物存在下进行。HMPA可以用作助溶剂。反应温度范围可以为-78℃至50℃，优选温度范围为-10℃至30℃。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IVb)的化合物还原以得到式(IVc)的化合物。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化可以在含有手性配基金属催化剂存在下进行，以得到光学活性形式的式(IVc)的化合物。金属催化剂可以包含铑、钌、铟等。手性配基可以优选为手性膦，例如(2S，3S)-双(二苯基膦基)丁烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4双(二苯基膦基)丁烷等。
可以使用溶剂如CH2Cl2、CHCl3、氯苯、苯、THF，在催化剂如对甲苯磺酸、甲磺酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等存在下使通式(IVc)的化合物与式(IVd)的化合物反应得到式(I)的化合物。反应还可以使用活化的分子筛来进行。
反应温度范围可以为10℃-100℃，优选温度范围为10℃至60℃。可以使用Na(CN)BH3-HCl将最初产生的亚胺产物还原。
在本发明的另一实施方案中，可以通过以下方法制备式(I)的化合物，其中m为0或1，且所有其它符号如以上定义：将式(IIIk)的化合物重氮化成式(Va)的化合物，在醇如ROH存在下将式(Va)的化合物分解成为式(IIIl)的化合物，并将式(IIIl)的化合物还原得到式(I)的化合物。反应顺序如以下路线V所示：
反应路线V
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾、亚硝酸铵等，在催化量的羧酸如乙酸、丙酸等存在下，在适宜的溶剂如氯仿、氯苯、二氯乙烷等或它们的混合物中，在范围为室温至所用溶剂的回流温度的温度下，在范围为0.5-16小时的时间内将式(IIIk)的化合物(其中m为0，R6为氢，且所有其它符号如以上定义)重氮化，以得到式(Va)的化合物。
可以通过适宜的催化剂如Rh(II)乙酸盐、Cu(I)或Rh(II)的盐/配合物等，在式R7OH的醇存在下促进式(Va)的芳基烷基重氮基乙酸酯分解得到式(IIIl)的化合物，其中R7如前面定义但排除氢，且所有其它符号如前面定义。
可以在氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(IIIl)的化合物还原得到通式(I)的化合物，其中所有的符号如前面定义。可以使用催化剂的混合物。反应还可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下进行。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选5-10％Pd/C，且催化剂用量范围可以为1-50％w/w。反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如在醇中的镁、铁、锡、钐或在醇，优选甲醇中的钠汞齐来进行。氢化还可以使用甲酸铵、环己-1，4-二烯型氢供体，在Pd/c条件下，使用溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等来进行。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VI所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义
反应路线VI
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、HCl、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，1，4-二噁烷，THF，丙酮等中将式(VIa)的化合物重氮化得到式(VIb)的化合物。
可以通过以下方法将通式(VIb)的化合物单罐酯化和醚化成通式(VIc)的化合物：首先用适宜的碱如NaH、KH、KOH等，在适宜的溶剂如甲苯、苯、二乙醚、THF、DMF、DME、HMPA等中将(VIb)二脱质子化，然后用烷基卤化物如碘乙烷或碘甲烷等处理。还可以使用其它烷基化试剂如Et3O+BF4-、Me3O+BF4-、二烷基硫酸酯。反应温度范围可以为0℃-100℃。
可以使用硝化试剂如发烟硝酸、N2O5、浓硝酸和浓硫酸的混合物或硝酸和乙酸酐的混合物，在溶剂存在下或在无溶剂的条件下，在范围为-10℃至室温的温度下，在范围为0.5-4小时的时间内，将式(VIc)的化合物硝化成式(VId)的化合物，其中n为0，且所有其它符号如以上定义(参考：Org.Synth.Col.Vol.I，396)
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rb/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VId)的化合物还原成式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，反应还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VII所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义：
反应路线VII
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、盐酸、乙酸等，在任选的助溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中将式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的适宜的醇(其中R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，在适宜的催化剂如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等存在下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反应可以在所用醇的回流温度下进行。可选择地，还可以将试剂如重氮基甲烷或Et3O+BF4-或Me3O+BF4+等用于酯化。
可以使用烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代异丙烷等中，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等中，在分子筛和碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾等存在下，将式(VIIc)的化合物选择性O-烷基化成式(VIId)的化合物。当将烷基卤化物用作烷基化试剂时，尤其可以将重金属氧化物如Ag2O、PbO、HgO等用于进行烷基化。也可以使用相转移催化剂如四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵等。
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VIId)的化合物还原成式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行反应。
在本发明的另一个实施方案中，可以根据以下路线-VIII所述的方法制备对映异构体纯形式的式(I)的化合物，其中m为0，R5＝R6＝H，且所有其它符号如以上定义：
反应路线VIII
可以使用重氮化试剂如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钾或亚硝酸铵等，在含水酸性条件下，使用酸如硫酸、盐酸、乙酸等，在有机溶剂例如醇如甲醇、乙醇、丙醇等，或醚如1，4-二噁烷、THF等，或酮如丙酮、甲基乙基酮等中将式(VIIa)的化合物重氮化得到式(VIIb)的化合物。
可以使用式R8-OH的适宜的醇(其中R8代表低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)，在适宜的催化剂如浓硫酸、无水HCl、BF3-OEt2等存在下，将式(VIIb)的化合物酯化成式(VIIc)的化合物。反应可以在所用醇的回流温度下进行。可选择地，还可以将试剂如重氮基甲烷或Et3O+BF4-或Me3O+BF4+等用于酯化。
可以在氢气或氢供体如甲酸铵、环己-1，4-二烯等和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下将式(VIIc)的化合物还原成式(VIIIa)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。
催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。可选择地，还可以通过使用金属溶剂还原剂如镁、铁、锡、钐、铟、钠汞齐，在醇或其它适宜溶剂，优选甲醇中进行反应。
可以使用苄基卤化物如苄基溴、苄基氯等，在溶剂例如烃如甲苯、苯等或乙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等中，在碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等存在下，将式(VIIIa)的化合物N，N-二苄基化为式(VIIIb)的化合物。也可以使用相转移催化剂如四烷基氢氧化铵或四烷基卤化铵如四相基氯化铵、四丁基溴化铵等。反应可以在室温至所用溶剂的回流温度的范围内进行。
使用碱金属碱如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等的水溶液，在适宜的助溶剂如甲醇、乙醇、THF等或它们的混合物中将式(VIIIb)的化合物水解成式(VIIIc)的化合物。反应时间范围可以为0.5小时至24小时，优选0.5小时至3-4小时，而反应温度范围可以为0℃至80℃。
可以通过以下方法将通式(VIIIc)的化合物单罐酯化和醚化成其中的R5＝R6的通式(VIIId)的化合物：用碱如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，在溶剂如烃如甲苯、苯、二烷基醚如二乙醚、四氢呋喃等或二甲基甲酰胺、HMPA等进行处理，然后用烷基卤化物如碘乙烷、碘甲烷、碘代正丙烷、溴代正丙烷、碘代异丙烷等等，或者烷基硫酸酯如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯等或烷基化试剂如Et3O+BF4-、Me3O+BF4-等进行处理。反应时间范围为可以为2-20小时，而反应温度范围为可以为0℃至80℃。
在氢气或氢供体如甲酸铵或环己-1，4-二烯和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等存在下，将式(VIIId)的化合物脱苄基化为式(I)的化合物。可以在溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等存在下使用催化剂的混合物。可以使用大气压至80psi的压力。催化剂可以优选为5-10％Pd/C，且催化剂量用量范围可以为1-50％w/w。
本发明特别有用的化合物包括：
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
(±)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
(±)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(+)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
(-)2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
本发明的化合物可以转化成式(II)的化合物，此化合物包括：
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(oxazin)-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-N-庚基-N-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2-(3，4-二氢-2H-苯并[b]噁嗪-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)-5-氧代戊基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-13-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[3-{4-(3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙氧基)苄基}氨基苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-f 2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]丙酸或它的盐；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸甲酯；
(±)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(+)2-乙氧基-3-[4-[4-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(-)2-乙氧基-3-[4-[4-{2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙氧基}苯基氨基甲基]苯基]丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-({3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸或它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸或它的盐；
(±)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)(2S)-3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸乙酯；
(±)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(+)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(-)2-异丙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酸和它的盐；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(+)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
(-)3-[4-{3-(2-甲基-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-甲氧基丙酸和它的盐；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(7-氟代-3，4-二氢-H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺；
[2S，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐；
[2R，N(1R)]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-乙氧基-3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]丙酰胺盐酸盐。
在同一天同时提交的名称为″New bicyclic compounds and theiruse in medicine，process for their preparation andpharmaceutical compositions containing them″的我们的PCT申请描述和要求专利保护式(II)的新的抗糖尿病化合物及其制备方法。
可以理解，在任何上述反应中，任何反应物分子中的反应基团可以根据常规化学实践保护。任何上述反应中的适宜的保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、甲氧基甲基氯化物等以保护羟基，N-Boc、N-Cbz、N-Fmoc等用于保护氨基，乙缩醛保护醛，缩酮保护酮等。形成和除去这些保护基的方法是适于保护分子的常规方法。
形成本发明部分的化合物的立体异构体可以通过在任何可能的时候使用单一的对映异构体形式的反应物或通过在单一的对映异构体形式反应物或催化剂存在下进行反应或者通过用常规方法拆分立体异构体的混合物而制备。某些优选的方法包括使用微生物拆分、拆分与可应用的手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或者手性碱如番木鳖碱、金鸡纳碱和它们的衍生物等形成的非对映体盐。Jaques等人在″Enantiomers，Racemates and Resolution″(WileyInterscience，1981)中汇编了常用的方法。更为具体而言，其中的YR8代表OH的式(I)的化合物可以通过用由氨基酸衍生的手性胺、氨基酸、氨基醇处理而转化成1∶1的非对映异构体的混合物；可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；可以通过分步结晶法或色谱法分离非对映异构体，并可以通过将纯非对映异构酰胺水解而制备式(I)的化合物的立体异构体。
在以下提供的实施例中详细解释本发明，这些实施例仅以例示的方式提供，因而不应被理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(26.5g，1.5eq，99.3mmol)和NaH(50％，在油中)(5.3g，2eq，132.4mmol)制备Wittig盐。0℃下，向此固体中分部分加入4-硝基苯甲醛(10g，1eq，66.2mmol)，并将所得的溶液于RT下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用NH4Cl水溶液洗涤。粗产物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立体异构体(11g)。
步骤(ii)
使用Pd(10％)/C-H2(60psi)(11g)，在乙酸乙酯(150ml)中，在RT下将在步骤(i)所得的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯氢化，并用乙酸乙酯/己烷进行色谱处理得到标题化合物，为粘性油(9.41g，产率60％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，1738。
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5)。
实施例2
2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯
步骤(i)
将在制备1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(5g，1eq，21mmol)、庚基溴(18.8g，5eq，105mmol)和无水K2CO3(14.5g，5eq，105mmol)的混合物于70℃下在DMF(100ml)中加热16小时。
反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。
残余物用乙酸乙酯和己烷的混合物作稀释剂进行色谱处理，以得到一庚基化产物，为浓稠的液体(3.85gm，产率55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，15H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-2.42(m，1H)，3.44-3.64(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，1H)，4.1(q，J＝7.0Hz，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3396，1747。
Mass m/z(CI)：335(M+1)，290(M-OC2H5)。
步骤(ii)
用过量的二溴乙烷(10eq)，在无水K2CO3(3.72g，3eq，27mmol)存在下，在DMF(40ml)中处理在步骤(i)中得到的一庚基化产物(3g，1eq，8.98mmol)，并在70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷的混合物作为稀释剂将残余物色谱处理得到2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯，为浓稠的液体(1.98g，产率50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.45(m，3H)，3.50-3.70(m，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：1747。
Mass m/z(CI)：442(M(79Br)+1)，444(M(Br81)+1)。
实施例3
2-乙氧基-3-[4-(N-庚基氨基甲基)苯基]丙酸甲酯
步骤(i)
将在制备5中得到的3-[4-甲酰基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(2g，1eq，8.51mmol)、庚基胺(978mg，1eq，8.51mmol)和计算量的p-TsOH.H2O和几块活化分子筛(4A)一起置于DCM(40ml)。24小时后在RT下用C盐过滤反应混合物，用DCM稀释滤液，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥得到粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯。
步骤(ii)
将以上步骤(i)得到的粗2-乙氧基-3-[4-(N-庚基亚氨基甲基)苯基]丙酸甲酯(2.95g)溶于甲醇(40ml)，并在0℃下用浓HCl(850μl，1eq，8.51mmol)和氰基硼氢化钠(535mg，1eq，8.51mmol)处理。通过TLC监测反应的进行。2-3小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用甲醇和氯仿色谱处理残余物得到标题化合物(1.71g，产率60％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.86(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，9H)，1.50-1.7(0(m，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，2H)，2.98(d，J＝6.3Hz 2H)，3.22-3.41(m，1H)，3.48-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.89(s，2H)，4.02(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3500(br)，1748。
Mass m/z(CI)：336[M+1]。
实施例4
2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
用在无水甲醇(400ml)中的活化镁屑(18g，20eq，754mmol)处理在制备1的步骤(i)得到的4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯(10g，1eq，37.7mmol)。将反应混合物回流2-3小时，并在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用冷氯化铵水溶液终止反应。用水和盐水洗有机层。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物以得到标题化合物，为液体(6g，产率72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.64(t，J＝6.8Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，3.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3350(br)，1735。
Mass m/z(CI)：224[M+1]。
实施例5
2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯
步骤(i)
在THF(350ml)中在0℃下由2-乙氧基膦酰基乙酸三乙酯(34.3ml，2eq，132mmol)和NaH(50％，在油中)(6.28g，2eq，132mmol)制备Wittig盐。0℃下向此固体中分部分加入3-硝基苯甲醛(10g，1eq，66mmol)。将所得的溶液于RT下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用NH4Cl水溶液洗涤。粗产物包含4-硝基-2-乙氧基肉桂酸乙酯的Z和E立体异构体(15g，产率86％)。
步骤(ii)
将在步骤(i)中得到的粗化合物(15g，1eq，56.6mmol)溶于甲醇(250ml)。向其中加入甲酸铵(35.6g，10eq，566mmol)和10％Pd/C(40g)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将催化剂过滤，并在旋转蒸发仪中浓缩甲醇。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。残余物作色谱处理得到2-乙氧基间氨基肉桂酸甲酯的(E)和(Z)异构体(10g，产率75％)。
步骤(iii)
用镁(20.4g，20eq，850mmol)和无水甲醇(500ml)处理在步骤(ii)中得到的2-乙氧基间氨基肉桂酸酯(10g，1eq，42.5mmol)。将反应混合物回流2-3小时，并在室温下搅拌2-3小时，并将其在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用冷的氯化铵水溶液终止反应。用水和盐水洗涤有机层。残余物用乙酸乙酯和己烷作色谱处理以得到标题化合物，为粘性液体(8.06g，产率80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，2.96(d，J＝6.9Hz，2H)，3.22-3.42(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.01(t，J＝6.4Hz，1H)，6.50-6.62(芳香，3H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-1：3360，1738。
Mass m/z(CI)：224(M+1)。
实施例6
(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
-5℃下在30分钟内向在水(50mL)、H2SO4(1M，60mL)和丙酮(150mL)的混合物中的(S)-(4-硝基苯基)丙氨酸(10g，47.6mmol)的溶液滴加到水(40mL)中的亚硝酸钠(9.85g，142.8mmol)溶液。将反应混合物于-5至0℃下再搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌16小时。除去丙酮，然后用500mL乙酸乙酯稀释反应混合物。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用乙酸异丙酯结晶纯化粗产物(9.0g，96％)。
Mp：134-136℃
[α]D：-25°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：3.04(dd，J＝14，7.8Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，4，Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.3，4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3485，3180，2927，1715，1515，1343。
Mass m/z(CI)：212(M+1)。
步骤(ii)
将在以上步骤(i)得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸(9.0g，42.6mmol)溶于无水EtOH(300mL)。向此溶液加入浓H2SO4(326mL，5.9mmol)，并回流5-6小时。用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。用旋转蒸发仪浓缩乙醇，并将残余物溶于乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用二异丙基醚结晶粗物质得到目标产物(8.0g，78.5％)。
Mp：74-76℃。
[α]D：-13°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝14，7，Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，4.3，Hz，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，4.25(dd，J＝7，4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3432，2924，1736，1518，1347。
Mass m/z(CI)：240(M+1)。
步骤(iii)
室温下向在以上步骤ii得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(4.77g，19.95mmol)、分子筛(4A)(5.0g)和在无水乙腈(100mL)中的Ag2O粉(13.8g，59.8mmol)的混合物加入碘乙烷(6.4mL，79.8mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物，并浓缩。用乙酸乙酯色谱和己烷处理粗物质以得到目标产物，为一种粘性液体(3.5g，67％分离产率)。回收可以再利用的未反应的起始物质(900mg)。
[α]D：-26°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.15(t，J＝7Hz，3H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.10(d，J＝3.8Hz，1H)；3.13(s，1H)；3.16-3.35(m，1H)；3.45-3.65(m，1H)；4.03(dd，J＝7.5，5.4Hz，1H)；4.21(q，J＝7.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.6Hz，2H)；8.15(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2980，1747，1604，1521，1347。
Mass m/z(CI)：268(M+1)。
步骤(iv)
将在以上步骤(iii)得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(6.0，25.3mmol)溶于无水甲醇(100mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.0g)，并用氢气(20psi)氢化3-4小时。用C盐过滤反应混合物，并将滤液浓缩得到糖浆状物质。以定量产率得到产物。
[α]D：-14.2°(c1.0，MeOH)。
手性HPLC：＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)b：1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.24-3.42(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.94(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，1738。
Mass m/z(CI)：238(M+1)，192(M-OC2H5)。
实施例7
(S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
室温下向在步骤(ii)得到的(S)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(12.5g，52.3mmol)和在无水乙腈(260mL)中的Ag2O粉(36.3g，157mmol)的混合物加入碘甲烷(13mL，209.2mmol)。加入活化的分子筛(4A)(12.5g)，然后将反应混合物于室温下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物并浓缩。用乙酸乙酯和己烷色谱处理粗物质，以得到目标产物，为粘性液体(10.0g，75％)。
[α]D：-30.1°(c1.0，MeOH)
1H NMR(CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；3.09(d，J＝5.4Hz，1H)；3.12(d，J＝2.7Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.96(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)；4.19(q，J＝7.1Hz，2H)；7.39(d，J＝8.6Hz，2H)；8.13(d，J＝8.6Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2995，1747，1604，1521，1343。
Mass m/z(CI)：254(M+1)。
步骤(ii)
将在以上步骤(i)中得到的(S)-2-甲氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(8.0，31.6mmol)溶于无水甲醇(200mL)。向此溶液加入10％Pd/C(2.5g)，并用氢气(20psi)氢化3-4小时。用C盐过滤反应混合物，并浓缩至糖浆状物质。用乙酸乙酯/己烷进行柱色谱处理后分离目标产物，为浓稠的液体(7.0g，定量)。
[α]D：-14.1°(c1.0.MeOH)。
手性HPLC：＞98％ee。
1H NMR(CDCl3)δ：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，2.91(d，J＝6.1Hz，2H)，3.30(bs，2H，NH2)，3.34(s，3H)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H)，4.17(q，.J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3372，2985，2932，1739，1627，1519。
Mass m/z(CI)：223(M)，234(M+1)，192(M-OMe)。
实施例8
2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯
步骤(i)
-5℃下将4-硝基苯基丙氨酸(5g，1eq，mmol)分部分加到无水乙醇(mL)和亚硫酰氯(mL)的溶液。室温下再搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，与甲苯共沸混合，然后用高空泵干燥得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐，为白色固体(定量产率)。
步骤(ii)：
将在步骤(i)中得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(2g，1.0eq，7.28mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)。向其中加入Na2CO3(386mg，0.5eq，3.64mmol)，并搅拌15分钟。用NaHCO3水溶液洗涤反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩得到4-硝基苯基丙氨酸乙酯，为浓稠的油状(1.55g，89％)。
步骤(iii)：
将在以上步骤(ii)得到的4-硝基苯基丙氨酸乙酯(1.55g，1.0eq，6.51mmol)溶于氯仿(33mL)。向其中加入冰醋酸(20μl，0.05eq，0.33mmol)，加入亚硝酸异戊酯(958μl，1.1eq，7.16mmol)，并将反应混合物加热回流30分钟。用氯仿稀释反应混合物，并用NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩(小心)至微黄色液体。
步骤(iv)：
将如此在步骤(iii)中得到的液体(1.54g，1.0eq，6.18mmol)溶于无水异丙醇(31mL)，向其中加入催化量的Rh2(OAc)4.2H2O(38mg，0.02eq，0.12mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌16小时。浓缩异丙醇，并用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。用乙酸乙酯和己烷进行柱色谱处理，得到目标化合物2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.25g，总产率61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.92(d，J＝5.8Hz，3H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.52(quintet，1H)；4.08(dd，J＝8.7和4.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：2975，1747，1602，1522，1347。
Mass m/z(CI)：282[M+1]
步骤(v)：
将在步骤(v)中得到的2-异丙氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(1.52g，5.4mmol)于10psi分子氢的压力下，用10％Pd/C(700mg)作为催化剂，在乙酸乙酯(200mL)中，在室温下氢化3-4小时。在过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液之后分离目标产物。用乙酸乙酯和己烷柱色谱处理粗物质得到目标化合物2-异丙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(1.16g，总产率86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.97(d，J＝5.8Hz，3H)，1.15(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.80-2.95(m，2H)，3.49(quintet，1H)；3.98(dd，J＝8.1和5.7Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3455，3371，2975，2929，1737，1626，1519。
Mass m/z(CI)：252[M+1]
其中式(I)的化合物转化为式(II)的化合物的代表性实施例。
实施例9
3-[4-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
步骤(i)：
将在无水DMF(200ml)中的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和无水碳酸钠(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物于70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷对残余物作色谱处理得到3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，为液体物质(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(BR81))，258(M(Br81)+1)。
步骤(ii)：
70℃下，在DMF(40ml)中将在实施例1中得到的2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2g，1eq，8.4mmol)、在以上步骤(i)中得到的3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(2.36g，1.1eq，9.3mmol)和无水K2CO3(3.5g，3eq，25mmol)加热24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂色谱处理残余物得到标题化合物，为一种粘性液体(1.04g，产率30％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.92(q，J＝7.0Hz，2H)，2.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，1H)，4.05-4.37(m，4H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：3396(br)，1740。
Mass m/z(CI)：413(M+1)。
实施例10
3-[4-N-庚基-N-{2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)乙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
在70℃下，在DMF(6ml)中将3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(185mg，1.24mmol)、在实施例2中得到的2-乙氧基-3-[4-{N-庚基-N-(2′-溴乙基)}氨基苯基]丙酸乙酯(500mg，1eq，1.13mmol)和无水K2CO3(468mg，3eq，3.39mmol)加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷的混合物作为稀释剂对残余物作色谱处理得到标题化合物，为浓稠的液体(363mg，产率63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.88(bt，J＝6.3Hz，3H)，1.05-1.42(m，14H)，1.42-1.68(m，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3I3z，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.50-3.70(m，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(t，J＝7.3Hz，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.57(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)。
IR(neat)cm-1：1747。
Massm/z(CI)：511(M+1)。
实施例11
3-[3-{3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
步骤(i)：
70℃下将在在无水DMF(200ml)中的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(3.0g，1eq，22.2mmol)、1，3-二溴丙烷(22.5ml，10eq，222mmol)和无水碳酸钠(7.05g，3eq，66.6mmol)的混合物加热16小时，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物，以得到3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴，为液体物质(2.6g，47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.30(m，2H)，3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.40-3.56(m，4H)，4.25(t，J＝4.3Hz，2H)，6.60-6.90(m，芳香，4H)。
Mass m/z(CI)：255(M(79Br))，256(M(79Br)+1)，257(M(Br81))，258(M(Br81)+1)。
步骤(ii)：
在70℃下在DMF(5ml)中，将在实施例5中得到的2-乙氧基-3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(200mg，1eq，0.89mmol)、在以上步骤(i)中得到的3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(253mg，1.1eq，0.98mmol)和无水Na2CO3(285mg，3eq，2.68mmol)加热24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物，得到标题化合物(304mg，产率86％)，为粘性液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.98(q，J＝7Hz，2H)，2.92(d，J＝6.8Hz，2H)，3.19(t，J＝7Hz，2H)，3.22-3.41(m，5H)，3.45-3.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.02(t，J＝6.4Hz，1H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，6.40-6.82(m，芳香，6H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)。
IR(neat)cm-1：3380(br)，1743，1680。
Mass m/z(CI)：399(M+1)。
实施例12
3-[4-[3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基氨基}苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
步骤(i)：
向在无水丙酮(160ml)中的2-硝基-5-氟酚(5g，1eq，31.6mmol)和2-溴乙酸乙酯(3.8ml，1.1eq，34.8mmol)的溶液中加入无水碳酸钾(8.7g，2eq，63.2mmol)，并在室温下搅拌16小时。用C盐过滤反应混合物，然后用旋转蒸发仪浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，并用水和盐水洗涤得到粗化合物(6g，产率78％)，将其用于步骤(ii)。
步骤(ii)：
将在步骤(i)(6g，1eq，28.8mmol)中得到的粗化合物溶于无水甲醇(150ml)。向其中加入铁粉(8.06g，5eq，144mmol)和冰醋酸(25ml，15eq，432mmol)，并在110℃下加热4小时。从反应混合物中除去溶剂，并用乙酸乙酯稀释。用氯化铵水溶液、水和盐水洗涤乙酸乙酯层。对残余物作色谱处理得到3-氧代-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，为固体(2.2g，mp：204-206℃，产率46％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ：4.52(s，2H)，6.60-6.70(m，2H)，6.88(dd，J＝8.3和5.8Hz，1H)，10.63(bs，1H)。
IR(KBr)cm-1：1677，1622。
Mass m/z(CI)：168(M+1)。
步骤(iii)：
将在无水THF(10ml)中的步骤(ii)得到的3-氧代-7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(2.2g，1eq，13.1mmol)滴加到含有LAH(1.5g，3eq，39.5mmol)的回流THF(60ml)中。将其进一步回流3小时，并用乙酸乙酯终止反应。向其中连续加入水(1.5ml)、15％氢氧化钠(1.5ml)和水(4.5ml)。一旦沉淀出Al(OH)3.H2O便用C盐过滤。用旋转蒸发仪浓缩滤液，并进行色谱处理(乙酸乙酯和己烷)得到7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，产率65％)，为黄色油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.80(bs，1H)，3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.48-6.56(芳香，3H)。
IR(neat)cm-1：3395(br)，2957，1606。
Mass m/z(CI)：154(M+1)。
步骤(iv)：
将在无水DMF(85ml)中的在以上步骤(iii)中得到的7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(1.3g，1eq，8.49mmol)、1，3-二溴丙烷(8.6ml，10eq，84.9mmol)和无水碳酸钠(2.7g，3eq，25.4mmol)的混合物于70℃下加热16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用乙酸乙酯和己烷色谱处理残余物得到3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(1.1g，产率47％)，为粘性油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.10-2.28(m，2H)，3.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50-6.70(芳香，3H)。
Mass m/z(CI)：274[M(79Br)+1]，276[M(81Br)+1]。
步骤(v)：
将在实施例6得到的(S)-2-乙氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(2.20g，1eq，9.28mmol)、在以上步骤(iv)得到的3-(7-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-4-基)丙基溴(3.30g，1.3eq，12.06mmol)、无水K2CO3(3.84g，3eq，27.84mmol)和叔丁基溴化铵(597mg，0.2eq.，1.85mmol)于90℃下在无水甲苯(47mL)中加热20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。残余物用乙酸乙酯和己烷作色谱处理得到标题化合物(1.78g，产率44.5％)，为粘性液体。
[α]D：-9.2°(c1.0，MeOH)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，1.89(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，3.10-3.42(m，7H)，3.45-3.65(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，1H)，4.10-4.30(m，4H)，6.40-6.70(m，芳香，5H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)。
IR(neat)cm-1394(br)，2978，1740，1617，1514。
Mass m/z(CI)：431(M+1)。