新脒基衍生物和它们作为 凝血酶抑制剂的用途 本发明的领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其涉及胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是凝血酶竞争性抑制剂、它们作为药物的用途、含有它们的药用组合物以及它们产生的合成途径。
背景
血液凝固是涉及到淤血(即防止血液从损伤的血管中丢失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)。
血液凝固是一系列复杂的酶反应的结果。该一系列反应中的最终步骤之一是酶原前凝血酶转化为活性的酶即凝血酶。
已知凝血酶在血液凝固中起关键作用。它可以激活血小板，因此导致血小板凝集，将血纤蛋白原转化为血纤蛋白单体，该血纤蛋白单体可以自发聚合为血纤蛋白聚合物并激活因子ⅩⅢ，该因子又与聚合物交联形成不溶性血纤蛋白。而且，凝血酶激活因子Ⅴ和因子Ⅷ而导致由前凝血酶产生凝血酶的“正反馈”。
因此预期凝血酶的有效抑制剂通过抑制血小板的凝集和血纤蛋白的形成及交联，可以显示抗凝活性。此外，通过有效抑制正反馈机制预期可以增强抗凝活性。
先有技术
Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5,411中描述低分子量凝血酶抑制剂的早期发展情况。
Blombck等(在J.Clin.Lab.Invest.24,suppl.107,59,(1969)中)报道基于血纤蛋白原Aα链切割位点周围氨基酸序列的凝血酶抑制剂。在所讨论的氨基酸序列中，这些作者认为三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)为最有效的抑制剂。
由美国专利4346078号和国际专利申请WO93/11152已知具有α,ω-氨基烷基胍的基于二肽基衍生物的凝血酶抑制剂。同样，也报道了结构相关的二肽基衍生物。例如，国际专利申请WO94/29336公开例如在P1-位具有氨基甲基苯甲脒、环氨基烷基脒和环氨基烷基胍的化合物；欧洲专利申请0648780公开例如在P1-位具有环氨基烷基胍的化合物。
由欧洲专利申请0468231、0559046和0641779已知基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂在P1-位上也具有环氨基烷基胍(如3-或4-氨基甲基-1-脒基哌啶)。
基于在P1-位具有精氨醛的三肽基衍生物地凝血酶抑制剂由欧洲专利申请0185390首次公开。
最近，人们报道在P3-位修饰的基于精氨醛的肽基衍生物。例如，国际专利申请WO 93/18060公开羟基酸，欧洲专利申请0526877公开脱氨基酸，欧洲专利申请0542525公开P3-位O-甲基扁桃酸。
也已知在P1-位基于亲电性酮的丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)抑制剂。例如，欧洲专利申请0195212公开肽基α-酮酯和酰胺，欧洲专利申请0362002公开氟代烷基酰胺酮，欧洲专利申请0364344公开α,β,δ-三酮基化合物，欧洲专利申请0530167公开在P1-位的精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
由欧洲专利申请0293881已知其它的结构不同的基于精氨酸C-末端硼酸衍生物和其异硫脲鎓(isothiouroniurn)类似物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂。
最近，欧洲专利申请0669317和国际专利申请WO95/35309、WO95/23609和WO94/29336公开基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。
而且，基于氨基吡啶和氨基哒嗪衍生物的非手性凝血酶抑制剂最近已由国际专利申请WO94/20467、WO96/06832和WO96/06849公开。另外的非手性凝血酶抑制剂最近在Bioorg.Med.Chem.Lett.7,1283(1997)中公开。
然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶抑制剂。特别是需要这样的化合物，即它们既具有口服生物利用性又选择性抑制凝血酶超过对其它丝氨酸蛋白酶的抑制。预期对凝血酶显示竞争性抑制活性的化合物作为抗凝剂特别有用，因此用于血栓形成和相关疾病的临床治疗中。
本发明的公开
根据本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(此后称“本发明的化合物”)：其中
R1和R2之一代表式Ⅰa的结构片段：，另一个代表R4；Z代表O或N(R5)；R3代表一个或多个任选自下列的取代基：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R7)R8；R4代表H、OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R7)R8；Ar1代表苯基、C1-3烷基苯基、C1-3烷基二苯基、C3-7环烷基、C1-3烷基-C3-7环烷基、C1-3-烷基二-C3-7环烷基、萘基、C1-3烷基萘基、噻吩基、咪唑基或异噁唑基，所有这些取代基可被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR6、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R7)R8；R5代表H、C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基(其中后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：OH、卤素、氰基、硝基、C(O)OR9、C(O)N(R10)R11、P(O)(R12)R13、P(O)(OR14)OR15、S(O)2(R16)R17、S(O)2N(R18)R19、C1-6烷氧基或C1-6烷基(其中后两个基团任选被一个或多个卤素或羟基取代和/或作为末端)或N(R20)R21)；Y代表O、S、S(O)、S(O)2或N(R22)；R10和R11独立代表H、OR23、C(O)R24、OC(O)R25、C(O)R26、C1- 4烷基(其中后一个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或作为末端：C1-4烷基、OR27、N(R28)R29、C(O)OR30、C(O)N(R31)R32、P(O)(R33)R34、P(O)(OR35)OR36和S(O)2N(R37)R38、-(CH2CH2O-)pR39或与它们所连接的氮原子一起形成含有氮的C4-7芳香或非芳香环，该环可含有另一个选自O、S和N(R40)的杂原子或基团(如适当)，并且可以进一步被一个或多个选自C(O)R41、C(O)OR42或C(O)N(R43)R44的取代基取代；R28、R29、R30、R31、R32和R40独立代表H或C1-6烷基，其中后一个基团任选被一个或多个选自下列的基团取代和/或作为末端：C(O)R45、C(O)OR46或C(O)N(R47)R48；在每一种情况下，R6、R7和R8独立代表H或C1-4烷基；R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48独立代表H或C1-4烷基；n代表0、1、2、3或4；p代表1、2、3、4、5或6；且B代表式Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd或Ⅰe的结构片段：其中
X1和X2独立代表单键或CH2。
本发明的化合物可以显示互变现象。所有的互变形式和它们的混合物均包括在本发明范围内。
本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，因此显示旋光性和/或非对映异构现象。用常规技术例如层析或分步结晶可以分离所有的非对映异构体。用常规方法例如分步结晶或HPLC技术可以通过分离所述化合物的外消旋物或其它混合物分离各种立体异构体。另外，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，或通过衍生化，使适当的旋光性原料与例如同手性酸反应，接着通过用常规方法(如HPLC、硅胶层析)分离非对映衍生物可以制备所需旋光性异构体。所有的立体异构体均包括在本发明范围内。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48可以代表的烷基；Ar1可以代表的烷基苯基、烷基二苯基、烷基环烷基、烷基二环烷基和烷基萘基的烷基部分；R5可以代表的烷基苯基的烷基部分；以及R3和R4可以代表的烷氧基可以是线性的或支链的、饱和或不饱和的、环状或无环的。当Ar1、R5、R10或R11被烷基或烷氧基取代或作为末端(如适当)时，此类取代基可以是线性的或支链的、饱和或不饱和的、环状或无环的。
R3和R4可以代表的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。当Ar1和R5被卤素取代时，此类取代基包括氟、氯、溴和碘。
式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd和Ⅰe片段中碳原子上的波浪线代表所述片段的键的位置。
缩写列于该说明书的结尾。
根据本发明的另一个方面，提供如上述定义的式Ⅰ化合物，条件为：
(a)R1代表式Ⅰa的结构片段，R2代表R4；
(b)Ar1代表任选取代的苯基；
(c)R5不被P(O)(OR14)OR15、S(O)2(R16)R17或S(O)2N(R18)R19取代；
(d)R10和/或R11代表H或未取代的C1-4烷基；
(e)Y代表O、S或N(R5)；
(f)B代表式Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd的结构片段。
根据本发明的另一个方面，提供如上述定义的式Ⅰ化合物，条件为：
(a)R2代表式Ⅰa的结构片段，R1代表R4；
(b)Ar1不代表任选取代的苯基；
(c)R5被P(O)(OR14)OR15、S(O)2(R16)R17或S(O)2N(R18)R19取代；
(d)R10和/或R11不代表H或未取代的C1-4烷基；
(e)Y代表S(O)或S(O)2；
(f)B代表式Ⅰe的片段结构。
当B代表式Ⅰb、Ⅰd、Ⅰe或Ⅰc的结构片段(其中，后一片段X1和X2都代表CH2)时，本发明优选的化合物包括其中n代表2的那些化合物。
式Ⅰ优选的化合物包括这样一些化合物，其中：
R1代表式Ⅰa的片段结构，R2代表R4；
Z代表O或N(R5)，在后一种情况下，R5代表被C(O)N(R10)R11取代的C1-6烷基，
R3不存在或代表甲基、氯或甲氧基；
Ar1代表取代的苯基；
Y代表O；
n代表2；
B代表式Ⅰb的结构片段。
本发明优选的化合物包括实施例1-55的化合物。
制备
根据本发明提供制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：(a)在0-100℃，在适当的碱(如碳酸钾或三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，使式Ⅱ化合物：其中R1、R2、R3和Y与上述定义相同，与式Ⅲ化合物反应：
L1-(CH2)n-B Ⅲ其中L1代表适当的离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或芳基磺酸酯)，n和B与上述定义相同；(b)在本领域技术人员熟知的条件下，例如在适当的碱(如吡啶或碳酸氢钠)存在下，如适当在适当的有机溶剂中，使式Ⅳ化合物：其中R1a和R2a之一代表ZH，另一个代表R4,Z、R3、R4、Y、n和B与上述定义相同，与式Ⅴ化合物反应：
L2-SO2-Ar1 Ⅴ其中L2代表适当的离去基团(如氯)，Ar1与上述定义相同；(c)对于其中Y代表O或S的式Ⅰ化合物而言，如在室温或低于室温下、在适当的偶合系统(如偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦)存在下、在适当的有机溶剂(如四氢呋喃)中，使式Ⅵ化合物：其中Ya代表O或S，R1、R2和R3与上述定义相同，与式Ⅶ化合物反应：
HO-(CH2)n-B Ⅶ其中n和B与上述定义相同；(d)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，如在室温下、在适当的有机溶剂(如甲醇或乙醇)存在下，使式Ⅷ化合物：其中B1代表1,4-亚苯基或1,4-亚环己基，R1、R2、R3、Y和n与上述定义相同，与氨气体反应；(e)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，在适当的还原剂(如在像Pd/C或TiCl3存在下的催化氢化)存在下，在适当的有机溶剂中，使式Ⅸ化合物还原：其中R1、R2、R3、Y、n和B1与上述定义相同；(f)对于其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅰ化合物而言，如在回流下、在适当的催化剂(如三甲基铝)存在下，在适当的有机溶剂(如甲苯)中，使式Ⅹ化合物与氯化铵反应：其中R1、R2、R3、Y、n和B1与上述定义相同；(g)对于其中Y代表S(O)或S(O)2的式Ⅰ化合物而言，在适当量的适合的氧化剂(如间-氯代过苯甲酸或高碘酸钠)存在下和适当的有机溶剂中，将其中Y代表S的相应式Ⅰ化合物氧化；(h)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表任选取代的C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基的式Ⅰ化合物而言，如在适当的碱(如氢化钠或碳酸钾)存在下并在适当的有机溶剂(如DMF)中，使其中Z代表NH的相应式Ⅰ化合物与式Ⅺ化合物L2-R5a(Ⅺ)反应，其中R5a代表任选取代的C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，L2与上述定义相同；(i)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可被C(O)N(R10)R11取代和/或作为末端的式Ⅰ化合物而言，如(当R9代表H时)在适当的偶合系统(如DCC/HOBt或EDC/HOBt)存在下，并在适当的有机溶剂(如DMF或乙腈中)；或(当R9代表C1-4烷基时)于室温、在适当的有机溶剂(如甲醇或乙腈)中，使其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可被C(O)OR9取代和/或作为末端，其中R9与上述定义相同的式Ⅰ化合物，与式Ⅻ化合物HN(R10)R11(Ⅻ)反应，其中R10和R11与上述定义相同；(j)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可被C(O)OH取代和/或作为末端的式Ⅰ化合物而言，在本领域技术人员熟知的条件下，可使其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，上述所有基团可被C(O)OR9取代和/或作为末端，且R9代表C1-4烷基的相应式Ⅰ化合物水解；或(k)对于其中Z代表N(R5)，且R5代表(CH2)2C(O)OR9，R9与上述定义相同的式Ⅰ化合物而言，如在催化量的适当有机酸(如乙酸)存在下，通过回流可使其中R5代表H的相应式Ⅰ化合物与式ⅩⅢ化合物反应：
CH2=CH-C(O)OR9 ⅩⅢ其中R9与上述定义相同。
式Ⅱ和Ⅵ化合物是商业可获得的，是文献已知的或可以用已知技术获得。例如式Ⅱ和Ⅵ化合物可以通过例如与合成式Ⅰ化合物(方法(b))所述相似的条件下，使式ⅩⅣ化合物：其中Yb代表Y或Ya(如适当)，R1a、R2a和R3与上述定义相同，与上述定义的式Ⅴ化合物反应制备。
式Ⅲ和Ⅶ化合物是商业可得到的、是文献中已知的或可以用已知的技术获得。例如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(d))相似的条件下，使相应的式ⅩⅤ化合物L3-(CH2)n-B1-C(NH)OCH2CH3(ⅩⅤ)与氨气反应，其中L3代表L1或OH(如适当)，n和B1与上述定义相同可以制备其中B代表式Ⅰb或Ⅰd结构片段的式Ⅲ和Ⅶ化合物。
例如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(a))相似的条件下，可以通过使其中Yb代表Y,Y与上述定义相同的式ⅩⅣ化合物与上述定义的式Ⅲ化合物反应，制备式Ⅳ化合物。
或者通过例如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(c))相似的条件下，使其中Yb代表Ya,Ya与上述定义相同的式ⅩⅣ化合物与式Ⅶ化合物反应，可以制备其中Y代表O或S的式Ⅳ化合物。
或者通过例如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(d))相似的条件下，使式ⅩⅥ化合物：其中R1a、R2a、R3、Y、n和B1与上述定义相同，与氨气反应，可以制备其中B代表式Ⅰb或Ⅰd结构片段的式Ⅳ化合物。
或者在与合成式Ⅰ化合物(方法(e))相似的条件下，使式ⅩⅦ化合物还原：其中R1a、R2a、R3、Y、n和B1与上述定义相同，可以制备其中B代表式Ⅰb或Ⅰd的结构片段的式Ⅳ化合物。
可以如下制备式Ⅷ、ⅩⅤ和ⅩⅥ化合物：例如在室温或低于室温(像0℃)下，分别使相应的如上述定义的式Ⅹ氰基苯(对于式Ⅷ化合物而言)、相应的式ⅩⅧ氰基苯L3-(CH2)n-B1-CN(ⅩⅧ)，其中L3、n和B1与上述定义相同(对于式ⅩⅤ化合物而言)或相应的式ⅩⅨ氰基苯：其中R1a、R2a、R3、Y、n和B1与上述定义相同(对于式ⅩⅥ化合物而言)，与HCl(g)和乙醇反应。
如在40℃或约40℃、在适当的碱(如三乙胺)和适当的有机溶剂(如乙醇)存在下，使如上述定义的式Ⅹ或ⅩⅨ化合物(如适当)与羟胺反应可以制备式Ⅸ和ⅩⅦ化合物。
如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(b))、Ⅱ和Ⅵ相似的条件下，通过使式ⅩⅨ化合物与上述定义的式Ⅴ化合物反应，可以制备式Ⅹ化合物。
或者，如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(a))相似的条件下，使上述定义的式Ⅱ化合物与式ⅩⅩ化合物L1-(CH2)n-B1-CN(ⅩⅩ)反应，其中L1、n和B1与上述定义相同，可以制备式Ⅹ化合物。
或者，如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(c))相似的条件下，使上述定义的式Ⅵ化合物与式ⅩⅪ化合物HO-(CH2)n-B1-CN(ⅩⅪ)反应，其中n和B1与上述定义相同，可以制备其中Y代表O或S的式Ⅹ化合物。
如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(a))相似的条件下，使式ⅩⅣ化合物(其中Yb代表Y,Y与上述定义相同)与上述定义的式ⅩⅩ化合物反应，可以制备式ⅩⅨ化合物。
如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(c))相似的条件下，使式ⅩⅣ化合物(其中Yb代表Ya,Ya与上述定义相同)与上述定义的式ⅩⅪ化合物反应，可以制备式ⅩⅨ化合物(其中Y代表O或S)。
如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(h))相似的条件下，使其中Z代表NH的相应的式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅨ (如适当)与上述定义的式Ⅺ化合物反应，可以制备式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅨ化合物(其中Z代表N(R5),R5代表任选取代的C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基)。
或者，如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(i))相似的条件下，使相应的式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅨ化合物(如适当)(其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，在所有三种情况下被C(O)OR9取代和/或作为末端，其中R9与上述定义相同)与上述定义的式Ⅻ化合物反应，可以制备式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅨ 化合物(其中Z代表N(R5),R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，在所有三种情况下被C(O)N(R10)R11取代和/或作为末端)。
或者在本领域技术人员熟知的条件下，使相应的式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅨ化合物(如适当)(其中R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，在所有三种情况下被C(O)OR9取代和/或作为末端，R9代表C1-4烷基)水解，可以制备式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅨ化合物(其中Z代表N(R5),R5代表C1-6烷基、苯基或C1-3烷基苯基，在所有三种情况下被C(O)OH取代和/或作为末端)。
或者，如在与上述合成式Ⅰ化合物(方法(k))相似的条件下，使其中R5代表H的相应的式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ或ⅩⅨ(如适当)化合物与上述定义的式ⅩⅢ化合物反应，可以制备式Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅨ化合物(其中Z代表N(R5),R5代表(CH2)2C(O)OR9,R9与上述定义相同)。
式Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅧ、ⅩⅩ和ⅩⅪ化合物或者是商业上可得到的、是文献中熟知的或者可以用已知技术获得。例如在本领域技术人员已知的条件下，使相应的硝基苯还原可以制备式ⅩⅣ化合物，其中R1a和/或R2a代表NH2。同样，在本领域技术人员熟知的条件下，使相应的烷氧基苯水解可以制备式ⅩⅣ化合物，其中R1a和/或R2a代表OH。根据这些技术，也可以由相应的硝基苯或烷氧基苯(如适当)制备式Ⅳ、ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅨ化合物，其中R1a和/或R2a代表NH2或OH。
根据本领域技术人员已知的技术，可以将式Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅨ化合物中的芳香和/或非芳香、碳环和/或杂环上的取代基互变。
可以用常规技术从其反应混合物中分离本发明的化合物。
本领域技术人员可以理解在上述方法中中间体化合物的官能基可能需要保护基团保护。
需要保护的官能基包括羟基、氨基、脒基、胍基和羧酸。羟基的适当保护基团包括三烷基硅烷基和二芳基烷基硅烷基(如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)和四氢吡喃基。羟基(与相邻碳原子相连接)的适当保护基团包括O,O’-异亚丙基。氨基、脒基和胍基的适当保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。脒基和胍基氮可以是一保护或二保护的。羧酸的适当保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
功能基团的保护和去保护可以在反应步骤之前或反应步骤之后进行。
根据本领域技术人员熟知的或此后描述的技术，可以除去保护基团。
J W F McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”(Plenum Press(1973))和“Protective Groups in Organic Synthesis”(2ndedition,T W Greene & P G M Wutz,Wiley-Interscience(1991))对保护基团的使用作了充分的描述。
本领域技术人员也将理解，式Ⅰ化合物的“保护的衍生物”可以在最后去保护步骤前形成。虽然它们可能本身并不具有药理活性，但某些式Ⅰ化合物的“保护的衍生物”可以经胃肠外或口服给药，然后会在体内形成具有药理活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可被称作“前体药物”。式Ⅰ化合物的所有前体药物均包括在本发明范围内。
医药用途
本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性。因此它们作为药物。
因此，根据本发明的另一个方面提供用作药物的本发明化合物。
特别是，本发明的化合物为有效的凝血酶抑制剂，如在下述试验中所证明的那样。
因而期望本发明的化合物可用于需要抑制凝血酶的那些疾病。
因此本发明的化合物适用于治疗或预防动物包括人类的血液和组织中的血栓形成和血凝过快。
已知血凝过快可导致血栓栓塞性疾病。可以提及的与血凝过快和血栓栓塞性疾病有关的疾病包括活化蛋白C的抗性，如因子V-突变(因子V Leiden)、及抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子Ⅱ的遗传性或获得性缺乏。已知与血凝过快和血栓栓塞性疾病有关的其它疾病包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝剂)、高半胱氨酸血症(homocysteinemi)、肝素诱导的血小板减少和纤维蛋白溶解作用缺陷。因而本发明化合物适应于这些疾病的治疗和/或预防性治疗。
本发明化合物还适应于治疗这些病症，在这些病症中出现不需要的过量的凝血酶而无血凝过快的病征，例如在神经变性性疾病如Alzheimer氏病中的情况。
可以提及的具体疾病状态包括治疗和/预防性治疗下列疾病：静脉血栓形成和肺栓塞，动脉血栓形成(如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和动脉原纤维形成期间常常来自心房的系统性栓塞，或透壁心肌梗塞后来自左心室系统性栓塞。
而且，期望本发明化合物用于预防血栓溶解、经皮经管腔血管成形术(PTA)和冠状动脉分流术后的再闭塞(即血栓形成)；防止通常因显微手术和血管手术引起的血栓再形成。
其它的适应症包括治疗和/或预防性治疗因细菌、多发性创伤、中毒或任何其它机制引起的弥漫性血管内凝血；血液在体内与异物表面如血管移植物、血管移植片固定模、血管导管、机械和生物修复的瓣膜或任何其它的医疗装置接触时抗凝剂治疗；血液与体外医疗装置如心血管手术期间使用的心-肺机或血液透析中接触时的抗凝剂治疗。
除了凝血酶对血液凝固过程的作用外，已知它还激活大量的细胞(如中性白细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)。因此，本发明化合物也可用于治疗和/或预防性治疗自发性和成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗后的肺纤维化、败血症性休克、败血病、炎症性反应，这包括(但不限于)水肿、急性或慢性动脉粥样硬化如冠状动脉病、脑动脉病、外周动脉病、再灌注损害和经皮经管腔血管成形术(PTA)后的再狭窄。
抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物也可用于治疗胰腺炎。
根据本发明的另一个方面，提供治疗其中凝血酶需要抑制的疾病的方法，该方法包括对患有此类疾病或对此类疾病易感的人给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物通常可以以药用制剂的形式经口、静脉、皮下、颊下、直肠、皮肤、鼻内、气管、支气管、经任何其它的胃肠外途径或通过吸入给予，该制剂在药学上可接受的剂型中包含作为游离碱或者作为药学上可接受的无毒性有机酸或无机酸的加成盐的活性化合物。根据接受治疗的疾病和病人及给药途径，可以给予不同剂量的所述组合物。
本发明化合物可以与任何具有不同作用机理的抗凝剂例如抗血小板药乙酰水杨酸、氯苄噻啶、clopidogrel、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、拟前列环素、磷酸二酯酶抑制剂和ADP-受体(P2T)拮抗剂联合和/或共同给予。
本发明化合物可以与溶栓剂如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然的，重组的或修饰的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、对甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物涎腺纤维蛋白溶酶原激活剂等联合和/或共同给予以治疗血栓形成疾病，特别是心肌梗塞。
因此，根据本发明的另一个方面，提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物的药用制剂。
本发明化合物在人的治疗中口服给予的适宜的日剂量约为0.001-100mg/kg体重，胃肠外给予为0.001-50mg/kg体重。
与现有技术中已知化合物相比，本发明化合物具有更有效、较低毒性、作用时间更长、活性范围更广、更有效力、产生较少副作用，且更容易吸收的优点，或者它们可能具有其它有用的药理学特性的优点。
生物学试验
试验A
凝血酶凝固时间(TT)测定
将人凝血酶(T6769,Sigma Chem Co)在缓冲液(pH7.4,100μl)和抑制剂溶液(100μl)中孵育1分钟。然后加入混合的正常含枸橼酸盐的人血浆100μl并在自动装置(KC10,Amelung)上测量凝固时间。
根据凝固时间(秒)对抑制浓度绘图，用内插法确定IC50TT。
在本试验中，IC50TT是在人血浆凝血酶凝固时间两倍处的抑制剂浓度。
试验B
用生色自动分析(robotic assay)测定凝血酶抑制
根据生色底物方法，在Plato 3300自动微量滴定板处理器(RosysAG,CH-8634 Hombrechtikon,Switzerland)，用96-孔、半体积的微量滴定板(Costar,Cambridge,MA,USA；Cat No 3690)测定溶血酶抑制剂效价。将实验物质在DMSO中的储备液(72μl)(1mmol/L)用DMSO系列稀释1∶3(24+48μl)获得10种不同的浓度，以便在测定中作为样品进行分析。用124μl测试缓冲液稀释2μl实验样品，加入在测试缓冲液中的12μl生色底物溶液(S-2366,Chromogenix,Molndal,Sweden)，最后加入在测试缓冲液中的12μlα-凝血酶溶液(人α-凝血酶，Sigma ChemicalCo.)，并将样品混合。最终的测试浓度是：试验物质0.00068-13.3μmol/L,S-2366 0.30 mmol/L,α-凝血酶0.020 NIH U/ml。于37℃孵育40分钟期间的线性吸收增长量被用于计算试验物质(与无抑制剂的空白对照比较)抑制百分率。IC50-自动值，即对应引起凝血酶活性50％抑制的抑制剂浓度，由log剂量与％抑制曲线来计算。
试验C
人凝血酶抑制常数Ki确定
采用生色底物方法，于37℃在Cobas Bio离心分析仪(Roche,Basel,Switzerland)上进行以获得Ki确定值。在三种不同的底物浓度下，测定人α-凝血酶与各种浓度的试验物质孵育后残留酶活性并测定405nm处光吸收变化。
将试验化合物溶液(100μl；通常在含有BSA的缓冲液或盐水中10g/L)与200μl人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的测试缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用氯化钠调节离子强度为0.15)中混合，并在Cobas Bio上作为样品来分析。将60μl样品与20μl水一起加入到在测试缓冲液中的320μl底物S-2238(Chromogenix AB,Molndal,Sweden)中，并监测吸收度的改变(ΔA/min)。S-2238的最终浓度是16、24和50μmol/L，而凝血酶是0.125 NIH U/ml。
稳态反应速率用于绘制Dixon曲线图，即抑制剂浓度对1/(ΔA/min)的曲线图。对于可逆性竞争抑制剂而言，对于不同底物浓度的数据点通常形成截距为X=-Ki的直线。
实验D
激活的部分组织促凝血酶原激酶时间(APTT)的测定
在混合的正常含枸橼酸盐的人血浆中，用Stago生产的试剂PTTAutomated 5测定APTT。将所述抑制剂加入该血浆(10μl抑制剂溶液对90μl血浆)中，随后加入所述试剂和氯化钙溶液，根据试剂生产商的说明书，采用血凝分析仪KC10(Amelung)测定该混合物中的APTT。根据凝固时间(秒)对在血浆中的抑制剂浓度绘图，通过内插法确定IC50APTT。
IC50 APTT定义为在两倍激活的部分组织促凝血酶原激酶时间处的人血浆中的抑制剂浓度。
实验E
体内凝血酶时间的测定
在实验的前一天或前两天，对清醒的大鼠的颈动脉插入取血样的导管，并在口服或胃肠外给予本发明化合物后测定凝血酶的抑制。在将所述化合物加入含有1份枸橼酸钠溶液(0.13mol/L)和9份血的塑料试管中后，于实验的当天定时抽取血样。离心该管以获得贫血小板的血浆。按照上述，用该血浆测定凝血酶时间。
用盐水溶液(0.9％,100μl)稀释含枸橼酸盐的大鼠血浆(100μl)，通过加入在缓冲溶液(pH7.4,100μl)中的人凝血酶(T6769,Sigma ChemCo,USA)开始血浆凝固。用自动装置(KC10,Amelumg,Germany)测量凝固时间。
用下列实施例说明本发明。
一般试验方法
用装备有电喷射界面的Finnigan MAT TSQ 700三相四极质谱仪(FAB-MS)和装备有电喷射界面的VG PlatformⅡ质谱仪(LC-MS)记录质谱。在BRUKER ACP300和Varian UNITY加400、500和600光谱仪上进行1H NMR和13C NMR测定，1H的操作频率分别为300.13、399.96、499.82和599.94MHz，而13C操作频率则分别为75.46、100.58、125.69和150.88MHz。快速层析在硅胶(230-400目)上进行。采用UV检测器(270-290nm)，以10-50ml/min的流速在反相柱(250mm,20或50mm；5-7μM相Chromasil C8)上进行制备性HPLC。
实施例1
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)叔丁氧基羰基氨基-3-羟基苯
将氨基-3-羟基苯(5.46g,50mmol)溶于THF(50ml)中，于室温下加入碳酸氢二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(12.0g,55mmol)。于60℃，将该溶液加热2小时，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用2×20ml 1M硫酸氢钾、1×20ml水、1×20ml盐水洗涤乙酸乙酯相，然后干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到11.74g无色油状物，使其从二氯甲烷∶甲醇∶石油醚中结晶得到9.1g(87％)得到白色结晶的副标题化合物。
1H NMR(100MHz；CDCl3):δ7.10-7.15(bs,1H),7.11(t,1H),6.72(dd,1H),6.53(dd,1H),6.50(bs,1H),5.57(明显bs,1H),1.52(s,9H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ156.4,152.8,139.4,129.9,110.7,110.2,105.9,80.8,28.3
(ⅱ)叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯
在氮气环境下，向叔丁氧基羰基氨基-3-羟基苯(418.5mg,2mmol，得自上述步骤(ⅰ))、三苯膦(629.5mg,2.4mmol)和2-(4-氰基苯)乙醇(353.2mg,2.4mmol)的THF(50ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(518mg,3mmol)，将该混合物搅拌1周。加入冰冷的水，蒸发去除THF。用乙酸乙酯将剩余的水相萃取3次。用0.2M NaOH将合并的有机相洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后干燥(硫酸钠)。蒸发后进行快速层析，用甲苯∶乙酸乙酯(100∶0,90∶10,80∶20和60∶40)逐步递度洗脱得到300mg(44％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.57(d,2H),7.37(d,2H),7.21(bs,1H),7.14(t,1H),6.76(dd,1H),6.67(bs,1H,NH),6.54(dd,1H),4.16(t,2H),3.10(t,2H),1.50(s,9H)
13C-NMR(75MHz；CDCl3):δ159.05,152.57,144.17,139.65,132.05,129.74,129.52,118.84,110.82,110.14,109.10,104.52,80.41,67.43,35.65,28.20
(ⅲ)氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯×HCl
于室温下，将叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯(300mg,0.89mmol，得自上述步骤(ⅱ))溶于乙酸乙酯(用HCl(g)预饱和)中，搅拌1小时。蒸发溶剂和过量的HCl(g)，得到231mg(94％)副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.66(d,2H),7.50(d,2H),7.40(t,1H),7.01(bd,1H),6.90(bd,1H),6.85(bs,1H),4.28(t,2H),3.18(t,2H)
(ⅳ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺
向氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯×HCl(231mg,0.84mmol，得自上述步骤(ⅲ))的吡啶(2ml)的冰冷(冰:水温度)溶液中加入苯磺酰氯(119μl,0.93mmol)，使该混合物升至室温，搅拌3天。蒸发去除吡啶，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相两次，用1M硫酸氢钾将合并有机相洗涤一次，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用甲苯∶乙酸乙酯逐步梯度洗脱(100∶0,90∶10,80∶20,60∶40和40∶60)，得到277mg(87％)副标题化合物。
LC-MS377(M-1)-
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.82(d,2H),7.75(bs,1H,NH),7.65(d,2H),7.47-7.53(m,1H),7.40(t,2H),7.35(d,2H),7.07(t,1H),6.75(bt,1H),6.65-6.70(m,1H),6.59(dd,1H),4.10(t,2H),3.07(t,2H)
(ⅴ)N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺×HCl
向冷却的(0℃)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺(257mg,0.68mmol，得自上述步骤(ⅳ))的无水乙醇(10ml)溶液中缓慢通入HCl(g)气流至温度稳定于0℃。使该混合物升至室温，于该温度下搅拌24小时。蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
1H NMR(600MHz；CD3OD):δ7.96(d,2H),7.70-7.73(m,2H),7.55(d,2H),7.50-7.54(m,1H),7.43(t,2H),7.03(t,1H),6.67(t,1H),6.56(dd,2H),4.60(q,2H),4.15(t,2H),3.14(t,2H),1.59(t,3H)
(ⅵ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺×HCl
将N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺×HCl(313mg,0.68mmol，得自上述步骤(ⅴ))溶于用氨气饱和的甲醇中，于室温下搅拌3天。加入0.5ml乙醚后形成沉淀，将该混合物置于冰箱过夜。过滤收集沉淀，用冷甲醇(1ml)和乙醚(3ml)洗涤滤饼。干燥结晶，加至甲醇(8ml)中形成淤浆。加入用HCl(g)饱和的甲醇至溶液变澄清，浓缩体积得到2-3ml。加入乙醚(20ml)引起沉淀形成，过滤并真空干燥得到169mg(57％)标题化合物。
FAB-MS396(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ9.20(bs,1H,NH),8.71(bs,1H,NH),7.72-7.77(m,4H),7.51-7.57(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.05(t,1H),6.70(t,1H),6.56-6.62(m,2H),4.16(t,2H),3.14(t,2H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ160.64,147.36,147.02,141.04,140.14,133.89,131.14,130.93,130.01,128.99,128.16,114.49,111.83,108.52,69.00,36.38
实施例2
苯磺酸-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯×HCl
(ⅰ)苯磺酸-(3-羟基-5-甲基)苯酯
将苯磺酰氯(6.36g,36mmol)加至充分搅拌的3,5-二羟基甲苯×H2O(4.26g,30mmol)、饱和的碳酸氢钠水溶液(70ml)和乙醚(50ml)的混合物中，于室温下将该混合物搅拌19小时。加入乙醚(50ml)，分离有机层，收集并蒸发得到7.05g粉末。使粗品物质从乙酸乙酯∶庚烷(30ml∶300ml)中重结晶得到4.36g(55％)副标题化合物。
FAB-MS265(M+1)+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.86(d,2H),7.67(tt,1H),7.53(t,2H),6.54(bs,1H),6.38(bs,1H),6.31(t,1H),5.02(s,1H,OH),2.21(s,3H)
(ⅱ)苯磺酸-(3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯
于室温下，用5分钟将偶氮二羧酸二乙酯(1.74g,10mmol)加至三苯膦(2.62g,10mmol)、2-(4-氰基苯基)乙醇(1.47g,10mmol)和苯磺酸-(3-羟基-5-甲基)苯酯(2.64g,10mmol，得自上述步骤(ⅰ))的THF(25ml)搅拌溶液中。再继续搅拌17小时，蒸发THF，将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用2×25ml 1M氢氧化钠、1×25ml 1M硫酸氢钾和1×10ml盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到9.09g油状物。经快速层析纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(100∶0,20∶1和10∶1)逐步梯度洗脱得到为白色粉末的副标题化合物2.79g(71％)。
FAB-MS394(M+1)+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.85(明显dd,2H),7.66(tt,1H),7.60(明显d,2H),7.50-7.55(m,2H),7.35(d,2H),6.57(bs,1H),6.35-6.38(m,2H),4.07(t,2H),3.08(t,2H),2.21(s,3H)
(ⅲ)苯磺酸-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯×HCl
将乙醇(25ml)冷却至5℃，缓慢通入HCl(g)气流至饱和。将苯磺酸-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯(590mg,1.5mmol，得自上述步骤(ⅱ))一次性加至冷却的溶液中，使该混合物升至室温并搅拌过夜。蒸除溶剂和过量的HCl(g)得到定量产率的副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.99(明显d,2H),7.81(明显d,2H),7.72(dt,1H),7.53-7.62(m,4H),6.63(bs,1H),6.34(bs,1H),6.30(明显t,1H),4.63(q,2H),4.13(t,2H),3.14(t,2H),2.18(s,3H),1.61(t,3H)
(ⅳ)苯磺酸-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯×HCl
将苯磺酸-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基}苯酯×HCl(1.5mmol，得自上述步骤(ⅲ))溶于用氨预饱和的甲醇中，于室温下将反应物搅拌24小时。蒸除溶剂和过量的氨，将残留物溶于甲醇(5ml)中。加入6ml 1.77M HCl(g)的甲醇溶液，将该溶液浓缩至约3ml。加入乙醚(60ml)沉淀标题化合物的盐酸盐。将体积减少至45ml，将该混合物置于冰箱内两天。过滤收集沉淀然后真空干燥得到575mg(86％，根据上述腈计算)白色粉末的纯标题化合物。
FAB-MS411(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.79-7.83(m,2H),7.70-7.77(m,3H),7.58(明显t,2H),7.52(d,2H),6.63(bs,1H),6.34(bs,1H),6.29(bs,1H),4.11(t,2H),3.11(t,2H),2.18(s,3H)
实施例3
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺×HOAc
(ⅰ)硝基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯
于0℃、氮气环境下，将三苯膦(11.3g,43.1mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(7.5g,43mmol)溶于THF(250ml)中。5分钟后，加入3-硝基苯酚(5.00g,35.9mmol)和2-(4-氰基苯基)乙醇(6.3g,43mmol)。去除冷却浴，于室温下将该混合物搅拌2天。如上再制备一批，在后处理前，将两次合并。加入水，蒸发THF。用乙酸乙酯萃取该混合物，用0.2M氢氧化钠和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空去除溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯)并从二氯甲烷∶乙醇中重结晶得到3.07g(32％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.82(dd,1H),7.61-7.71(数峰，4H),7.41(d,2H),7.19(dd,1H),4.27(t,2H),3.19(t,2H)
(ⅱ)氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯
将硝基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯(3.0g,11.2mmol)，得自上述步骤(ⅰ))和氯化铵(2.9g,55mmol)溶于乙醇(40ml)和水(10ml)的混合液中，并加热至回流。加入铁粉(3.0g,55mmol)，继续加热1小时。过滤该混合物，真空浓缩，使其分配于水和二氯甲烷之间。分离后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相，蒸发溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯(9∶1))得到2.26g(85％)副标题化合物。
LC-MS239(M+1)+
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.59(d,2H),7.39(d,2H),7.05(t,1H),6.32(m,2H),6.24(t,1H),4.15(t,2H),3.12(t,2H),2.0(s,2H)
(ⅲ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺
将吡啶(0.255ml,3.15mmol)加至氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯(0.15g,0.629mmol，得自上述步骤(ⅱ))和2-氯代苯磺酰氯(0.173ml,0.818mmol)的二氯甲烷(4ml)搅拌溶液中。于室温下45分钟后，真空去除溶剂。为去除痕量的吡啶，加入乙醇并蒸发。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用0.1M盐酸水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并真空去除溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯(1∶0-9∶1))得到0.095g(35％)副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ8.02(dd,1H),7.62(d,2H),7.45-7.52(数峰，2H),7.32-7.40(数峰，3H),7.09(m,2H),6.75(t,1H),6.65(dd,1H),6.59(dd,1H),4.13(t,2H),3.11(t,2H)
(ⅳ)N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺×HCl
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺(0.070g,0.163mmol，得自上述步骤(ⅲ))加至饱和的HCl(g)的乙醇(100ml)溶液中，并将该溶液搅拌24小时。蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
LC-MS459(M+1)+
(ⅴ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺×HOAc
将N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氯代苯磺酰胺×HCl(0.080g,0.16mmol，得自上述步骤(ⅳ))溶于甲醇(预先用氨气饱和)中，并于室温下搅拌1天。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC纯化(40％乙腈∶0.1M乙酸铵)得到0.020g(25％)标题化合物。
LC-MS430(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ8.02(dd,1H),7.73(d,2H),7.50-7.55(数峰，4H),7.38(m,1H),7.04(t,1H),6.70(t,1H),6.65(m,1H),6.59(m,1H),4.14(t,2H),3.13(t,2H),1.90(s,3H)
实施例4
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氰基苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]硝基苯×HCl
将HCl(g)气流缓慢通入冷却(氯化钠∶冰)的硝基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯(2.80g,10.4mmol，得自上述实施例3(ⅰ))的乙醇(200ml)悬浮液中至温度稳定于0℃。搅拌3.5小时后，使温度升至室温，并继续搅拌24小时。真空蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ8.00(d,2H),7.80(ddd,1H),7.70(t,1H),7.63(d,2H),7.48(t,1H),7.30(ddd,1H),4.62(q,2H),4.38(t,2H),3.28(t,2H),1.60(t,3H)
(ⅱ)3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]硝基苯×HCl
将3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]硝基苯×HCl(3.6g,10.4mmol，得自上述步骤(ⅰ))溶于用氨气预饱和的甲醇中，于室温下搅拌3天。加入乙醚(150ml)没有得到任何沉淀。真空蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
LC-MS286(M+1)+
(ⅲ)3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]硝基苯
将3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]硝基苯×HCl(3.49g,10.8mmol，得自上述步骤(ⅱ))溶于THF(20ml)和水(10ml)中。加入氢氧化钠水溶液(10ml,1M,10mmol)和碳酸二叔丁酯(2.24g,10.3mmol)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空去除THF，用乙酸乙酯将残留物水溶液萃取两次。过滤合并的有机相，蒸发溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷)得到部分分解的产物。合并最纯的组分，使其从二氯甲烷∶乙醚中重结晶得到2.02g(51％)副标题化合物。
LC-MS386(M+1)+
(ⅳ)氨基-3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]-苯
于氢气环境(1atm)下，将3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]硝基苯(1.47g,3.81mmol，得自上述步骤(ⅲ))和Pd(0.236g,5％炭)的乙醇(75ml)悬浮液搅拌25分钟。通过硅藻土过滤后，蒸发溶剂。残留物经制备性HPLC(60％乙腈水溶液∶0.1M乙酸铵)纯化得到副标题化合物。产量：1.02g(75％)。
FAB-MS356(M+1)+
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.80(d,2H),7.35(d,2H),7.05(t,1H),6.25-6.35(m,2H),6.20(t,1H),4.15(t,2H),3.65 (bs,2H),3.12(t,2H),1.55(s,9H)
(ⅴ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氰基苯磺酰胺×HCl
根据下列方法用Vac-Master制备：将两种溶液，一种为氨基-3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]苯(0.0804M，得自上述步骤(ⅳ))和4-二甲基氨基吡啶(0.1046M)的乙腈溶液，另一种为2-氰基苯磺酰氯(0.124M)的乙腈溶液分别制备。将0.700ml第一种溶液和0.540ml第二种溶液混合，不搅拌放置6小时。然后通过硅胶(0.50g)短柱过滤该混合物，用乙腈(2×1ml)洗涤。通入氮气流去除溶剂。用预先经HCl(g)饱和的乙酸乙酯(3ml)处理残留物过夜，通入氮气流去除溶剂得到标题化合物。用反相LC(Chromasil C8,0-100％乙腈水溶液∶0.1M乙酸铵，UV检测(254nm))测定纯度以便确定产率。产率：48％(LC)。
LC-MS421(M+1)+,419(M-1)-
实施例5
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-氟代苯磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用2-氟代苯磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：80％(LC)。
LC-MS414(M+1)+,412(M-1)-
实施例6
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：80％(LC)。
LC-MS480(M+1)+,478(M-1)-
实施例7
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-4-氟代-苯磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用4-氟代苯磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：83％(LC)。
LC-MS414(M+1)+,412(M-1)-
实施例8
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2,5-二甲基-苯磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用2,5-二甲基苯磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：88％(LC)。
LC-MS424(M+1)+,422(M-1)-
实施例9
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-5-氯代噻吩-2-磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用5-氯代噻吩-2-磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：67％(LC)。
LC-MS436(M+1)+,434(M-1)-
实施例10
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-1-甲基咪唑-4-磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用1-甲基咪唑-4-磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：44％(LC)。
LC-MS400(M+1)+
实施例11
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：69％(LC)。
LC-MS415(M+1)+,413(M-1)-
实施例12
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}苄基磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用苄基磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：71％(LC)。
LC-MS410(M+1)+,408(M-1)-
实施例13
N-(3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-2,5-二氯代噻吩-3-磺酰胺×HCl
根据以上实施例4(ⅴ)所述方法，用2,5-氯代噻吩-3-磺酰氯代替2-氰基苯磺酰氯制备。产率：56％(LC)。
LC-MS471(M+1)+
实施例14
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-2-氯代苯磺酰胺×HOAc
根据以下实施例22(ⅳ)的副产物获得该标题化合物。产率：0.014g(13％)。
LC-MS444(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ8.03(dd,1H),7.75(d,2H),7.50-7.55(数峰，4H),7.39(m,1H),6.52(t,1H),6.49(t,1H),6.38(t,1H),4.13(t,2H),3.13(t,2H),2.55(t,2H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)
实施例15
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}-苯磺酰胺×CF3COOH
(ⅰ)3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基苯酚
将3-氨基-2-甲基苯酚(2.0g,16mmol)和碳酸二叔丁酯溶于THF(20ml)中，并回流过夜。蒸发溶剂，接着进行快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯5-30％的异己烷溶液)得到2.48g(69％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.35(d,1H),7.02(t,1H),6.52(d,1H),6.25(s,1H),4.86(s,1H),2.13(s,3H),1.52(s,9H)
(ⅱ)叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯
于氮气环境下，将三苯膦(1.31g,13.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.7ml)溶于THF(20ml)中。15分钟后,加入溶于THF(20ml)中的3-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基苯酚(2.48g,11.1mmol，得自上述步骤(ⅰ))和2-(4-氰基苯基)乙醇(1.9g,13mmol)。于室温下5天后，加入水并继续搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空去除溶剂。经快速层析纯化得到2.98g(77％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.4-7.8(m,5H),7.10(m,1H),6.63(dd,1H),6.24(s,1H),4.18(t,2H),3.16(t,2H),2.02(s,3H),1.51(s,9H)
(ⅲ)氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯
于氮气环境下，将叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯(2.69g,7.64mmol，得自上述步骤(ⅱ))溶于用预先经HCl(g)饱和的乙酸乙酯(150ml)中，并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，使残留物分配于10％盐酸水溶液和乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯洗涤水相，用氢氧化钠水溶液(2M)碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂得到0.42g(19％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.59(d,2H),7.40(d,2H),6.94(t,1H),6.31(dd,2H),3.61(s,2H),4.12(t,2H),3.15(t,2H),1.96(s,3H)
(ⅳ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺
于氮气环境下,将苯磺酰氯(0.24ml,1.9mmol)加至氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯(0.42g,1.7mmol，得自上述(ⅲ))的无水吡啶(20ml)的搅拌溶液中。于室温下将该反应物放置过夜。蒸发溶剂后，使残留物分配于10％盐酸水溶液和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂。经快速层析纯化得到0.47g(72％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ7.4-7.8(m,10H),7.00(t,1H),6,80(d,1H),6.50(d,1H),4.16(t,2H),3.10(t,12H),1.72(s,3H)
(ⅴ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}-苯磺酰胺×CF3COOH
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺(0.47g,1.2mmol，得自上述步骤(ⅳ))加至饱和的HCl(g)乙醇溶液(150ml)中，并将该溶液搅拌2天。旋转蒸发去除溶剂，用氨气预饱和的乙醇将残留物处理3天。去除溶剂后，粗品经制备性HPLC(5-95％甲醇∶0.1％三氟乙酸)纯化。从异丙醇中重结晶得到0.056g(9％)标题化合物。
LC-MS410(M+1)+
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ9.55(bs,1H),9.25 (bs,2H),9.0(bs,2H),7.75(d,2H),7.50-7.70(数峰，7H),6.99(t,1H),6.80(dd,1H),6.45(dd,1H),4.09(t,2H),3.15(t,2H),1.82(s,3H)
C24H24F3N3O5S分析计算值：C,55.06％,H,4.62％,N,8.03％,S,6.12。实测值：C,54.83；H,4.64％；N,7.97％,S,6.12％。
实施例16
N-{5-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-4-甲基-3-硝基苯
将4-甲基-3-硝基苯酚(0.765g,5.0mmol)、2-(4-氰基苯基)乙醇(0.735g,5.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.87g,5.0mmol)溶于THF(20ml)中。加入溶于THF(5ml)中的三苯膦(1.31g,5.0mmol)，将该溶液搅拌过夜。真空蒸发，加入乙醚后得到黄色固体，使其从水∶丙酮(9∶1)中重结晶得到为微黄色结晶的副标题化合物。产量：1.04g(74％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.63(d,2H),7.50(d,1H),7.42(d,2H),7.23(d,1H),7.04(dd,1H),4.14(t,2H),3.09(t,2H),2.53(s,3H)
(ⅱ)氨基-5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯
用5分钟，将硼氢化钠(0.127g,3.35mmol)逐份加至冷却的(冰:水温度)[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-4-甲基-3-硝基苯(0.19g,0.67mmol，得自上述步骤(ⅰ))和含水硫酸铜(1.34ml,1M,1.34mmol)的乙醇(5ml)悬浮液中。使温度升至室温，继续搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50ml)，通过硅藻土过滤，得到澄清的溶液，用水洗涤，干燥(碳酸钾)并真空浓缩。快速层析(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯(10∶1))得到0.044g(26％)为白色固体的副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.61(d,2H),7.40(d,2H),6.95(d,1H),6.25-6.30(m,2H),4.16(t,2H),3.60(bs,2H),3.13(t,2H),2.12(s,3H)
(ⅲ)N-{5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺
将苯磺酰氯(22μl,0.17mmol)加至冷却的(冰:水温度)的氨基-5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯(0.041g,0.16mmol，得自上述步骤(ⅱ))的吡啶(4ml)溶液中。将反应烧瓶置于冰箱内过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯将该溶液萃取两次。用水、盐酸水溶液(2M)和水洗涤合并的有机相。干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂得到0.062g(100％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.78(d,2H),7.66(d,2H),7.59(t,1H),7.43-7.50(m,4H),7.02(d,1H),6.99(d,1H),6.65(dd,1H),6.51(bs,1H),4.18(t,2H),3.17(t,2H),1.91(s,3H)
(ⅳ)N-{5-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺×HCl
向冷却的(冰∶水温度)HCl(g)饱和乙醇溶液(5ml)中加入N-{5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺(0.062g,0.16mmol，得自上述步骤(ⅲ))。30分钟后，使温度升至室温并继续搅拌20小时。蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。为去除痕量的HCl，加入乙醇并蒸发。
LC-MS439(M+1)+
(ⅴ)N-{5-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺×HCl
将N-{5-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-2-甲基苯基}苯磺酰胺×HCl(0.076g,0.16mmol，得自上述步骤(ⅳ))溶于用氨气预饱和的甲醇中，于室温下搅拌20小时。真空蒸发溶剂后，将残留物再溶于乙醇中，蒸发溶剂以去除HCl(g)。用二氯甲烷研磨残留物得到0.045g(62％)标题化合物。
LC-MS410(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.75(d,2H),7.65(d,2H),7.50-7.60(m,3H),7.45(t,2H),6.95(d,1H),6.60-6.70(m,2H),4.09(t,2H),3.13(t,2H),1.85(s,3H)
实施例17
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-5-甲基苯
根据以上实施例1(ⅰ)所述方法，由氨基-3-羟基-5-甲基苯(8.0g,65mmol)制备副标题化合物。产量：13.2g(91％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ6.83(bs,1H),6.62(s,1H),6.54(bs,1H),6.39(bs,1H),6.37(s,1H),2.22(s,3H),1.50(s,9H)
(ⅱ)叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯
根据以上实施例1(ⅱ)所述方法，由叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-5-甲基苯(5.9g,26.4mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备副标题化合物。产量：6.21g(67％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.58(d,2H),7.38(d,2H),6.93(t,1H),6.63(t,1H),6.44(bs,1H),6.37(t,1H),4.16(t,2H),3.11(t,2H),2.25(s,3H),1.50(s,9H)
13C-NMR(100MHz；CDCl3):δ159.2,152.6,144.3,140.0,139.4,132.2,129.8,119.0,111.8,110.4,110.3,101.9,80.5,67.6,35.9,28.4,21.6
(ⅲ)氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯
将叔丁氧基羰基氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯(1.55g,4.4mmol，得自上述步骤(ⅱ))在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合液中搅拌3小时。真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和的碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥(碳酸钠)并去除溶剂，得到黄色油状物，放置后结晶。产量：1.19g(100％)。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.60(d,2H),7.38(d,2H),6.10-6.15(m,2H),6.03(t,1H),4.14(t,2H),3.12(t,2H),2.20(s,3H)
(ⅳ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺
向冷却(冰:水温度)的氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯(0.13g,0.50mmol，得自上述步骤(ⅲ))的吡啶(5ml)溶液中加入苯磺酰氯(71μl,0.55mmol)。搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该溶液。干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空去除溶剂。残留物经快速层析纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷(1∶1))得到0.19g(97％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.82(d,2H),7.62(d,2H),7.58(t,1H),7.47(t,2H),7.39(d,2H),6.88(bs,1H),6.56(t,1H),6.40-6.45(m,2H),4.15(t,2H),3.14(t,2H),2.22(s,3H)
(ⅴ)N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-苯磺酰胺×HCl
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}苯磺酰胺(0.19g,0.50mmol，得自上述步骤(ⅳ))加至冷却(冰:水温度)的HCl(g)饱和的乙醇(5ml)溶液中。30分钟后，使温度升至室温，继续搅拌24小时。蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ12.3(bs,1H),11.7(bs,1H),8.27(d,2H),8.02(bs,1H),7.90(d,2H),7.35-7.50(数峰，5H),6.63(t,1H),6.57(t,1H),6.41(t,1H),4.95(q,2H),4.08(t,2H),3.12(t,2H),2.20(s,3H),1.62(t,3H)
(ⅵ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-苯磺酰胺×HCl
将N-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基}-苯磺酰胺×HCl(0.22g,0.50mmol，得自上述步骤(ⅴ))溶于氨气饱和的甲醇中，于室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂后，将残留物再溶于甲醇(5ml)中，用经HCl(g)饱和的乙醇酸化该溶液至pH1。蒸发溶剂，将残留物溶于甲醇(5ml)中。加入无水乙醚，白色结晶沉淀出来，将其过滤得到0.145g(65％)标题化合物。
LC-MS410(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ9.25(bs,2H),8.75(bs,2H),7.77-7.82(m,4H),7.55-7.61(m,3H),7.48-7.53(m,2H),6.57(t,1H),6.45-6.50(m,2H),4.18(t,2H),4.15(t,2H),2.20(s,3H)
实施例18
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)4-甲苯磺酸-2-(4-氰基苯基)乙酯
于5℃，将2-(4-氰基苯基)乙醇(1.46g,9.9mmol)和4-苯磺酰氯(1.9g,10mmol)在吡啶(20ml)中搅拌3小时。进行后处理去除溶剂，加入2M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用柠檬酸水溶液洗涤有机相，然后通过硅胶短柱，用乙醚洗脱。真空去除溶剂，得到无色油状物，根据1HNMR约有30％未反应的2-(4-氰基苯基)乙醇。使该油状物再经历所述反应条件2小时。如上处理后得到2.0g(66％)为黄色固体的副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.65(d,2H),7.55(d,2H),7.16(d,2H),7.10(d,2H),4.24(t,2H),3.07(t,2H),2.45(s,3H)
(ⅱ)氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯
将3-氨基苯硫酚(0.87g,7.0mmol)、4-甲苯磺酸-2-(4-氰基苯基)乙酯(2.0g,6.6mmol，得自以上步骤(ⅰ))和碳酸钾(1g)在乙醇(10ml)和二氯甲烷的混合液中搅拌4小时。加入乙醚后，用盐水和2M氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂，快速层析(二氧化硅，乙醚∶己烷(1∶1))，得到0.82g(49％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.60(d,2H),7.30(d,2H),7.08(t,1H),6.75(dd,1H),6.71(t,1H),6.53(dd,1H),3.7(bs,2H),3.13(t,2H),2.96(t,2H)
(ⅲ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺
用10分钟，将苯磺酰氯(0.62g,3.5mmol)加至氨基-3-[2-(4氰基苯基)乙硫基]苯(0.80g,3.15mmol，得自上述步骤(ⅱ))的吡啶(1ml)和二氯甲烷(20ml)冷却溶液(冰∶水温度)中。搅拌3小时后，加入2M盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取该溶液。干燥(硫酸镁)有机层，真空去除溶剂。残留物经快速层析纯化(二氧化硅，乙醚∶己烷(1∶1))，得到1.02g(82％)副标题化合物。
LC-MS395(M+1)+,393(M-1)-
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.80(d,2H),7.60(d,2H),7.4-7.6(m,3H),7.30(s,1H),7.0-7.2(m,3H),6.80(m,2H),3.11(t,2H),2.93(t,2H)
(ⅳ)N-(3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺×HCl
将三甲基铝(2.5ml,2M甲苯溶液，5.0mmol)加至冷却(冰∶水温度)的氯化铵(0.29g,5.4mmol)的甲苯饱和悬浮液中。搅拌30分钟后，加入溶于甲苯中的N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺(1.0g,2.6mmol，得自上述步骤(ⅲ))，将该混合物回流12小时。将该反应混合物倾至硅胶(10g)和氯仿(30ml)中。过滤出固体，用甲醇洗涤。真空浓缩合并的液相得到固体残留物。该物质经制备性HPLC(甲醇∶乙酸铵(0.1M水溶液))纯化两次得到乙酸盐，将其溶于用HCl(g)饱和的甲醇中三次，蒸发得到为白色固体的标题化合物。产量：0.63g(54％)。
mp84-87℃
LC-MS412(M+1)+
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ10.45(bs,1H),9.33(bs,2H),9.10(bs,2H),7.75(m,4H),7.0-7.6(m,9H),3.17(t,2H),2.90(t,2H)
实施例19
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯×HOAc
(ⅰ)3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯
将溴代乙酸乙酯(134μl,1.2mmol)加至氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯(0.252g,1.00mmol，得自上述实施例17(ⅲ))和碳酸钾(0.165g,1.2mmol)的DMF(10ml)悬浮液中，将该混合物搅拌20小时。真空去除溶剂，使残留物分配于水和乙醚之间。分离后，用乙醚将水相萃取一次。用水和盐水洗涤合并的乙醚相，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。残留物经快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷(3∶7))纯化得到0.30g(89％)副标题化合物，为无色油状物，放置后结晶。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.60(d,2H),7.40(d,2H),6.15(t,1H),6.08(t,1H),5.97(t,1H),4.25(q,2H),4.16(t,2H),3.95(s,2H),3.14(t,2H),2.23(s,3H),1.30(t,3H)
(ⅱ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯
将2-氯代苯磺酰氯(0.225g,1.06mmol)加至冷却(冰∶水温度)的3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯(0.30g,0.88mmol，得自上述步骤(ⅰ))的吡啶(10ml)溶液中。搅拌2小时后，使温度升至室温。于该温度下4小时后，加入更多的2-氯代苯磺酰氯(0.056g,0.26mmol)，将该混合物放置过夜。然后将该混合物倾至饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙醚萃取两次。用盐酸水溶液(2M)、水和盐水洗涤合并的乙醚相，干燥(硫酸镁)并真空去除溶剂。残留物经快速层析纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷(1∶3))得到0.28g(62％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.90(dd,1H),7.61(d,2H),7.53(dd,1H),7.45(m,1H),7.39(dd,2H),7.25(m,1H),6.73(t,1H),6.62(t,1H),6.58(t,1H),4.62(s,2H),4.19(q,2H),4.08(t,2H),3.08(t,2H),2.19(s,3H),1.27(t,3H)
(ⅲ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯×HCl
将N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯(0.27g,0.53mmol，得自上述步骤(ⅱ))加至饱和的HCl(g)的乙醇溶液(100ml)中，将该溶液搅拌20小时。蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
LC-MS559(M+1)+
(ⅳ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯×HOAc
将N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯×HCl(0.32g,0.53mmol，得自上述步骤(ⅲ))溶于用氨气预饱和的甲醇中，于室温下搅拌2天。真空蒸发溶剂后，将残留物再溶于乙醇中，用HCl(g)饱和的乙醇酸化该溶液至pH1。蒸发溶剂，残留物经制备性HPLC(30-60％乙腈∶0.1M乙酸铵)纯化得到0.038g(12％)标题化合物。
LC-MS530(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.83(dd,1H),7.75(d,2H),7.50-7.63(数峰，4H),7.36(m,1H),6.71(t,1H),6.60(m,2H),4.62(s,2H),4.17(q,2H),4.12(t,2H),3.12(t,2H),2.16(s,3H),1.90(s,3H),1.22(t,3H)
实施例20
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酰胺×HOAc
作为上述实施例19中的副产物得到该标题化合物。产量：0.036g(12％)。
LC-MS501(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.83(dd,1H),7.75(d,2H),7.50-7.63(数峰，4H),7.34(m,1H),6.72(t,1H),6.60(m,2H),4.53(s,2H),4.15(t,2H),3.12(t,2H),2.16(s,3H),1.90(s,3H)
实施例21
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸×HOAc
将N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基乙酸乙酯×HOAc(0.030g,0.050mmol，得自上述实施例19)在THF(3ml)和2M氢氧化锂水溶液(3ml)的混合液中搅拌4小时。真空去除THF，通过加入盐酸水溶液(2M)将产生的悬浮液酸化至pH3。加入乙腈溶解固相。经制备性HPLC(30％乙腈∶0.1M乙酸铵)纯化得到0.011g(46％)标题化合物。
LC-MS502(M+1)+,500(M-1)-
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.86(dd,1H),7.75(d,2H),7.58(d,1H),7.52(m,3H),7.34(dt,1H),6.78(t,1H),6.58(t,1H),6.53(t,1H),4.40(s,2H),4.18(t,2H),3.12(t,2H),2.12(s,3H),1.98(s,3H)
实施例22
N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯×HOAc
(ⅰ)2-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯
将氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯(0.252g,1.00mmol，得自上述实施例17(ⅲ))、丙烯酸乙酯(130μl,1.2mmol)和乙酸(9μl,0.15mmol)一起回流8小时。真空蒸发后，经快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷(3∶7))纯化产生的黑色油状物，得到0.102g(29％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.62(d,2H),7.41(d,2H),6.13(t,1H),6.10(t,1H),5.99(t,1H),4.15-4.20(数峰，4H),3.43(t,2H),3.14(t,2H),2.61(t,2H),2.23(s,3H),1.30(t,3H)
(ⅱ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯
根据上述实施例19(ⅱ)所述方法，由2-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯(0.100g,0.28mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备副标题化合物，得到0.120g(81％)黄色油状物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.85(dd,1H),7.61(d,2H),7.40-7.55(数峰，2H),7.38(d,2H),7.25(m,1H),6.67-6.70(m,3H),4.07-4.15(数峰，6H),3.10(t,2H),2.58(t,2H),2.20(s,3H),1.12(t,3H)
(ⅲ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯×HCl
根据上述实施例19(ⅲ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯(0.12g,0.22mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物，得到0.13g(100％)油状物。
LC-MS572(M+1)+
(ⅳ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-(3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯×HOAc
根据上述实施例19(ⅳ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸乙酯×HCl(0.13g,0.22mmol，得自上述步骤(ⅲ))制备标题化合物。产量：0.009g(7％)。
LC-MS543(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.70-7.80(数峰，3H),7.50-7.62(数峰，4H),7.35(m,1H),6.62(t,1H),6.55-6.60(m,2H),4.10-4.17(数峰，4H),4.03(q,2H),3.13(t,2H),2.50(t,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.19(t,3H)
实施例23
N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酰胺×HOAc
作为上述实施例22的副产物得到该标题化合物。产量：0.0065g(5％)。
LC-MS514(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.70-7.80(数峰，3H),7.50-7.65(数峰，4H),7.35(m,1H),6.62(t,1H),6.59(t,1H),6.55(t,1H),4.10-4.17(数峰，4H),3.13(t,2H),2.45(t,2H),2.2(bs,2H),2.18(s,3H),1.92(s,3H)
实施例24
N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸×HOAc
根据以上实施例21所述方法，用N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸甲酯×HOAc(0.015g,0.025mmol，得自下述实施例25)制备该标题化合物，得到0.007g(48％)白色固体。
LC-MS516(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.85(d,1H),7.77(d,2H),7.55-7.62(数峰，4H),7.35(m,1H),6.65(t,1H),6.60(t,1H),6.53(t,1H),4.19(t,2H),4.02(t,2H),3.16(t,2H),2.38(t,2H),2.22(s,3H),1.97(s,3H)
实施例25
N-(2-氯代苯基)磺酰基-2-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丙酸甲酯×HOAc
作为上述实施例22(ⅳ)的副产物得到该标题化合物。产量：0.024g(19％)
LC-MS530(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.75-7.85(数峰，3H),7.50-7.65(数峰，4H),7.37(m,1H),6.69(t,1H),6.56-6.60(m,2H),4.12-4.20(数峰，4H),3.60(s,3H),3.15(t,2H),2.55(t,2H),2.22(s,3H),1.93(s,3H)
实施例26
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HOAc
(ⅰ)3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基-2-氯代苯磺酰胺
将2-氯代苯磺酰氯(0.152g,0.72mmol)加至冷却(冰∶水温度)的氨基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯(0.16g,0.60mmol，得自上述实施例17(ⅲ))的吡啶(5ml)溶液中，将产生的橙色溶液搅拌4小时。加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂，经快速层析(二氧化硅，25-33％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到0.20g(78％)的副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ8.03(d,1H),7.61(d,2H),7.45-7.53(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.00(s,1H),6.56(t,1H),6.47(t,1H),6.41(t,1H),4.10(t,2H),3.08(t,2H),2.19(s,3H)
(ⅱ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯
将3-溴代丁酸乙酯(87μl,0.60mmol)加至3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基-2-氯代苯磺酰胺(0.171g,0.40mmol，得自上述步骤(ⅰ))和碳酸钾(0.166g,1.2mmol)的DMF(10ml)悬浮液中。将该混合物搅拌过夜，然后倾至水中，用乙醚萃取，干燥(硫酸镁)，真空去除溶剂。残留物经快速层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(3∶7))纯化，得到0.195g(90％)为无色油状物的副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.85(dd,1H),7.61(d,2H),7.40-7.52(数峰，2H),7.38(d,2H),7.25(m,1H),6.67-6.70(m,3H),4.07-4.15(数峰，4H),3.85(t,2H),3.10(t,2H),2.40(t,2H),2.20(s,3H),1.80(m,2H),1.22(t,3H)
(ⅲ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HCl
根据实施例19(ⅲ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯(0.195g,0.36mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物，得到0.22g(100％)白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ12.5(bs,1H),11.8(bs,1H),8.35(d,2H),7.82(dd,1H),7.40-7.50(数峰，4H),7.23(m,1H),6.58(t,1H),6.55(t,1H),6.50(t,1H),4.95(q,2H),4.02-4.10(数峰，4H),3.87(t,2H),3.10(t,2H),2.40(t,2H),2.20(s,3H),1.80(m,2H),1.60(t,3H),1.22(t,3H)
(ⅳ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HOAc
根据以上实施例19(ⅳ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HCl(0.22g,0.36mmol，得自上述步骤(ⅲ))制备该标题化合物。产量：0.063g(28％)。
LC-MS557(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.78(dd,1H),7.76(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.33(m,1H),6.63(t,1H),6.58(t,1H),6.56(t,1H),4.15(t,2H),4.07(q,2H),3.87(t,2H),3.13(t,2H),2.41(t,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.74(m,2H),1.21(t,3H)
实施例27
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酰胺×HOAc
将氨气通入冷却的甲醇(二氧化碳(S)∶丙酮温度)中至获得约1∶1溶液。将该溶液与N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HOAc(0.027g,0.044mmol)和NaCN(0.001g)一起置于高压釜中。将该密闭体系加热至50℃4天。冷却后，真空去除溶剂，残留物经制备性HPLC(30％乙腈∶0.1M乙酸铵)纯化得到0.021g(81％)标题化合物。
LC-MS529(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.70-7.80(数峰，3H),7.50-7.60(数峰，4H),7.33(m,1H),6.62(t,1H),6.59(t,1H),6.55(t,1H),4.12(t,2H),3.85(t,2H),3.12(t,2H),2.27(t,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.75(m,2H)
实施例28
N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸×HCl
根据上述实施例21所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}丁酸乙酯×HOAc(0.028g,0.045mmol，得自上述实施例26)制备该标题化合物。经制备性HPLC纯化后，将固体物质溶于少量的甲醇中。加入盐酸水溶液(2M)，滤除产生的沉淀，用水洗涤，干燥得到0.016g(63％)白色固体。
LC-MS530(M+1)+,528(M-1)-
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.83(d,2H),7.73(d,1H),7.55-7.62(数峰，2H),7.71(d,2H),7.33-7.40(m,1H),6.62(t,1H),6.57(t,1H),6.43(t,1H),4.10(t,2H),3.83(t,2H),3.08(t,2H),2.20(t,2H),2.18(s,3H),1.81(m,2H)
实施例29
N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HOAc
(ⅰ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯
根据以上实施例26(ⅱ)所述方法，由3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基-2-氯代苯磺酰胺(0.171g,0.40mmol，得自以上实施例26(ⅰ))和4-溴代戊酸乙酯(95μl,0.6mmol)制备该副标题化合物。产量：0.189g(85％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.84(dd,1H),7.62(d,2H),7.52(dd,1H),7.42(m,1H),7.38(d,2H),7.23(m,1H),6.67-6.70(m,3H),4.07-4.15(数峰，4H),3.91(t,2H),3.10(t,2H),2.31(t,2H),2.21(s,3H),1.69(m,2H),1.53(m,2H),1.22(t,3H)
(ⅱ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HCl
根据以上实施例19(ⅲ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯(0.189g,0.34mmol,得自上述步骤(ⅰ))制备定量产率的副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ12.5(bs,1H),11.8(bs,1H),8.35(d,2H),7.82(dd,1H),7.40-7.50(数峰，4H),7.23(m,1H),6.58(t,1H),6.55(t,1H),6.50(t,1H),4.95(q,2H),4.02-4.10(数峰，4H),3.89(t,2H),3.10(t,2H),2.30(t,2H),2.20(s,3H),1.70(m,2H),1.62(t,3H),1.53(m,2H),1.22(t,3H)
(ⅲ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HOAc
根据以上实施例19(ⅳ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HCl(0.22g,0.34mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备该标题化合物。产量：0.070g(33％)。
LC-MS572(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.79(dd,1H),7.76(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.33(m,1H),6.62(t,1H),6.58(m,2H),4.15(t,2H),4.05(q,2H),3.83(t,2H),3.13(t,2H),2.30(t,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.67(m,2H),1.48(m,2H),1.19(t,3H)
实施例30
4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-甲基苯基氨基}戊酰胺×HOAc
根据上述实施例27所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HOAc(0.022g,0.035mmol，得自上述实施例29)制备该标题化合物。产量：0.009g(42％)。
LC-MS543(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.79(dd,1H),7.76(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.32(m,1H),6.62(t,1H),6.58(t,1H),6.55(t,1H),4.13(t,2H),3.82(t,2H),3.12(t,2H),2.19(t,2H),2.18(s,3H),1.90(s,3H),1.67(m,2H),1.48(m,2H)
实施例31
N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸×HCl
根据上述实施例28所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-4-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}戊酸乙酯×HOAc(0.026g,0.041mmol，得自上述实施例29)制备该标题化合物。产量：0.016g(46％)。
LC-MS544(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.90(d,2H),7.74(dd,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.40(m,1H),6.63(t,1H),6.58(t,1H),6.43(t,1H),4.12(t,2H),3.82(t,2H),3.12(t,2H),2.33(t,2H),2.20(s,3H),1.75(m,2H),1.48(m,2H)
实施例32
N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HOAc
(ⅰ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯
根据以上实施例26(ⅱ)所述方法，由3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基-2-氯代苯磺酰胺(0.150g,0.35mmol，得自上述实施例26(ⅰ))和5-溴代己酸乙酯(75μl,0.42mmol)制备该副标题化合物。产量：0.185g(93％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.83(dd,1H),7.61(d,2H),7.50(dd,1H),7.42(m,1H),7.38(d,2H),7.26(m,1H),6.67-6.70(m,3H),4.07-4.15(数峰，4H),3.78(t,2H),3.10(t,2H),2.27(t,2H),2.20(s,3H),1.59(m,2H),1.50(m,2H),1.38(m,2H),1.25(t,3H)。
(ⅱ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HCl
根据以上实施例19(ⅲ)所述方法，由得自上述步骤(ⅰ)的N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯(0.185g,0.32mmol)，以定量产率制备副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ12.5(bs,1H),11.8(bs,1H),8.35(d,2H),7.80(dd,1H),7.40-7.50(数峰，4H),7.23(m,1H),6.58(t,1H),6.55(t,1H),6.48(t,1H),4.92(q,2H),4.00-4.10(数峰，4H),3.79(t,2H),3.10(t,2H),2.22(t,2H),2.19(s,3H),1.70(m,2H),1.52-1.60(数峰，5H),1.48(m,2H),1.35(m,2H),1.21(t,3H)。
(ⅲ)N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HOAc
根据上述实施例19(ⅳ)所述的方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HCl(0.21g,0.34mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备该标题化合物。产量：0.11g(74％)。
LC-MS586(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.79(dd,1H),7.76(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.35(m,1H),6.62(t,1H),6.58(m,2H),4.16(t,2H),4.10(q,2H),3.83(t,2H),3.15(t,2H),2.28(t,2H),2.19(s,3H),1.90(s,3H),1.58(m,2H),1.47(m,2H),1.40(m,2H),1.22(t,3H)
实施例33
N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酰胺×HOAc
根据上述实施例27的方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HOAc(0.020g,0.031mmol，得自上述实施例32)制备该标题化合物。产量：0.010g(52％)。
LC-MS557(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.79(dd,1H),7.76(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.32(m,1H),6.62(t,1H),6.58(t,1H),6.55(t,1H),4.13(t,2H),3.81(t,2H),3.12(t,2H),2.19(2,3H),2.17(t,2H),1.90(s,3H),1.56(m,2H),1.46(m,2H),1.39(m,2H)
实施例34
N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸×HOAc
根据上述实施例21的方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-5-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯基氨基}己酸乙酯×HOAc(0.040g,0.062mmol，得自上述实施例32)制备该标题化合物。产量：0.026g(68％)。
ESI-MS558(M+1)+,556(M-1)-
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.82(dd,1H),7.78(d,2H),7.50-7.60(数峰，4H),7.35(m,1H),6.62(t,1H),6.57(t,1H),6.52(t,1H),4.12(t,2H),3.81(t,2H),3.12(t,2H),2.19(2,3H),1.90(s,3H),1.56(m,2H),1.46(m,2H),1.39(m,2H)
实施例35
N-苯磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸乙酯×HOAc
(ⅰ)N-苯磺酰基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸乙酯
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺(0.179g,0.49mmol，得自以上实施例1(ⅳ))、碳酸钾(0.082g,0.59mmol)和溴代乙酸乙酯(63μl,0.57mmol)在DMF(10ml)中于室温下搅拌1小时，然后于60℃搅拌1小时。过滤该混合物，真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机物，蒸发溶剂得到定量产率的副标题化合物。
FAB-MS465(M+1)+
(ⅱ)N-(2-苯基)磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸乙酯×HOAc
根据上述实施例1(ⅴ)和1(ⅵ)所述方法，由N-(2-氯代苯基)磺酰基-3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸乙酯(0.225g,0.47mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备，仅得到约50％转化率(1H NMR)。因此将该物质不经进一步纯化再经历上述实施例1(ⅵ)所述反应条件。经制备性HPLC(50％乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液)纯化得到标题化合物。总产率0.060g(24％)。
FAB-MS482(M+1)+
1H NMR(300MHz；CD3OD):δ7.76(d,2H),7.50-7.70(数峰，7H),7.15(m,1H),6.80-6.90(数峰，2H),6.63(t,1H),4.40(s,2H),4.05-4.20(数峰，4H),3.15(t,2H),1.90(s,3H),1.21(t,3H)
实施例36
N-苯磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸×HCl
将氢氧化钠水溶液(1.6ml,1M,0.16mmol)加至N-苯磺酰基-3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基氨基乙酸乙酯×HOAc(0.041g,0.079mmol，得自上述实施例35)的甲醇溶液(3ml)中，将该混合物搅拌过夜。加入1M盐酸水溶液，过滤产生的沉淀，干燥，得到0.016g(41％)标题化合物。
LC-MS454(M+1)+,452(M-1)-,FAB-MS454(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.73(d,2H),7.55-7.65(数峰，3H),7.42-7.55(数峰，4H),7.08(t,1H),6.82(t,1H),6.75(dd,1H),6.63(dd,1H),4.20(t,2H),4.17(s,2H),3.15(t,2H)
实施例37
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺×HOAc
(ⅰ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺
于100℃，将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺(0.093g,0.246mmol，得自上述实施例1(ⅳ))、碳酸钾(0.047g,0.34mmol)、2-氯代乙醇(0.028g,0.34mmol)和碘化钠(0.052g,0.34mmol)在DMF(4ml)中搅拌24小时。真空去除溶剂。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)并蒸发溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯10∶0,9∶1,8∶2,6∶4)得到0.047g(45％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.55-7.65(数峰，4H),7.40(d,2H),7.15-7.30(数峰，4H),6.83(dd,1H),6.73(t,1H),6.55(dd,1H),4.15(t,2H),3.67(m,4H),3.15(t,2H)
(ⅱ)N-{3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺(0.046g,0.108mmol，得自上述步骤(ⅰ))、羟胺盐酸盐(0.010g,0.15mmol)和三乙胺(26μl,0.18mmol)加热至回流达5小时。真空蒸发并经快速层析得到0.033g(67％)副标题化合物。
FAB-MS456(M+1)+
(ⅲ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺×HOAc
于氢气环境下，将N-{3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(2-羟乙基)-苯磺酰胺(0.033g,0.072mmol，得自上述步骤(ⅱ))、Pd(0.011g,10％炭)、HOAc(21μl,0.36mmol)的乙醇(10ml)和水(0.5ml)悬浮液搅拌6小时。通过硅藻土过滤后，真空去除溶剂，残留物经制备性HPLC(50％乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液)纯化得到标题化合物。产率：0.010g(28％)。
LC-MS440(M+1)+
1H NMR(300MHz；D2O):δ7.45-7.80(数峰，9H),7.30(t,1H),6.97(dd,1H),6.80(dd,1H),6.55(t,1H),4.22(t,2H),3.72(t,2H),3.55(t,2H),3.13(t,2H),1.98(s,3H)
13C NMR(75MHz；D2O):δ167.2,159.1,146.2,139.8,136.8,134.5,130.9,130.5,130.0,128.5,128.1,126.6,122.9,116.7,116.0,69.2,59.2,53.5,35.2
实施例38
N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺×HOAc
(ⅰ)N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺
将N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}苯磺酰胺(0.224g,0.59mmol，得自上述实施例1(ⅳ))、碳酸钾(0.111g,0.803mmol)和氯代甲基二甲基phosphinoxide(0.090g,0.711mmol)在DMF(10ml)中于60℃搅拌8小时，于室温下搅拌3天，然后于60℃搅拌24小时。接着加入碘化钠(0.11g,0.73mmol)，将该混合物加热至100℃达1天。真空去除溶剂，将残留物溶于水中。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，真空蒸发，经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯)得到0.125g(45％)副标题化合物。
FAB-MS469(M+1)+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.58-7.63(数峰，3H),7.52(d,2H),7.45(t,2H),7.38(d,2H),7.18(t,1H),6.82(dd,1H),6.68(t,1H),6.55(dd,1H),4.11(t,2H),3.96(d,2H),3.12(t,2H),1.46(d,6H)
(ⅱ)N-{3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺
将羟胺盐酸盐(0.018g,0.26mmol)和三乙胺(45μl,0.33mmol)加至N-{3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺(0.090g,0.192mmol，得自上述步骤(ⅰ))的乙醇(6ml)溶液中。于回流下，将该混合物加热3小时，于室温下搅拌过夜，然后回流1小时。真空蒸发溶剂，经快速层析纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇(9∶1))得到0.054g(56％)副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.58-7.63(数峰，3H),7.53(dd,2H),7.46(t,2H),7.27(d,2H),7.19(t,1H),6.84(ddd,1H),6.56-6.61(m,2H),4.9(bs,2H),4.10(t,2H),3.95(d,2H),3.08(t,2H),1.45(d,6H)
(ⅲ)N-{3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺×HOAc
根据上述实施例37(ⅲ)所述方法，由N-{3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]苯基}-N-(二甲基氧代氧膦基甲基)-苯磺酰胺(0.012g,0.024mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备标题化合物。产率：0.009g(69％)。
1H NMR(300MHz；D2O):δ7.70-7.80(数峰，3H),7.47-7.62(数峰，6H),7.30(t,1H),6.97(dd,1H),6.83(dd,2H),6.65(t,1H),4.1-4.3(数峰，4H),3.13(t,2H),1.90(s,3H),1.52(d,6H)
13C-NMR(100MHz；D2O):δ177.8,166.5,158.6,145.7,139.9,134.9,134.4,130.6,130.0,129.5,127.9,127.8,125.9,121.8,116.4,115.1,68.6,50.2(d),34.7,21.2,13.7(d)
实施例39
2-氯代苯磺酸，3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酯×HOAc
(ⅰ)3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚
将三苯膦(7.86g,30mmol)、3,5-二羟基甲苯(2.5g,20mmol)和2-(4-氰基苯基)乙醇(4.41g,30mmol)溶于THF(50ml)中。加入偶氮二羧酸二乙酯(5.22g,30mmol，溶于10ml THF中)，于室温下将该溶液搅拌过夜。真空去除溶剂，用乙醚萃取白色固体残留物。经快速层析纯化(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯(10∶1))得到1.85g(37％)为白色固体的副标题化合物。
LC-MS252(M-1)-
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.60(d,2H),7.39(d,2H),6.28(t,1H),6.26(t,1H),6.20(t,1H),4.95(bs,1H),4.17(t,2H),3.13(t,2H),2.25(s,3H)
(ⅱ)3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚×HCl
将3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚(0.39g,1.54mmol，得自上述步骤(ⅰ))、羟胺盐酸盐(0.128g,1.85mmol)和三乙胺(281μl,2.00mmol)溶于乙醇(4ml)中，并于80℃搅拌20分钟，然后于室温下搅拌过夜。蒸发去除溶剂，使残留物分配于稀盐酸水溶液(pH3)和二氯甲烷之间。用二氯甲烷洗涤水相，置于冰箱贮存3天。过滤得到的沉淀，用乙醚洗涤得到0.33g(75％)副标题化合物。
LC-MS287(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.63(d,2H),7.55(d,2H),6.19(m,2H),6.10(t,1H),4.16(t,2H),3.14(t,2H),2.18(s,3H)
(ⅲ)3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚×HOAc
根据上述实施例37(ⅲ)所述方法，由3-[2-(4-氨基(羟基亚氨基)甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚×HCl(0.27g,0.94mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物。产率：0.265g(85％)。
LC-MS271(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.78(d,2H),7.53(d,2H),6.21(t,1H),6.18(t,1H),6.13(t,1H),4.13(t,2H),3.11(t,2H),2.18(s,3H),2.0(bs,3H)
(ⅳ)3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚
将碳酸二叔丁酯(1.38g,6.3mmol)加至3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚×HCl(1.9g,6.0mmol，得自上述步骤(ⅲ))和碳酸氢钠(1.51g,18mmol)的THF(50ml)和水(20ml)的悬浮液中。于室温下搅拌过夜后，再加入碳酸二叔丁酯(0.263g,1.2mmol)，并继续搅拌6小时。真空去除THF，用甲醇∶二氯甲烷(1∶4)萃取残留物水溶液。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂。经快速层析纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(1∶2,1∶1))得到1.8g(81％)副标题化合物。
LC-MS371(M+1)+,369(M-1)-
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.76(d,2H),7.41(d,2H),6.21(m,2H),6.14(t,1H),4.14(t,2H),3.10(t,2H),2.20(s,3H),1.52(s,9H)
(ⅴ)2-氯代苯磺酸，3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}-甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酯
向3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酚(0.025g,67.5mmol，得自上述步骤(ⅳ))和4-二甲基氨基吡啶(0.011g,88mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入2-氯代苯磺酰氯(0.023g,81mmol)。于室温下，将该混合物搅拌1天，然后通过硅胶短柱过滤。真空去除溶剂后，残留物经快速层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇(1∶0,98∶2))得到0.018g(49％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.89(dd,1H),7.75(d,2H),7.70(m,1H),7.66(tt,1H),7.44(dt,1H),7.35(d,2H),6.62(t,1H),6.46(t,1H),6.38(t,1H),4.07(t,2H),3.04(t,2H),2.19(s,3H),1.51(s,9H)
(ⅵ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酯×HOAc
将2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基{叔丁氧基羰基亚氨基}-甲基苯基)乙氧基]-5-甲基苯酯(0.015g,0.028mmol，得自上述步骤(ⅴ))加至用HCl(g)预饱和的乙酸乙酯(3ml)中，于室温下将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并经制备性HPLC(50％乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液)纯化得到标题化合物。产率：0.010g(80％)。
LC-MS444(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.90(dd,1H),7.66-7.76(数峰，4H),7.52(d,2H),7.45(dt,1H),6.63(t,1H),6.46(t,1H),6.42(t,1H),4.13(t,2H),3.13(t,2H),2.19(s,3H),1.90(s,3H)
实施例40
苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯酯×HOAc
(ⅰ)苯磺酸3-羟基苯酯
根据上述实施例2(ⅰ)所述方法，由1,3-二羟基苯(4.50g,40.9mmol)制备副标题化合物。产率：5.1g(50％)。
LC-MS 249(M-1)-
(ⅱ)苯磺酸3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯酯
根据上述实施例2(ⅱ)所述方法，由苯磺酸3-羟基苯酯(3.57g,14.3mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备副标题化合物。产率：3.7g(69％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.85(dd,2H),7.66(tt,1H),7.61(d,2H),7.52(t,2H),7.36(d,2H),7.13(t,1H),6.75(dd,1H),6.60(t,1H),6.50(dd,1H),4.11(t,2H),3.11(t,2H)
(ⅲ)苯磺酸3-[2-(4-氨基{羟基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]苯酯
根据上述实施例38(ⅱ)所述方法，由苯磺酸3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯酯(0.100g,0.264mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物。产率：0.095g(88％)。
LC-MS413(M+1)+
(ⅳ)苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]苯酯×HOAc
根据上述实施例37(ⅲ)所述方法，由苯磺酸3-[2-(4-氨基{羟基亚氨基}甲基苯基)乙氧基]苯酯(0.085g,0.21mmol，得自上述步骤(ⅲ))制备标题化合物。产率：0.021g(25％)。
LC-MS397(M+1)+
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.81(m,2H),7.75(d,2H),7.73(tt,1H),7.58(m,2H),7.53(d,2H),7.16(t,1H),6.80(ddd,1H),6.53(t,1H),6.50(ddd,1H),4.15(t,2H),3.14(t,2H),1.89(s,3H)
实施例41
2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯×HOAc
(ⅰ)氯代-3,5-二羟基苯
于-70℃，将三溴化硼(26ml,0.275mmol)加至氯代-3,5-二甲氧基苯(10g,30mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。去除冷却浴，于室温下将该溶液搅拌4天。再冷却至-70℃后，加入甲醇(150ml)。蒸发溶剂后，加入甲苯并真空去除。经kugelrohr蒸馏纯化得到9g(100％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CD3OD):δ6.30(d,2H),6.18(t,1H),4.9(bs,1H)
(ⅱ)3-氯代-5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯酚
将三苯膦(32g,122mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(19.2ml,122mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中。加入氯代-3,5-二羟基苯(9.1g,63mmol，得自上述步骤(ⅰ))和2-(4-氰基苯基)乙醇(9.04g,61mmol)，于室温下将该溶液搅拌过夜。用乙醚稀释该混合物，通过硅藻土过滤。真空去除溶剂。首先经快速层析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇)，然后经制备性HPLC(60％乙腈∶0.1M乙酸铵水溶液)纯化得到3.55g(21％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.60(d,2H),7.40(d,2H),6.45-50(m,2H),6.27(t,1H),5.5(bs,1H),4.15(t,2H),3.12(t,2H)
(ⅲ)2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯
将2-氯代-4-氟代苯磺酰氯(1.16g,5.0mmol)加至冷却(冰∶水温度)的3-氯代-5-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯酚(0.689g,2.5mmol，得自上述步骤(ⅱ))的吡啶(8ml)溶液中。缓慢使温度升至室温过夜。再冷却(冰∶水温度)该混合物，向反应烧瓶中加入冰。搅拌4小时后，真空去除吡啶。然后加入二氯甲烷，用硫酸氢钾水溶液和水洗涤有机层。干燥(硫酸镁)，蒸发溶剂并经快速层析(二氧化硅，二氯甲烷)纯化得到0.84g(72％)副标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.97(m,1H),7.60(d,2H),7.30-7.40(数峰，3H),7.12(m,1H),6.80(t,1H),6.72(t,1H),6.63(t,1H),4.14(t,2H),3.12(t,2H)
(ⅳ)2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯×HCl
根据上述实施例19(ⅲ)所述方法，由2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯(0.576g,1.2mmol，得自上述步骤(ⅲ)制备定量产率的副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.97-8.03(数峰，3H),7.63(dd,1H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),6.89(t,1H),6.70(t,1H),6.60(t,1H),4.62(q,2H),4.22(t,2H),3.18(t,2H),1.61(t,3H)
(ⅴ)2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯×HOAc
根据上述实施例19(ⅳ)所述方法，由2-氯代-4-氟代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-氯代苯酯×HCl(0.718g,1.3mmol，得自上述步骤(ⅳ))制备标题化合物。产率：0.097g(15％)。
LC-MS483(M+1)+
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ8.01(m,1H),7.74(d,2H),7.63(dd,1H),7.53(d,2H),7.28(m,1H),6.89(t,1H),6.70(t,1H),6.61(t,1H),4.20(t,2H),3.16(t,2H),1.88(s,3H)
实施例42
2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯×HCl
(ⅰ)2-氯代苯磺酸3-羟基-5-甲氧基苯酯
将三乙胺(1.4g,14mmol)加至3,5-二羟基甲氧基苯(2.0g,14mmol)和2-氯代苯磺酰氯(3.3g,15.7mmol)的吡啶(50ml)溶液中，于室温下，将该混合物搅拌过夜。通过硅胶过滤并经制备性HPLC纯化，得到0.998g(22％)副标题化合物。
1H NMR(500MHz；CDCl3):δ7.97(dd,1H),7.55-7.62(m,2H),7.38(dt,1H),6.27(m,3H),5.4(bs,1H),3.68(s,3H)
(ⅱ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯
根据上述实施例1(ⅱ)所述方法，由2-氯代苯磺酸、3-羟基-5-甲氧基苯酯(0.80g,2.5mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备副标题化合物。经制备性HPLC纯化得到0.50g(45％)副标题化合物。
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.97(dd,1H),7.55-7.62(数峰，4H),7.38(dt,1H),7.35(d,2H),6.32(t,1H),6.28(t,1H),6.25(t,1H),4.08(t,2H),3.68(s,3H),3.08(t,2H)
(ⅲ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯×HCl
根据上述实施例3(ⅳ)所述方法，由2-氯代苯磺酸和3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯(0.50g,1.1mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物，得到0.48g(87％)副标题化合物。
LC-MS490(M+1)+
(ⅳ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯×HCl
根据上述实施例3(ⅴ)所述方法，由2-氯代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基苯基)乙氧基]-5-甲氧基苯酯×HCl(0.48g,0.98mmol，得自上述步骤(ⅲ))制备标题化合物。与1摩尔HCl冷冻干燥得到0.39g(80％)标题化合物。
LC-MS461(M+1)+
1H NMR(500MHz；CD3OD):δ7.92(dd,1H),7.63-7.76(数峰，4H),7.52(d,2H),7.47(m,1H),6.34(t,1H),6.24(t,1H),6.19(t,1H),4.14(t,2H),3.69(s,3H),3.13(t,2H)
实施例43
2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酯×HOAc
(ⅰ)乙基-3,5-二甲氧基苯
根据J.Chem.Soc.859(1949)所述方法，由3,5-二甲氧基苯乙酮(5.0g,28mmol)制备副标题化合物。产率3.41g(74％)。
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.23(m,2H),7.18(t,1H),3.72(s,3H),2.50(q,2H),1.18(t,3H)
(ⅱ)乙基-3,5-二羟基苯
根据J.Chem.Soc.859(1949)所述方法，由乙基-3,5-二甲氧基苯(3.5g,21mmol，得自上述步骤(ⅰ))制备副标题化合物。产率2.85g(98％)。
LC-MS139(M-1)-
1H NMR(400MHz；CD3OD):δ7.14(m,2H),7.08(t,1H),2.46(q,2H),1.17(t,3H)
(ⅲ)3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酚
根据上述实施例39(ⅰ)所述方法，由乙基-3,5-二羟基苯(1.2g,8.69mmol，得自上述步骤(ⅱ))制备副标题化合物。产率：0.182g(7.8％)。
LC-MS266(M-1)-
1H NMR(400MHz；CDCl3):δ7.62(d,2H),7.41(d,2H),6.33(t,1H),6.30(t,1H),6.20(t,1H),4.75(bs,1H),4.17(t,2H),3.15(t,2H),2.57(q,2H),1.22(t,3H)
(ⅳ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酯×HCl
将3-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酚(0.040g,0.15mmol，得自上述步骤(ⅲ))和三乙胺(0.018g,0.18mmol)溶于二氯甲烷中，加入2-氯代苯磺酰氯(0.050g,0.18mmol)。搅拌2小时后，用饱和的碳酸钾水溶液和氯化钠水溶液洗涤该混合物。通过硅胶短柱过滤，蒸发溶剂得到0.064g固体。将固体物质在乙醇(用HCl预饱和)中搅拌过夜。真空去除过量的HCl和溶剂，得到0.076g(97％)副标题化合物。
LC-MS488(M+1)-
(ⅴ)2-氯代苯磺酸3-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酯×HOAc
于室温下，将2-氯代苯磺酸3-[2-(4-乙氧基亚氨基甲基苯基)乙氧基]-5-乙基苯酯×HCl(0.076g,0.15mmol，得自上述步骤(ⅳ))在用氨气预饱和的甲醇(20ml)中搅拌1天。真空蒸发后，残留物经离子交换层析纯化得到游离的脒，从HOAc水溶液中冷冻干燥得到0.015g(22％)标题化合物。
LC-MS459(M+1)+
实施例44
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺×HCl
(ⅰ)氨基-2-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯
将4-苯磺酸2-(4-氰基苯基)乙酯(1.9g,6.3mmol，得自上述实施例18(ⅰ))和碳酸钾(2.0g)加至2-氨基苯硫酚(0.875g,7.0mmol)的乙醇(20ml)溶液中。将该混合物加热至回流48小时，冷却，过滤并真空浓缩得到油状物，将其溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(25ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机物并浓缩。残留物经快速层析(二氧化硅，乙醚∶己烷(1∶1))纯化，得到1.32g(78％)为粘的油状物的副标题产物。
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ7.57(dd,2H),7.36(dd,2H),7.26(d,2H),7.14(dt,1H),6.67-6.75(m,2H),4.30(bs,2H),3.05-3.10(m,2H),2.95-3.05(m,2H)
(ⅱ)N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}苯磺酰胺×HCl
用10分钟，将苯磺酰氯(1.0g,5.7mmol)滴加至氨基-2-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯(1.30g,5.11mmol，得自上述步骤(ⅰ))的吡啶(2ml)和二氯甲烷(10ml)的混合液中。于室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(25ml)稀释该溶液，用2M柠檬酸水溶液(25ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，真空去除溶剂。通过硅胶短柱过滤残留物，用乙醚洗涤得到无色油状物(1.41g)。将该油状物溶于饱和的HCl乙醇溶液(30ml)中，维持于室温48小时。真空去除溶剂，将棕色残留物溶于7M甲醇制的氨中。再搅拌24小时后，蒸发溶剂，产物经制备性HPLC(甲醇∶三氟乙酸水溶液(0.1M))纯化，得到三氟乙酸盐，将其在用HCl(g)预饱和的甲醇中溶解三次，蒸发得到为白色固体的标题化合物。产率：0.63g(28％)。
mp78-83℃
LC-MS412(M+1)+
1H NMR(300MHz；CDCl3):δ9.60(bs,1H),9.38(s,2H),9.16(s,2H),7.70-7.80(m,4H),7.60-7.70(m,3H),7.52(d,2H),7.40(dd,2H),7.22(dt,2H),7.18(dt,1H),6.94(dd,1H),3.08(t,2H),2.85(t,2H)
实施例45
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,4,5-三氯代-苯磺酰胺×CF3COOH
(ⅰ)氨基-2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯
将得自上述实施例44(ⅰ)的氨基-2-[2-(4-氰基苯基)乙硫基]苯(0.670g,2.63mmol)溶于乙醇(用HCl预饱和，2.5ml)中并搅拌2天。蒸发溶剂，将残留物溶于甲苯(50ml)中，并真空浓缩。于0℃，将残留物溶于7M甲醇制的氨中，并搅拌过夜。蒸发溶剂，粗品产物经制备性HPLC纯化，得到副标题化合物。产率：0.47g(66％)。
mp228-30℃
LC-MS272(M+1)+
1H NMR(300MHz；DMSO-d6):δ9.42(s,2H),7.80(d,2H),7.4-7.5(m,3H),7.2-7.3(m,2H),7.12(t,1H),3.23(t,2H),2.95(t,2H)
(ⅱ)N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,4,5-三氯代-苯磺酰胺×CF3COOH
将氨基-2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯(得自上述步骤(ⅰ))连接于根据下述用氯代甲酸4-硝基苯酯修饰的Wang树脂(0.7mmol官能团(苄醇)/g)上：将Wang树脂(0.100g,0.7mmol/g,0.07mmol)加至氨基-2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯(0.054g,0.20mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2ml)的溶液中。加入三乙胺(0.100ml)，于室温下将该混合物轻轻搅拌过夜。过滤Wang树脂，用二氯甲烷洗涤5次。
然后根据下述将所述树脂磺酸化并去保护：将所述树脂(0.004g,0.7mmol/g,0.0028mmol)用二氯甲烷(0.100ml)溶胀，加入2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液(0.040ml,1.0mol/L,0.040mmol)。然后加入2,4,5-三氯苯磺酰氯的溶液(0.020ml,0.25mol/L,0.0050mmol)，于室温下，将产生的混合物振摇过夜。加入更多的2,4,5-三氯苯磺酰氯(0.040ml,0.25mol/L,0.010mmol)，并继续反应3天。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤5次。用20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2×5ml)裂解标题化合物，于真空干燥器中去除溶剂。为估计产率，用LC-MS测定其纯度为89％。
LC-MS:516(M+1)+,514(M-1)-
实施例46
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-氯代-5-甲氧基苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2-氯代-5-甲氧基苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：87％(LC)。
LC-MS:476(M+1)+,474(M-1)-
实施例47
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,5-二溴代苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2,5-二溴代苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：81％(LC)。
LC-MS:570(M+1)+,568(M-1)-
实施例48
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,5-二氯代苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2,5-二氯代苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：69％(LC)。
LC-MS:480(M+1)+,478(M-1)-
实施例49
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯代替2,4,5-三氯苯磺酰氯制备标题化合物。产率：84％(LC)。
LC-MS:456(M+1)+
实施例50
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2,3,5,6-四甲基苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：84％(LC)。
LC-MS:468(M+1)+,466(M-1)-
实施例51
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3,4-二甲氧基苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用3,4-二甲氧基苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：88％(LC)。
LC-MS:472(M+1)+,470(M-1)-
实施例52
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3-溴代苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用3-溴代苯磺酰氯代替2,4,5-三氯苯磺酰氯制备标题化合物。产率：80％(LC)。
LC-MS:490(M+1)+,488(M-1)-
实施例53
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-3,4-二溴代苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用3,4-二溴代苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：75％(LC)。
LC-MS:570(M+1)+,568(M-1)-
实施例54
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-2-氯代-4-氟代苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用2-氯代-4-氟代苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：100％(LC)。
LC-MS:465(M+1)+,463(M-1)-
实施例55
N-{2-[2-(4-氨基亚氨基甲基苯基)乙硫基]苯基}-5-溴代-2-甲氧基苯磺酰胺×CF3COOH
根据上述实施例45所述方法，用5-溴代-2-甲氧基苯磺酰氯代替2,4,5-三氯代苯磺酰氯制备标题化合物。产率：85％(LC)。
LC-MS:520(M+1)+
实施例56
在上述试验A和/或B和/或试验C中测试实施例1-55的标题化合物，发现显示小于0.3μM的IC50值和/或Ki值(如适当)。
缩写Ac= 乙酰基DCC= 二环己基碳二亚胺DMF= 二甲基甲酰胺EDC= 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et= 乙基Et2O= 乙醚EtOAc= 乙酸乙酯EtOH= 乙醇h= 小时HCl(g)= 氯化氢气体HPLC= 高效液相层析HOAc= 乙酸HOBt= N-羟基苯并三唑LC= 液相层析Me= 甲基MeOH= 甲醇THF= 四氢呋喃
前缀n、s、i和t有其通常的意义：正、异、仲和叔。