磺酰胺衍生物的制备方法 【相关申请的交叉引用】
本申请要求2005年5月20日提交的美国利临时申请60/683,151的权益，其通过引用全文结合到本文中。
【发明领域】
本发明涉及新的制备磺酰亚胺和磺酰胺衍生物的方法。
发明概述
本发明涉及制备磺酰亚胺衍生物的方法，该方法包括在适宜的有机溶剂中，在酸或TMSCl的存在下，使醛与取代或未取代的磺酰胺反应，得到相应的磺酰亚胺衍生物。
本发明还涉及制备磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
在适宜的有机溶剂中，在酸或TMSCl的存在下，使醛与取代或未取代的磺酰胺反应，得到相应的磺酰亚胺；
在适宜的有机溶剂中，将磺酰亚胺还原或氢化，得到相应的磺酰胺衍生物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1选自烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基(amindo)、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
R3和R4各自独立选自烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
或者，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和、部分芳族或芳族单环或双环结构；其中环结构被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
该方法包括
在酸或TMSCl的存在下，在适宜的有机溶剂中，使式(X)化合物与式(XI)化合物反应，得到相应的式(XII)化合物；
在适宜的有机溶剂中，将式(XII)化合物还原或氢化，得到相应的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案是制备式(XII)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中
R1选自烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
R3和R4各自独立选自烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中烷基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
或者，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和、部分芳族或芳族单环或双环结构；其中环结构被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基羰基和芳氧基羰基；
该方法包括
在酸或TMSCl的存在下，在适宜的有机溶剂中，使式(X)化合物与式(XI)化合物反应，得到相应的式(XII)化合物。
本发明还涉及本文中定义的式(XII)化合物。
本发明还涉及按本文中所述任何方法制备的产物。
发明详述
本发明涉及制备磺酰亚胺衍生物的方法。本发明还涉及制备磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐的方法。磺酰亚胺衍生物可用作例如合成药物例如本文中所述磺酰胺衍生物的中间体。磺酰胺衍生物例如本文表1中列出的化合物可用于治疗癫痫。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)磺酰胺衍生物的方法
其中R1、R3和R4定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，R1是未取代的烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1是芳环结构。在本发明的另一个实施方案中，R1是5元-6元芳环结构。在本发明的另一个实施方案中，R1选自芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基被任选取代。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢或C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢或甲基。在本发明的另一个实施方案中，R3和R4各自是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4连接在一起形成5元-7元取代或未取代的环结构。优选，5元-7元环结构是饱和的或芳族地。
本发明的其它实施方案包括那些实施方案，其中选自本文中定义的一个或多个变量(即R1、R3和R4)的取代基独立选自本文中定义的完全目录中的任一取代基或任何一组取代基。
可按照以下流程1中详细概括的方法制备式(I)化合物。
流程1
因此，在酸例如对甲苯磺酸、TFA、乙酸、HCl(优选无水HCl)、氨基磺酸等的存在下，优选在对甲苯磺酸或氨基磺酸的存在下；或在TMSCl的存在下；
其中酸的存在量至少为催化量，优选为约催化量-相对于醛(例如式(X)化合物)的约10mol％，更优选约催化量；
其中TMSCl的存在量至少是催化量，优选约催化量-约2当量，更优选约1当量；
在适宜的有机溶剂例如THF、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、DMF等中，优选在极性有机溶剂中，更优选在至少部分溶解式(XI)化合物的极性有机溶剂中，再更优选在乙醇或THF中；
优选，在大于或等于约20℃下，更优选在约40℃-约60℃温度范围内；使适当取代的式(X)化合物(一种已知化合物或按已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XI)化合物(一种已知化合物或按已知方法制备的化合物)反应，
得到相应的式(XII)化合物，其中优选不分离式(XII)化合物。
本领域技术人员会意识到，优选足以使式(X)醛化合物的羰基部分活化的酸，从而促使醛和取代或未取代的磺酰胺之间的亲核反应。此类酸的适宜实例包括但不限于对甲苯磺酸、TFA、乙酸、HCl(优选无水HCl)、氨基磺酸等。
在适宜的有机溶剂例如THF、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、DMF、二氯乙烷等中，优选在极性有机溶剂中，更优选在与前一反应步骤中所用的相同溶剂中；使式(XII)化合物与还原剂例如NaBH4、LiBH4、Na(OAc)3BH、LAH等反应；得到相应的式(I)化合物。本领域技术人员会意识到，选择的有机溶剂与选择的还原剂相容。例如本领域技术人员会意识到，如果使用LAH，适宜的有机溶剂应为醚例如THF、乙醚、二氧六环、二甲氧基乙烷等；但不应是甲醇、乙醇、丙醇乙腈、DMF等。
或者，在催化剂例如Pd/碳、铑/氧化铝、PdCl2等存在下；在氢化条件下不反应的适宜有机溶剂例如THF、甲醇、乙醇、丙醇、DMF等中，优选在极性溶剂例如醇，更优选在与前一反应步骤所用相同的溶剂中；通过与氢气或氢源反应使式(XII)化合物氢化，得到相应的式(I)化合物。
本领域技术人员会意识到，其中醛的取代基(例如式(X)化合物的取代基，例如醛、羧酸、氨基、烷基氨基等)可与磺酰胺反应，优选先将所述取代基保护，再使醛与磺酰胺(sulfamde)反应，然后在还原/氢化后脱保护，得到相应的磺酰胺衍生物。
本领域技术人员还会意识到，在使式(XII)化合物反应生成相应的式(I)化合物的过程中，须选择还原或氢化条件，避免与任何取代基反应，从而得到需要的产物。
本领域技术人员还会意识到，磺酰胺含有两个胺基，它们可具有相对于醛的相同或不同的活性。本领域技术人员还会意识到，通过保护磺酰胺上的两个胺中的一个，可引起磺酰胺的未保护的胺部分与醛之间发生偶合反应。然后任选使磺酰胺的被保护的胺部分脱保护，得到相应的磺酰胺衍生物。
本文中使用的“卤素”应表示氯、溴、氟和碘。
本文中无论单独或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”包括直链和支链，优选含1-10个碳原子的直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除另有说明外，“C1-4烷基”表示1-4个碳原子组成的碳链。
除另有说明外，本文中使用的“芳基”应指未取代的碳环芳基，例苯基、萘基、芴基等。优选芳基是苯基或萘基，更优选苯基。
除另有说明外，本文中使用的术语“环烷基”应表示任何稳定的单环、双环、多环或桥饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘基等。
除另有说明外，本文中使用的术语“碳环基”应表示任何稳定的单环、双环、多环或桥环结构，其中环结构为饱和的、部分不饱和的或部分芳族的。适宜的实例包括四氢化萘基、环己烯基等。
除另有说明外，本文中使用的“杂芳基”应表示含至少一个选自O、N和S的杂原子和任选含另外1-3个独立选自O、N和S的杂原子的任何5元或6元芳族单环结构；或含至少一个选自O、N和S的杂原子和任选含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子的9元或10元芳族双环结构。杂芳基可与环中的任何杂原子或碳原子连接，导致形成稳定结构。
适宜的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。
本文中使用的术语“杂环烷基”应表示任何含至少一个选自O、N和S的杂原子的、任选含另外1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5元-7元饱和或部分不饱和单环结构；或含至少一个选自O、N和S的杂原子的、任选含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子的9元-10元饱和、部分不饱和或部分芳族双环结构；或任何含至少一个选自O、N和S的杂原子的、任选另外含一个和多个，优选1-3个独立选自O、N和S的杂原子的多环结构。杂环烷基可与环中的任何杂原子或碳原子连接，导致形成稳定结构。
适宜的杂芳基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧六环基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
当某一特定基团(例如烷基、苯基、芳基、杂烷基、杂芳基)被“取代的”时，该基团可具有独立选自取代基目录中的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
与取代基有关的术语“独立”表示当可能存在一个以上的此类取代基时，此类取代基彼此可相同或不同。
为提供更确切的描述，本文中列举的某些定量表述不适用于术语“约”。应理解，无论是否明确使用术语“约”，本文中列举的各个量应表示实际给定的值，且它还应表示根据本领域普通技术人员合理推断的这种给定值的近似值，它包括由于实验和/或测量条件所致这种给出值的近似值。
本领域技术人员会意识到，其中可在多种溶剂或溶剂系统中进行本发明反应步骤，也可在适宜溶剂的混合物或溶剂系统中进行所述反应步骤。
当本发明化合物的制备过程中产生立体异构体的混合物时，可通过常规技术例如制备层析分离这些异构体。可将化合物制备为外消旋形式，或可通过对映体有择合成或拆分制备各对映体。例如可通过标准技术例如通过用旋光性酸例如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸形成盐的非对映体对，然后分级结晶，再生成游离碱，将化合物拆分为它们的组分对映体(component enantiomers)。也可通过形成酯或酰胺的非对映体，然后层析分离，除去手性助剂，拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可作为对映体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可作为非对映体存在。可以理解，所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。另外，化合物的某些晶型可作为多晶型存在，同样应包括在本发明中。另外，某些化合物还可与水形成溶剂合物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也应包括在本发明范围内。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或活性基团。可通过常规保护基团方法例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中所述那些方法完成。可在便利的后续阶段，用本领域已知方法除去保护基团。
本文中使用的术语“磺酰亚胺”应表示含有以下化学基团的衍生物
按照本公开中全文使用的标准命名法，先描述指定侧链的端基部分，然后沿着连接点的方向描述邻近官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基-氨基-羰基-C1-C6烷基-”取代基是指下式基团
本说明书，尤其流程和实施例中使用的缩写如下：
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
HPLC＝高效液相色谱
LAH＝氢化锂铝
Na(OAc)3BH＝三乙酰氧基硼氢化钠
NMR＝核磁共振波谱
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
TLC＝薄层层析
TMSCl＝氯代三甲基硅烷
在以下实施例中更详细阐述的、按本发明方法制备的代表性磺酰胺化合物列于下表1。
表1：代表性式(I)化合物
按以上流程和以下实施例中所述方法制备的其它化合物包括下表2中列举的那些。
表2
列出以下实施例的目的是帮助理解本发明，不应将其视为对以下权利要求书中列出的本发明的任何限制。
实施例1
N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)
将硫茚-3-甲醛(1.62g，10.0mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加入磺酰胺(4.0g，42mmol)，将混合物加热至回流16小时。将混合物冷却至室温。加入硼氢化钠(0.416g，11.0mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物用水(50ml)稀释，用氯仿(3×75ml)萃取。将萃取液浓缩，层析(5％甲醇/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(1H，dd，J＝6.5，2.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.36-7.45(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.3Hz).
实施例2
N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-磺酰胺(化合物#7)
将N-甲基吲哚-3-甲醛(1.66g，10.4mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加入磺酰胺(4.5g，47mmol)，将混合物加热至回流16小时。再加入磺酰胺(1.0g，10.4mmol)，将混合物加热至回流24小时。将混合物冷却至室温。加入硼氢化钠(0.722g，12.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用水(50ml)稀释，用DCM(3×75ml)萃取。将萃取液浓缩，加入约1ml甲醇，形成淤浆，过滤，得到标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(CD3OD)：δ7.67(1H，d，J＝5.9Hz)，7.32(1H，d，J＝6.2Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.06(1H，dt，J＝7.7，0.7Hz)，4.36(2H，s)，3.75(3H，s)
MS(M-H)-237.6.
实施例3
N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基)甲基]-磺酰胺(化合物#13)
将2-甲基苯并呋喃-3-甲醛(0.51g，3.18mmol)溶于无水乙醇(25mL)。加入磺酰胺(1.5g，16mmol)，将混合物加热至回流4天。将混合物冷却至室温。加入硼氢化钠(0.132g，3.50mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。将反应物用水(100ml)稀释，用DCM(3×75ml)萃取。将萃取液浓缩，使浓缩物悬浮于极少量的DCM中，过滤，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.65(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，6.87(1H，t，J＝6.2Hz)，6.68(2H，s)，4.11(2H，d，J＝6.2Hz)，2.42(3H，s).
实施例4
N-[(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺(化合物#15)
将5-溴苯并噻吩(1.60g，7.51mmol)和二氯甲基甲醚(dichloromethyl methyl ether)(1.29g，11.3mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(75mL)。加入四氯化钛(2.14g，11.3mmol)，溶液变深色。在室温下1小时后，将反应物倾入饱和NaHCO3水溶液和冰的混合物中。将混合物搅拌约30分钟，然后用DCM(2×100mL)萃取。将萃取液浓缩，层析(0-5％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴-苯并[b]噻吩-3-甲醛(1.32g)。将5-溴苯并噻吩-3-甲醛(1.20g，4.98mmol)和磺酰胺(4.0g，42mmol)在无水乙醇(25mL)中混合，加热至回流3天。将反应物冷却至室温，加入硼氢化钠(0.207g，5.47mmol)。5小时后，加入水(50ml)，溶液用氯仿(3×50mL)萃取。将萃取液浓缩，将浓缩物悬浮于极少量DCM中，过滤，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.12(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.28(2H，d，J＝6.2Hz).
实施例5
N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺(化合物#17)
将4-溴苯并噻吩(1.80g，8.45mmol)和二氯甲基甲醚(1.46g，12.7mmol)溶于无水DCM(100mL)。加入四氯化钛(2.40g，12.7mmol)，溶液变深色。在室温下30分钟后，将反应物倾入饱和NaHCO3水溶液和冰的混合物中。将混合物搅拌约30分钟，然后用DCM(2×150mL)萃取。将萃取液浓缩，层析(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-溴-苯并噻吩-3-甲醛(0.910g)。将4-溴苯并噻吩-3-甲醛(0.910g，3.77mmol)和磺酰胺(3.0g，31mmol)在无水乙醇(25mL)混合，加热至回流3天。将反应物冷却至室温，加入硼氢化钠(0.157g，4.15mmol)。5小时后，加入水(50ml)，溶液用氯仿(3×50mL)萃取。将萃取液浓缩，将浓缩物悬浮于极少量DCM中，过滤，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.05(1H，dd，J＝8.1，0.8Hz)，7.78(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，7.27(1H，t， J＝7.9Hz)，7.13(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，br s)，4.65(2H，d，J＝5.3Hz).
实施例6
N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺(化合物#18)
将2-氟噻吩(4.14g，32.6mmol)溶于无水THF(100mL)。加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，35.8mL)，将悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入2-氯乙醛缩二甲醇，将混合物搅拌3天。加入水(100mL)，溶液用乙醚(3×100mL)萃取。将萃取液浓缩至黄色油，层析(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(2，2-二甲氧基-乙基硫基)-2-氟-苯(6.42g)，为无色油状物。将氯苯(25ml)加热至回流，加入多磷酸(1ml)。然后缓慢加入1-(2，2-二甲氧基-乙基硫基)-2-氟-苯，溶液变深色。加热3小时后，将反应物冷却至室温，用水(50ml)稀释。溶液用苯(2×50ml)萃取。将萃取液浓缩，层析(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-氟苯并噻吩(0.77g)。将7-氟苯并噻吩(0.77g，5.1mmol)和二氯甲基甲醚(0.872g，7.6mmol)溶于无水DCM(25ml)。加入四氯化钛(1.0M的DCM溶液，7.6ml.7.6mmol)，溶液变深色。在室温下30分钟后，将反应物倾入饱和NaHCO3水溶液和冰的混合物中。将混合物搅拌约30分钟，然后用DCM(2×50mL)萃取。将萃取液浓缩，层析(0-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-氟苯并噻吩-3-甲醛(0.642g)。将7-氟苯并噻吩-3-甲醛(0.642g，3.77mmol)和磺酰胺(1.7g，18mmol)在无水乙醇(20mL)中混合，加热至回流3天。将反应物冷却至室温，加入硼氢化钠(0.148g，3.92mmol)。2小时后，加入水(25ml)，溶液用氯仿(3×25mL)萃取。将萃取液浓缩，将浓缩物悬浮于极少量的DCM，过滤，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.50(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝10.3，7.9Hz)，7.14(1H，t，J＝6.4Hz)，6.74(2H，br s)，4.31(2H，d，J＝6.4Hz).
实施例7
1-[(氨基磺酰基)亚氨基]-1-脱氧-2，3：4，5-二-O-(异亚丙基)-D-吡喃果糖(化合物#25)
将下式化合物2，3：4，5-二-O-(异亚丙基)-D-比喃果糖醛
(1.0g，3.9mmol)和磺酰胺(0.7g，8mmol)在甲苯(20ml)中加热至100℃，保持12小时。然后将反应混合物冷却至室温。将得到的固体过滤，在甲醇(20ml)中结晶。将固体过滤，干燥，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.85(1H，s)，6.47(1H，s)，7.62(1H，s)，4.92(1H，s)，4.57(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，4.30(1H，d，J＝2.4Hz)，4.25(1H，d，J＝8.8Hz)，3.72(2H，q，J＝13.0Hz，J＝7.9Hz)，1.48(3H，s)，1.41(3H，s)，1.37(3H，s)，1.29(3H，s).
实施例8
1-[(氨基磺酰基)氨基]-1-脱氧-2，3：4，5-二-O-(异亚丙基)-D-吡喃果糖(化合物#26)
将按以上实施例7制备的1-[(氨基磺酰基)亚氨基]-1-脱氧-2，3：4，5-二-O-(异亚丙基)-D-吡喃果糖(0.2g，0.6mmol)溶于无水乙醇(1ml)。然后加入硼氢化钠(0.05g，2.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1N HCl猝灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取产物，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CDCL3)：δ5.13-5.01(1H，m)，4.88-4.75(2H，m)，4.61(1H，d，J＝7.2Hz)，4.31-4.21(2H，m)，3.84，(2H，q，J＝19.7Hz，J＝14.5Hz)，3.58-3.35(2H，m)，1.66(3H，s)，1.55(3H，s)，1.42(3H，s)，1.37(3H，s).
实施例9
N-氨基磺酰基亚苄基胺(benzylideneamine)(化合物#30)
将苯甲醛(5g，4mmol)和磺酰胺(9.06g，94mmol)溶于无水乙醇(100mL)。将反应混合物加热至回流2小时，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.95(1H，s)，8.02(2H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，t，J＝6.9Hz)，7.61，(2H，dd，J＝7.9Hz，J＝6.9Hz)，7.44(2H，s).
实施例10
N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)
将硫茚-3-甲醛(5g，30.8mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加入磺酰胺(12.22g，123.30mmol)和氨基磺酸(0.29g，3.08mmol)，将反应混合物加热至45℃，保持18h。然后将反应混合物冷却至室温。加入硼氢化钠(1.2g，30.8mmol)，将反应混合物搅拌1小时。加入1 N HCl(30ml，30mmol)，将反应混合物通过Celite过滤。然后用水(100ml)稀释滤液。将沉淀过滤，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(1H，dd，J＝6.5，2.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.36-7.45(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.3Hz).
实施例11
N-(苯并[b]噻吩-3-基)甲基-磺酰胺(化合物#1)
将硫茚-3-甲醛(5g，30.8mmol)溶于THF(50ml)。加入磺酰胺(12.22g，123.30mmol)和氨基磺酸(0.29g，3.08mmol)，将反应混合物加热至45℃，保持18h。然后将反应混合物冷却至室温，通过垂熔玻璃漏斗过滤。通过加料漏斗，用硼氢化锂(2.0M的THF溶液，5mL，10mmol)处理得到的溶液。加入(5分钟)后，将反应混合物搅拌1小时。加入1N HCl(20mL，20mmol)，将反应混合物浓缩，除去THF。用水(100mL)处理得到的悬浮液，剧烈搅拌。将得到的固体过滤，干燥，得到标题化合物，为浅粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(1H，dd，J＝6.5，2.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.36-7.45(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.3Hz).
实施例12
1-氨基磺酰基-4-苯基-哌啶(化合物#31)
将4-苯基-哌啶(10g，62mmol)溶于二氧六环(100mL)。然后加入磺酰胺(23.8g，248mmol)，将反应混合物加热至100℃，保持14h。然后将反应混合物冷却至室温，加入1 N HCl猝灭，然后浓缩，除去二氧六环。用乙酸乙酯(100mL)萃取产物，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为浅棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.35-7.15(5H，m)，7.92(1H，s)，6.76(1H，s)，3.58(2H，d，J＝12.2Hz)，2.68-2.50(3H，m)，1.85(2H，d，J＝10.7Hz)，1.68(2H，dt，J＝12.2，12.2Hz).
实施例13
4-苯基-哌啶-1-磺酸(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-酰胺(化合物#32)
将4-苯基-哌啶-1-磺酰胺(1.5g，6.24mmol)溶于乙醇(20mL)。然后加入苯并[b]噻吩-3-甲醛(1.0g，6.24mmol)，使反应混合物升温至45℃过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用硼氢化钠(0.2g，5.29mmol)处理。然后加入1N HCl猝灭反应。将反应混合物搅拌过夜。溶液中形成产物沉淀，通过真空过滤移出，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.99(2H，q，J＝12.0，7.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝5.0Hz)，7.66(1H，s)，7.42(2H，dt，J＝14.0，6.7Hz)，7.35-7.24(3H，m)，7.24-7.09(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5.8Hz)，3.56(2H，d，J＝11.5Hz)，2.75-2.59(3H，m)，1.68(2H，d，J＝13.5Hz)，1.31(2H，dd，J＝25.0，13.5Hz).
实施例14
将N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]磺酰胺在水中重结晶
向30加仑反应罐中依次加入粗品N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]磺酰胺(470g；1.94mol)和水(25L)。搅拌下，将混合物加热至回流，保持加热直至固体溶解。此时，在30分钟内，通过减压使溶液通过管道滤器热过滤至接受容器(20加仑)。然后经过2.5h，将溶液冷却至室温。将得到的固体过滤收集，用水洗涤，然后在真空中过夜晾干，得到标题化合物，为白色固体。
实施例15
将N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]磺酰胺在MTBE/水中重结晶
向4L Erlenmeyer烧瓶中依次加入粗N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]磺酰胺(720g；2.97mol)、甲基叔丁基醚(2.5L)和水(80.0mL，4.44mol)，将混合物缓慢加热至回流。将得到的溶液通过CELTE垫热过滤至预热至40℃的5L 4颈反应烧瓶中，该烧瓶上配备塔顶搅拌器、加热套、温度控制单元和真空接头。滤器垫用甲基叔丁基醚(40mL)洗涤。过滤后，让滤液缓慢冷却。当温度到达60℃时，向溶液中加入少量纯产物晶种，不久后诱导产物结晶。继续缓慢冷却至室温，在室温下，将混合物保持过夜。再将混合物在冰浴中冷却至5℃，过滤收集固体，然后凉干，得到标题化合物，为结晶产物
DSC m.p.106.8℃
C9H10N2O2S2元素分析：
理论值：C，44.61；H，4.16；N，11.56；O，13.21；S；KF：26.47％
实测值：C：44.43，H：3.87，N：11.57，S；KF 26.23％
实施例16
体内测定：最大电休克试验(MES)
按照以下详细阐述的方法，用MES试验测定抗惊厥活性。
Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR.Experimentalselection，quantification，and evaluation of anticonvulsants(抗惊厥药物的实验选择、定量和评价).In Levy RH，et al.，eds.Antiepileptic Drugs.3rd ed.New York：Raven Press，1989：85-102。
在试验前，使CF-1雄性白化小鼠(25-35g)节食16小时。将小鼠随机选入对照和试验组，分别给予动物各种浓度的溶媒或试验化合物。在研究日当天，在休克前30分钟，经口给予小鼠溶媒(0.5％甲基纤维素)或试验化合物(100-300mg/kg)。用50mA，60-Hz交流电释放0.2秒，通过经角膜电休克诱导癫痫发作。给予试验化合物后，在15分钟-4小时间隔内，使试验组小鼠经受电刺激。休克导致全身强直迅速扩散。当整个惊厥过程出现后(通常电刺激后小于1分钟)，试验完成，然后通过吸入二氧化碳迅速无痛处死小鼠。
将癫痫发作的全身强直伸肌组元消失作为试验终点。若该组元不存在，则表示试验化合物具有阻止癫痫发作放电通过神经组织传播的能力。试验化合物的ED50值(适宜时计算的)是计算的阻止MES-诱发的50％试验啮齿类动物癫痫发作的后肢强直伸肌组元必需的剂量。用概率分析计算ED50和95％可信限(FL)。
按照上述方法测试本发明代表性化合物，结果见下表3。结果按(被阻止全身强直扩散的小鼠数)/(试验小鼠总数)(@指定时间)列出。
表3：MES活性
ID No. MES@ 100mpk MES@ 300mpk 1 1/5(0.5h) 3/5(2h) 2/5(4h) 7 无活性 5/5(0.5hr) 0/5(2hr) 0/5(4hr) 13 4/5(0.5h) 0/5(2h) 0/5(4h)
ID No. MES@ 100mpk MES@ 300mpk 15 0/3(0.5hr) 0/3(2hr) 1/3(4hr) 17 0/3(0.5hr) 0/3(2hr) 1/3(4hr) 18 0/3(0.5hr) 2/3(2hr) 0/3(4hr)
实施例17(设计的)
作为口服组合物的典型实施方案，将按实施例1制备的100mg化合物#1与足够细分散的乳糖微粉配制在一起，得到总量580-590mg，填充到O号硬凝胶胶囊中。
虽然用提供的说明用实施例的前述说明书讲授了本发明原理，但是应理解，本发明实施包括权利要求及其等同物范围内的所有通常的改变、改进和/或修饰。