具有抗癌活性的3’叠氮基柔红霉素13缩氨基硫脲类新化合物和制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110462977.1	申请日：	2011.12.15
公开号：	CN102603824A	公开日：	2012.07.25
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07H 15/252申请公布日:20120725\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07H 15/252申请日:20111215\|\|\|公开
IPC分类号：	C07H15/252; A61K31/704; A61P35/00; A61P35/02	主分类号：	C07H15/252
申请人：	河南师范大学
发明人：	张贵生; 刘青锋; 张志国; 时蕾
地址：	453007 河南省新乡建设东路46号
优先权：
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了一种具有抗癌活性的3’-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法。具体的方法是3’-叠氮基柔红霉素与各类氨基(硫)脲反应合成3’-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物，在癌细胞的活性测试中显示了较好的活性。

权利要求书

1.具有下式结构的化合物及其药学可接受的盐：其中：M为单糖；X为H或OMe；Y为O或S；R为脂肪族取代基或苯基及取代苯基。2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中M是：R′为N3或NH2。3.根据权利要求2所述的化合物及其盐，其中X为OMe。4.根据权利要求3所述的化合物及其盐，其中R为H，CH3，CH3CH2，CH2＝CH2CH2，C6H11，C6H5CH2CH2等，或Ph，p-CH3C6H4，p-ClC6H4等。5.根据权利要求4所述的化合物及其盐，以下化合物(部分)选自所述的化合物及其盐：6.治疗受治疗者癌症的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、气管癌、小肠癌、外阴癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受治疗者是人类受治疗者。9.治疗癌症患者的制剂，包括权利要求1所述的化合物或其盐或其组合。10.根据权利要求9所述的制剂，其进一步包括载体。

说明书

具有抗癌活性的3’-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有抗癌活性的3′-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法，属于化学与医药技术领域。

背景技术

20世纪60年代，蒽环类抗生素如柔红霉素(Daunorubicin)和阿霉素(Doxorubicin)已经作为一线抗肿瘤药物用于临床治疗，并得到很大的发展。蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构，具有强大的抗癌活性，位于最为有效的抗癌药物之列，但它们在治疗过程中产生不可逆转的心脏毒性，如心肌病等和耐药性也限制它们的临床应用。

为了克服以上缺点，2006年，Lanyan Fang，Guisheng Zhang等(J.Med.Chem.2006，49，932-941)报道了将柔红霉素的3′-NH2转化为N3基，得到了新化合物3′-叠氮基柔红霉素(ADNR)。

化合物3′-叠氮基柔红霉素(ADNR)能改变对P-gp的识别作用，从而克服了P-gp媒介引起的抗药性，降低了心脏毒性，如ADNR在白血病细胞中，对药物敏感细胞和抗药性细胞的抑制作用是柔红霉素(DNR)的25倍。张贵生等在2006年申请国内专利(200680016329.0)对此类化合物的进行了保护。

发明内容

本发明的技术方案是具有抗癌活性的3′-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物，其特征在于该化合物具有以下结构：

其中：M为单糖；X为H或OMe；Y为O或S；R为脂肪族取代基或苯基及取代苯基。

所述的化合物及其盐，其中M是： R′为N3或NH2。

所述的化合物及其盐，其中X为OMe，Y为O或S。

所述的化合物及其盐，其中R为H，CH3，CH3CH2，CH2＝CH2CH2，C6H11，C6H5CH2CH2等，或Ph，p-CH3-C6H4，p-Cl-C6H4等。

所述的化合物及其盐，以下化合物(部分)选自所述的化合物及其盐：

在本发明中，此类化合物的合成方法简单；在细胞活性测试试验中，化合物具有较好的生物活性。

具体实施方法

1.取代氨基硫脲I-3至I-18的合成

在反应瓶中加入50mmol取代氨，50mmol二硫化碳和50mmol三乙胺，冷却至0℃反应过夜。将反应液经乙醚洗涤后干燥30min，将得到的固体溶于45mL无水氯仿中和50mmol三乙胺，在0℃条件下滴加50mmol氯甲酸乙酯，反应2h，实验结束后，经柱层析纯化即可得到化合物I-3至I-18，收率为50～80％。

2.13-取代腙-3′-叠氮基柔红霉素(II系列化合物)的合成

室温条件下，在50mL的圆底烧瓶中加入ADNR(1mmol)和I系列化合物(3eq)，加入10mL无水乙醇和1滴乙酸，反应过程使用TLC监测。反应结束后，使用柱层析分离得到II系列化合物，收率分别在60～75％之间。

3.部分化合物的数据分析

化合物II-1 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，13.22(1H，s)，9.08(1H，s)，7.85-7.79(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，5.31(1H，d，J＝2.4Hz)，5.19(1H，d，J＝4.0Hz)，5.12(1H，s)，4.85(1H，t，J＝7.2Hz)，4.07(1H，d，J＝4.0Hz)，3.93(1H，s)，3.61(1H，d，J＝4.0Hz)，3.50-3.46(1H，m)，3.13(1H，d，J＝16.0Hz)，2.77(1H，d，J＝16.0Hz)，2.32(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝12.0Hz)，3.73(1H，s)，3.64-3.62(1H，m)，3.40(1H，d，J＝13.6Hz)，2.14-2.04(2H，m)，1.86(3H，s)，1.69(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝11.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ186.2，186.1，160.6，157.3，156.3，154.2，150.7，136.0，135.9，135.7，134.5，119.8，119.4，118.8，110.4，99.6，72.1，71.2，68.9，67.0，56.5，55.7，33.3，28.1，16.9，11.1.

化合物II-2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.99(1H，s)，13.21(1H，s)，10.08(1H，s)，8.22(1H，s)，7.87-7.80(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，s)，5.31(1H，d，J＝4.0Hz)，5.17(2H，m)，4.84(1H，s)，4.10-4.05(1H，m)，3.94(1H，s)，3.60(1H，d，J＝4.0Hz)，3.49-3.46(1H，m)，3.13(1H，d，J＝16.0Hz)，2.83(1H，d，J＝20.0Hz)，2.31(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，2.15(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，2.00(3H，s)，1.69(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.14(3H，d，J＝8.0Hz)； 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ186.3，186.1，179.1，160.7，156.2，155.5，154.2，136.1，135.7，135.5，134.5，119.8，119.5，118.9，110.5，99.6，72.2，70.7，69.0，67.0，56.5，55.6，38.1，33.4，28.1，16.9，11.9.

化合物II-3 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.00(1H，s)，8.45(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，5.58(1H，d，J＝4.0Hz)，5.27(1H，s)，4.30(1H，s)，4.11-4.08(4H，m)，3.74(3H，t，J＝8.0Hz)，3.63-3.60(1H，m)，3.36(1H，d，J＝20.0Hz)，2.94(1H，d，J＝16.0Hz)，2.47(1H，d，J＝16.0Hz)，2.18-2.04(6H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.34(3H，d，J＝4.0Hz)，1.27(1H，t，J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.8，186.3，178.1，161.2，156.5，155.7，153.5，136.0，135.5，134.8，134.2，120.9，119.9，118.6，111.5，111.4，100.8，73.0，70.4，69.5，67.2，56.8，39.6，36.7，34.7，28.6，17.0，14.6，11.0.

化合物II-5 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.00(1H，s)，13.31(1H，s)，9.07(1H，s)，8.63(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，5.59(1H，d，J＝4.0Hz)，5.30(1H，s)，4.35(1H，s)，4.12-4.09(5H，m)，3.72(1H，s)，3.64-3.60(1H，m)，3.40(1H，d，J＝16.0Hz)，3.03(1H，t，J＝16.0Hz)，3.52(1H，d，J＝12.0Hz)，2.34-2.19(3H，m)，2.10(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.94(2H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.35(3H，d，J＝4.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ187.3，187.0，176.9，161.3，160.1，156.5，155.7，136.4，136.0，135.6，134.7，134.1，131.7，129.1，125.6，121.0，120.0，118.7，111.8，111.7，107.2，100.9，73.2，71.2，69.5，67.3，56.9，36.8，34.9，28.6，17.1，11.2.

化合物II-6 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.01(1H，s)，13.31(1H，s)，9.13(1H，s)，8.61(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41-7.36(3H，m)，5.59(1H，d，J＝4.0Hz)，5.32(1H，s)，4.37(1H，s)，4.13-4.09(5H，m)，3.73(1H，s)，3.65-3.60(1H，m)，3.43(1H，d，J＝20.0Hz)，3.01(1H，d，J＝20.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)，2.32-1.93(6H，m)，1.35(3H，d，J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ187.3，187.0，177.0，161.4，156.5，155.8，154.0，137.8，136.0，135.6，134.7，134.2，129.0，126.4，124.4，120.0，118.7，111.8，111.7，107.2，100.9，73.2，70.7，69.5，67.3，56.9，56.8，36.7，34.9，28.6，17.0，11.2.

化合物II-11 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.99(1H，s)，13.28(1H，s)，9.04(1H，s)，8.63(1H，s)，8.02(1H，d，J＝4.0Hz)，7.78(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，5.58(1H，d，J＝3.2Hz)，5.28(1H，s)，4.35(1H，s)，4.14-4.07(5H，m)，3.73(1H，s)，3.64-3.61(1H，m)，3.40(1H，d，J＝20.0Hz)，3.00(1H，d，J＝20.0Hz)，2.51(1H，d，J＝16.0Hz)，2.33(3H，s)，2.24(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，2.15(3H，s)，2.10(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.94(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.34(3H，d，J＝8.0Hz)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ187.0，186.7，177.0，161.1，156.3，155.5，153.8，136.2，135.8，135.4，135.1，134.6，134.0，129.4，124.5，120.9，119.8，118.5，111.5，111.4，100.7，73.0，70.9，69.4，67.1，56.7，56.6，36.6，34.7，28.5，21.0，16.9，14.2，10.9.

化合物II-14 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.93(1H，s)，13.19(1H，s)，8.57(1H，s)，7.99(1H，d，J＝4.0Hz)，7.79-7.74(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，5.53(1H，d，J＝4.0Hz)，5.19(1H，s)，4.95-4.81(2H，m)，4.29(1H，s)，4.09-4.04(4H，m)，3.70(1H，s)，3.61-3.58(1H，m)，3.29(1H，d，J＝16.0Hz)，2.99(1H，d，J＝20.0Hz)，2.40(1H，d，J＝16.0Hz)，2.29(3H，s)，2.12-1.88(6H，m)，1.90(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝16.0Hz)，1.28(3H，d，J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.9，186.6，178.5，161.0，156.3，155.5，153.7，137.4，135.7，135.3，134.6，134.3，134.0，129.4，127.6，120.8，119.8，118.4，111.4，111.3，100.5，72.9，70.7，69.4，67.1，56.7，56.6，48.2，36.5，34.7，28.4，21.1，16.8，10.8.

化合物II-16 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.00(1H，s)，13.29(1H，s)，8.40(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝12.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，5.59(1H，d，J＝4.0Hz)，5.27(1H，s)，4.4.29-4.26(2H，m)，4.12-4.08(4H，m)，3.72(1H，s)，3.63-3.60(1H，m)，3.36(1H，d，J＝20.0Hz)，2.92(1H，d，J＝20.0Hz)，2.46(1H，d，J＝16.0Hz)，2.11-1.91(8H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝12.0Hz)，1.70-1.60(5H，m)，1.44-1.30(6H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ187.0，186.7，176.8，161.1，156.4，155.6，152.8，135.8，135.4，134.7，134.1，120.8，119.8，118.5，111.5，111.4，100.7，72.9，70.9，69.3，67.1，56.7，56.6，52.9，36.4，34.6，32.5，28.4，25.4，24.6，16.8，10.8.

4.活性研究

在白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中用MTS测试方法测定了所合成的13-取代腙-3′-叠氮基柔红霉素类化合物II的抗癌活性。白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7(2000-10000)被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养24h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37℃下(5％CO2，95％湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h。72h之后，将四氮唑的盐[3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)]-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度25μM)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37℃下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。我们选择在40μM和4μM浓度条件下对此系列化合物进行了活性测试。

初步的生物活性测试表明，13-取代腙-3′-叠氮基柔红霉素类化合物在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和白血病细胞(K562细胞)中，对癌细胞具有较好的抑制作用。

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1、(10)申请公布号 CN 102603824 A (43)申请公布日 2012.07.25 C N 1 0 2 6 0 3 8 2 4 A *CN102603824A* (21)申请号 201110462977.1 (22)申请日 2011.12.15 C07H 15/252(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人河南师范大学地址 453007 河南省新乡建设东路46号 (72)发明人张贵生刘青锋张志国时蕾 (54) 发明名称具有抗癌活性的3-叠氮基柔红霉素-13-缩。

2、氨基(硫)脲类新化合物和制备方法 (57) 摘要本发明公开了一种具有抗癌活性的3-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法。具体的方法是3-叠氮基柔红霉素与各类氨基(硫)脲反应合成3-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物，在癌细胞的活性测试中显示了较好的活性。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页说明书6页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 6 页 1/2页 2 1.具有下式结构的化合物及其药学可接受的盐：其中：M为单糖； X为H或OMe； Y为O或S； R为脂肪族取代基或苯基及取代苯基。 2.根。

3、据权利要求1所述的化合物及其盐，其中M是： R为N 3 或NH 2 。 3.根据权利要求2所述的化合物及其盐，其中X为OMe。 4.根据权利要求3所述的化合物及其盐，其中R为H，CH 3 ，CH 3 CH 2 ，CH 2 CH 2 CH 2 ，C 6 H 11 ， C 6 H 5 CH 2 CH 2 等，或Ph，p-CH 3 C 6 H 4 ，p-ClC 6 H 4 等。 5.根据权利要求4所述的化合物及其盐，以下化合物(部分)选自所述的化合物及其盐：权利要求书CN 102603824 A 2/2页 3 6.治疗受治疗者癌症的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的权利要求1所述的。

4、化合物或其药学可接受的盐。 7.根据权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、气管癌、小肠癌、外阴癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌和白血病等。 8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受治疗者是人类受治疗者。 9.治疗癌症患者的制剂，包括权利要求1所述的化合物或其盐或其组合。 10.根据权利要求9所述的制剂，其进一步包括载体。权利要求书CN 102603824 A 1/6页 4 具有抗癌活性的 3 - 叠氮基柔红霉素 -13- 缩氨基 ( 硫 ) 脲类新化合物和制备方法技术领域 0001 本发明。

5、涉及一种具有抗癌活性的3-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法，属于化学与医药技术领域。背景技术 0002 20世纪60年代，蒽环类抗生素如柔红霉素(Daunorubicin)和阿霉素 (Doxorubicin)已经作为一线抗肿瘤药物用于临床治疗，并得到很大的发展。蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构，具有强大的抗癌活性，位于最为有效的抗癌药物之列，但它们在治疗过程中产生不可逆转的心脏毒性，如心肌病等和耐药性也限制它们的临床应用。 0003 0004 为了克服以上缺点，2006年，Lanyan Fang，Guisheng Zhang等(J.Med.C。

6、hem.2006， 49，932-941)报道了将柔红霉素的3-NH 2 转化为N 3 基，得到了新化合物3-叠氮基柔红霉素(ADNR)。 0005 0006 化合物3-叠氮基柔红霉素(ADNR)能改变对P-gp的识别作用，从而克服了 P-gp媒介引起的抗药性，降低了心脏毒性，如ADNR在白血病细胞中，对药物敏感细胞和抗药性细胞的抑制作用是柔红霉素(DNR)的25倍。张贵生等在2006年申请国内专利 (200680016329.0)对此类化合物的进行了保护。发明内容 0007 本发明的技术方案是具有抗癌活性的3-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲说明书CN 102603824 A。

7、 2/6页 5 类新化合物，其特征在于该化合物具有以下结构： 0008 0009 其中：M为单糖；X为H或OMe；Y为O或S；R为脂肪族取代基或苯基及取代苯基。 0010 所述的化合物及其盐，其中M是： R为N 3 或NH 2 。 0011 所述的化合物及其盐，其中X为OMe，Y为O或S。 0012 所述的化合物及其盐，其中R为H，CH 3 ，CH 3 CH 2 ，CH 2 CH 2 CH 2 ，C 6 H 11 ，C 6 H 5 CH 2 CH 2 等，或Ph，p-CH 3 -C 6 H 4 ，p-Cl-C 6 H 4 等。 0013 所述的化合物及其盐，以下化合物(部分)选自所述的化合物。

8、及其盐： 0014 0015 在本发明中，此类化合物的合成方法简单；在细胞活性测试试验中，化合物具有较好的生物活性。 0016 具体实施方法 0017 1.取代氨基硫脲I-3至I-18的合成 0018 说明书CN 102603824 A 3/6页 6 0019 在反应瓶中加入50mmol取代氨，50mmol二硫化碳和50mmol三乙胺，冷却至0反应过夜。将反应液经乙醚洗涤后干燥30min，将得到的固体溶于45mL无水氯仿中和50mmol 三乙胺，在0条件下滴加50mmol氯甲酸乙酯，反应2h，实验结束后，经柱层析纯化即可得到化合物I-3至I-18，收率为5080。 0020 0021。

9、 2.13-取代腙-3-叠氮基柔红霉素(II系列化合物)的合成 0022 0023 室温条件下，在50mL的圆底烧瓶中加入ADNR(1mmol)和I系列化合物(3eq)，加入 10mL无水乙醇和1滴乙酸，反应过程使用TLC监测。反应结束后，使用柱层析分离得到II 系列化合物，收率分别在6075之间。 0024 说明书CN 102603824 A 4/6页 7 0025 3.部分化合物的数据分析 0026 化合物II-1 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )13.99(1H，s)，13.22(1H，s)，9.08(1H， s)，7.85-7.79(2H，m)，7.56(1H，d。

10、，J8.0Hz)，5.31(1H，d，J2.4Hz)，5.19(1H，d，J 4.0Hz)，5.12(1H，s)，4.85(1H，t，J7.2Hz)，4.07(1H，d，J4.0Hz)，3.93(1H，s)， 3.61(1H，d，J4.0Hz)，3.50-3.46(1H，m)，3.13(1H，d，J16.0Hz)，2.77(1H，d，J 16.0Hz)，2.32(1H，dd，J6.0Hz，J12.0Hz)，3.73(1H，s)，3.64-3.62(1H，m)，3.40(1H， d，J13.6Hz)，2.14-2.04(2H，m)，1.86(3H，s)，1.69(1H，dd，J3.6Hz，J11。

11、.6Hz)， 1.15(3H，d，J6.0Hz)； 13 C NMR(100MHz，DMSO-d6)186.2，186.1，160.6，157.3，156.3， 154.2，150.7，136.0，135.9，135.7，134.5，119.8，119.4，118.8，110.4，99.6，72.1，71.2， 68.9，67.0，56.5，55.7，33.3，28.1，16.9，11.1. 0027 化合物II-2 1 H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )13.99(1H，s)，13.21(1H，s)，10.08(1H， s)，8.22(1H，s)，7.87-7.80(2H，m)，。

12、7.57(1H，d，J8.0Hz)，7.24(1H，s)，5.31(1H，d，J 4.0Hz)，5.17(2H，m)，4.84(1H，s)，4.10-4.05(1H，m)，3.94(1H，s)，3.60(1H，d，J4.0Hz)， 3.49-3.46(1H，m)，3.13(1H，d，J16.0Hz)，2.83(1H，d，J20.0Hz)，2.31(1H，dd，J 4.0Hz，J12.0Hz)，2.15(1H，dd，J4.0Hz，J12.0Hz)，2.00(3H，s)，1.69(1H，dd，J 4.0Hz，J12.0Hz)，1.14(3H，d，J8.0Hz)； 13 C NMR(100MHz，D。

13、MSO-d6)186.3，186.1， 179.1，160.7，156.2，155.5，154.2，136.1，135.7，135.5，134.5，119.8，119.5，118.9， 110.5，99.6，72.2，70.7，69.0，67.0，56.5，55.6，38.1，33.4，28.1，16.9，11.9. 说明书CN 102603824 A 5/6页 8 0028 化合物II-3 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )14.00(1H，s)，8.45(1H，s)，8.03(1H，d，J 8.0Hz)，7.79(1H，t，J8.0Hz)，7.40(2H，d，J8.0Hz)。

14、，5.58(1H，d，J4.0Hz)，5.27(1H， s)，4.30(1H，s)，4.11-4.08(4H，m)，3.74(3H，t，J8.0Hz)，3.63-3.60(1H，m)，3.36(1H， d，J20.0Hz)，2.94(1H，d，J16.0Hz)，2.47(1H，d，J16.0Hz)，2.18-2.04(6H，m)， 1.93(1H，dd，J4.0Hz，J12.0Hz)，1.34(3H，d，J4.0Hz)，1.27(1H，t，J8.0Hz)； 13 C NMR(100MHz，CDCl 3 )186.8，186.3，178.1，161.2，156.5，155.7，153.5，136。

15、.0，135.5， 134.8，134.2，120.9，119.9，118.6，111.5，111.4，100.8，73.0，70.4，69.5，67.2，56.8， 39.6，36.7，34.7，28.6，17.0，14.6，11.0. 0029 化合物II-5 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )14.00(1H，s)，13.31(1H，s)，9.07(1H，s)， 8.63(1H，s)，8.03(1H，d，J8.0Hz)，7.80(1H，t，J8.0Hz)，7.57(2H，d，J8.0Hz)， 7.40(1H，d，J8.0Hz)，7.33(2H，d，J8.0Hz)，5.59(1。

16、H，d，J4.0Hz)，5.30(1H，s)， 4.35(1H，s)，4.12-4.09(5H，m)，3.72(1H，s)，3.64-3.60(1H，m)，3.40(1H，d，J16.0Hz)， 3.03(1H，t，J16.0Hz)，3.52(1H，d，J12.0Hz)，2.34-2.19(3H，m)，2.10(1H，dd，J 4.0Hz，J12.0Hz)，1.94(2H，dd，J4.0Hz，J12.0Hz)，1.35(3H，d，J4.0Hz)； 13 C NMR(100MHz，CDCl 3 )187.3，187.0，176.9，161.3，160.1，156.5，155.7，136.4，13。

17、6.0， 135.6，134.7，134.1，131.7，129.1，125.6，121.0，120.0，118.7，111.8，111.7，107.2， 100.9，73.2，71.2，69.5，67.3，56.9，36.8，34.9，28.6，17.1，11.2. 0030 化合物II-6 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )14.0 1(1H，s)，13.31(1H，s)，9.13(1H，s)， 8.61(1H，s)，8.03(1H，d，J8.0Hz)，7.79(1H，t，J8.0Hz)，7.62(2H，d，J8.0Hz)， 7.41-7.36(3H，m)，5.59(1H，d，。

18、J4.0Hz)，5.32(1H，s)，4.37(1H，s)，4.13-4.09(5H， m)，3.73(1H，s)，3.65-3.60(1H，m)，3.43(1H，d，J20.0Hz)，3.01(1H，d，J20.0Hz)， 3.53(1H，d，J12.0Hz)，2.32-1.93(6H，m)，1.35(3H，d，J8.0Hz)； 13 C NMR(100MHz， CDCl 3 )187.3，187.0，177.0，161.4，156.5，155.8，154.0，137.8，136.0，135.6，134.7， 134.2，129.0，126.4，124.4，120.0，118.7，111.8。

19、，111.7，107.2，100.9，73.2，70.7，69.5， 67.3，56.9，56.8，36.7，34.9，28.6，17.0，11.2. 0031 化合物II-11 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )13.99(1H，s)，13.28(1H，s)，9.04(1H，s)， 8.63(1H，s)，8.02(1H，d，J4.0Hz)，7.78(1H，t，J8.0Hz)，7.45(2H，d，J8.0Hz)， 7.39(1H，d，J8.0Hz)，7.17(2H，d，J8.0Hz)，5.58(1H，d，J3.2Hz)，5.28(1H，s)， 4.35(1H，s)，4.14-4.0。

20、7(5H，m)，3.73(1H，s)，3.64-3.61(1H，m)，3.40(1H，d，J20.0Hz)， 3.00(1H，d，J20.0Hz)，2.51(1H，d，J16.0Hz)，2.33(3H，s)，2.24(1H，dd，J4.0Hz， J12.0Hz)，2.15(3H，s)，2.10(1H，dd，J4.0Hz，J12.0Hz)，1.94(1H，dd，J4.0Hz， J12.0Hz)，1.34(3H，d，J8.0Hz)； 13 C NMR (100 MHz，CDCl 3 )187.0，186.7，177.0， 161.1，156.3，155.5，153.8，136.2，135.8，13。

21、5.4，135.1，134.6，134.0，129.4，124.5， 120.9，119.8，118.5，111.5，111.4，100.7，73.0，70.9，69.4，67.1，56.7，56.6，36.6，34.7， 28.5，21.0，16.9，14.2，10.9. 0032 化合物II-14 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )13.93(1H，s)，13.19(1H，s)，8.57(1H， s)，7.99(1H，d，J4.0Hz)，7.79-7.74(2H，m)，7.37(1H，d，J8.0Hz)，7.22(2H，d，J 8.0Hz)，7.10(2H，d，J8.0Hz)，。

22、5.53(1H，d，J4.0Hz)，5.19(1H，s)，4.95-4.81(2H，m)， 4.29(1H，s)，4.09-4.04(4H，m)，3.70(1H，s)，3.61-3.58(1H，m)，3.29(1H，d，J16.0Hz)，说明书CN 102603824 A 6/6页 9 2.99(1H，d，J20.0Hz)，2.40(1H，d，J16.0Hz)，2.29(3H，s)，2.12-1.88(6H，m)， 1.90(1H，dd，J4.0Hz，J16.0Hz)，1.28(3H，d，J8.0Hz)； 13 C NMR(100MHz，CDCl 3 ) 186.9，186.6，178.。

23、5，161.0，156.3，155.5，153.7，137.4，135.7，135.3，134.6，134.3， 134.0，129.4，127.6，120.8，119.8，118.4，111.4，111.3，100.5，72.9，70.7，69.4，67.1， 56.7，56.6，48.2，36.5，34.7，28.4，21.1，16.8，10.8. 0033 化合物II-16 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 )14.00(1H，s)，13.29(1H，s)，8.40(1H，s)， 8.02(1H，d，J8.0Hz)，7.79(1H，t，J8.0Hz)，7.40(1H，d，J12。

24、.0Hz)，7.30(1H，d， J8.0Hz)，5.59(1H，d，J4.0Hz)，5.27(1H，s)，4.4.29-4.26(2H，m)，4.12-4.08(4H， m)，3.72(1H，s)，3.63-3.60(1H，m)，3.36(1H，d，J20.0Hz)，2.92(1H，d，J20.0Hz)， 2.46(1H，d，J16.0Hz)，2.11-1.91(8H，m)，1.93(1H，dd，J4.0Hz，J12.0Hz)， 1.70-1.60(5H，m)，1.44-1.30(6H，m)； 13 C NMR(100MHz，CDCl 3 )187.0，186.7，176.8， 161.1，。

25、156.4，155.6，152.8，135.8，135.4，134.7，134.1，120.8，119.8，118.5，111.5， 111.4，100.7，72.9，70.9，69.3，67.1，56.7，56.6，52.9，36.4，34.6，32.5，28.4，25.4，24.6， 16.8，10.8. 0034 4.活性研究 0035 在白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中用MTS测试方法测定了所合成的 13-取代腙-3-叠氮基柔红霉素类化合物II的抗癌活性。白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7(2000-10000)被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养2。

26、4h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37下(5CO 2 ，95湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h。72h 之后，将四氮唑的盐3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-( 4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度25M)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。我们选择在40M和4M浓度条件下对此系列化合物进行了活性测试。 0036 初步的生物活性测试表明，13-取代腙-3-叠氮基柔红霉素类化合物在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和白血病细胞(K562细胞)中，对癌细胞具有较好的抑制作用。说明书CN 102603824 A 。

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