一种制备奥氮平的工艺 技术领域：
本发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平(olanzapine)的合成路线。
背景技术：
奥氮平(olanzapine)又名再普乐，是美国Lilly公司研制，1996年10月在美国上市的一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，临床试验表明它比氟哌啶醇等抗精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外副作用。化学名2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓，其分子式为：
奥氮平常见地合成路线有以下几种：
(1)EP04544436A1中揭示了两种不同的一步制备奥氮平的方法。
第一种方法是将4-氨基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂如甲苯，N，N-二甲基甲酰胺等，100-150℃反应生成奥氮平I。这一反应产率低，只有50％左右收率，并且化合物A的制备中需要使用如SnCl2，SnCl4等剧毒试剂。
第二种方法是将甲基-2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化钛催化下与N-甲基哌嗪反应制备奥氮平I。在这一制备方法中，操作复杂，关环时反应温度高，反应剧烈，并且分离纯化麻烦，根据EP04544436需先经柱层析后再用乙腈重结晶，最后制备奥氮平一步反应只有低于60％的产率。
(2)WO041000847和CN1420117A揭示了一种从4-氨基-2-甲基-10H-噻吩
[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓出发两步法制备奥氮平的方法。
这一合成方法产率低，并且最终产物的质量不高。
发明内容：
本发明要解决的问题是提供以邻氟硝基苯为原料高效简便合成奥氮平的方法，包括以邻氟硝基苯为起始原料，经过偶联、皂化、酯化、硫代、还原关环五步制备奥氮平(I)。
在本发明路线的一种实施方案中提供了一种制备奥氮平的方法，该方法包括：在酸性条件下，使5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II在铁粉还原下关环，合成奥氮平I。
在本发明的优选实施方案中，优选所述的酸性条件是由强酸弱碱盐产生的，强酸弱碱盐是选自盐酸三乙胺、氯化铵或硫酸铵。
在本发明的优选实施方案中，优选该反应在有机溶剂或混合溶剂中进行，优选所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选所述混合溶剂是水与上述有机溶剂配成的混合溶剂。
优选5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II与铁粉按摩尔比1∶1-1∶16，更优选为1∶1-1∶10。
该反应可以在任何适宜的温度下进行，优选反应温度40-200℃。
在本发明路线的进一步实施方案中，其中所述的5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II是由5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III与硫化试剂反应得到。
在该实施方案的优选实施方案中，所述的硫化试剂为P2S5或P4O10，优选反应的有机溶剂包括甲苯、苯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等。
在进一步优选的实施方案中，其中5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III与硫化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶6，更优选为1∶1～1∶3，反应温度为25-150℃，反应时间为1～20小时。
在本发明路线的进一步实施方案中，其中所述的5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III由5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV与N-甲基哌嗪在有机溶剂和碱的作用下经酯化反应得到。
在进一步的优选实施方案中，酯化方法包括先将IV在酰化试剂如二氯亚砜、草酰氯，三氯化磷等作用下制成酰氯，再与N-甲基哌嗪反应得到III，其中IV与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶1-1∶15，推荐为1∶1-1∶8，优选该反应的反应溶剂为选自甲苯、苯、乙腈，氯仿、二甲苯等的有机溶剂，反应可以在碱如三乙胺、吡啶、碳酸钾等存在下进行，也可在无碱条件下反应。反应温度为20-160℃。
酯化方法还包括将IV与N-甲基哌嗪在加热条件下，在无碱存在下，或有碱如三乙胺、吡啶等存在下酯化得到III，其中IV与N-甲基哌嗪的摩尔比为1∶1-1∶15，推荐为1∶1-1∶8，反应溶剂包括甲苯、二甲苯等，反应温度50-200℃。
5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV是以邻氟硝基苯为原料，在碱如碳酸钾作用下，与2-氨基-5-甲基-3-甲酸甲酯(或乙酯)噻吩偶联得到5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-甲酸甲酯(或乙酯)噻吩V，V再皂化后得到。V的合成方法参考美国专利US5229382。
本发明是以邻氟硝基苯为原料，高效高选择性的合成奥氮平。
在上述制备工艺中，式II、III和IV化合物是新颖的化合物，因此，它们同样是本发明的一部分。
在更进一步的技术方案中，本发明涉及式II、III和IV化合物在制备奥氮平中的应用。
本发明的显著优点是：合成原料易得，实验条件温和，避免了苛刻的氢化反应条件，同时避免了昂贵试剂如Pd-C和剧毒重金属如锡等的使用，关环巧妙，产率高，反应容易控制，因此本发明方法是一种适合工业化生产的方法。
具体实施方式：
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例一
5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-甲酸甲酯噻吩V的合成：
在100mL三口瓶中加入60mL二甲基亚砜，5.5g无水碳酸钾，7.1g邻氟硝基苯，2-氨基-5-甲基-3-甲酸甲酯噻吩6g，氮气保护下，加热至60-75℃反应20-30小时至原料反应完全，冷却到室温，倒入200mL冰水中，析出固体，过滤，水洗，乙醇重结晶得6克5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-甲酸甲酯噻吩V(收率：56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.88(s，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.92(s，3H)，2.40(s，3H)；UV：329.6，224.8，193.8nm。
实施例二
5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV的合成：
在250mL三口瓶中加入5.4克5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-甲酸甲酯噻吩V，100mL乙醇，搅拌下滴加1.75N氢氧化钠水溶液20mL，滴加完毕升温至40-55℃反应3-5小时至5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-甲酸甲酯噻吩V反应完全。冷却到室温，加入50mL冰水，6N盐酸调pH＝1-2，过滤，水洗，干燥得到4克红色固体5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV(收率：82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.89(s，1H)，11.73(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，2.37(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：165.8，150.3，137.7，136.8，135.7，127.1，125.5，124.0，121.4，117.3，114.7，14.9；MS：278(M+)，277(M+-1)；IR(film，cm-1)：3480，2856，2580，1666，1575，1513，1247；UV：329.6，223.6，196.2nm。
实施例三
5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III的合成：
在100mL三口瓶中加入4g5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV，20mL二氯亚砜溶于20mL甲苯，加热至42℃反应，并保持该反应温度至原料反应完全，减压浓缩除去二氯亚砜，加入28mL乙腈溶解，滴加8mL N-甲基哌嗪，反应完毕后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到4.52克III(收率：90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.49(m，2H)，6.86(t，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.61(s，4H)，2.44(s，3H)，2.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.03(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：164.6，141.6，139.6，135.8，133.6，133.3，126.7，126.3，123.1，118.7，116.1，54.8，45.9，15.3；MS：361(M++1)；IR(film，cm-1)：3337，3500，2936，2850，2793，2288，1612，1569，1506nm。
实施例四
5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II的合成
在50mL反应瓶中加入400mg5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III，300mg五硫化二磷，加甲苯溶解并加热反应至原料反应完全，反应结束后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到200mg化合物II(收率：48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(t，J＝7.4Hz，1H，6.62(s，1H0，4.23(broad，2H0，3.7(broad，2H)，2.44(s，3H)，2.37(s，4H)，2.27(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：MS：377(M++1)；IR(film，cm-1)：3500，3329，2937，2848，2793，2285，1612，1501，1437nm。
实施例五
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓(I)的合成：
在反应瓶中加入50mg 5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II，溶于DMF中，加入66mg铁粉，35mg盐酸三乙胺，加热反应至原料反应完全，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到40mg化合物I(收率：82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝7.7Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.97(s，`H)，3.54(t，J＝4Hz，4H)，2.50(t，J＝4.9Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：157.6，151.7，142.5，141.0，129.1，128.2，124.7，123.7，123.0，119.7，118.9，55.1，46.8，46.2，15.5；MS：313(M++1)；IR(film，cm-1)：3247，3180，2969，2923，2843，2803，2361，1592；UV：270.2，226.4，204.4nm。