亚磷酸酯和过渡金属配合物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备亚磷酸酯及其过渡金属配合物的方法，还涉及它们在催化过程中的用途。
背景技术
亚磷酸酯具有很大的重要性，特别是在均相催化中，因为它们能够通过络合过渡金属来控制过渡金属的催化活性和在有些情况下向底物传递立体化学信息。
已知由2，2’-联萘酚类衍生的立体异构富集的亚磷酸酯特别适于不对称氢化(参见DE10027505A1和Reetz，Mehler，Angew Chem.，Int.Ed.Engl.2000，39，21，3889)。立体异构富集的亚磷酸酯可通过先将相应的立体异构富集的2.2’-联萘酚类与三氯化磷反应，得到联萘氯化磷，然后将它们与一元醇反应制备。
或者，该转化可在-78℃使用一元醇化物实现(参见P.H.Dussault，K.R.Woller.J.Org.Chem.1997，62，1556-1559)。
该方法的缺点是，要制备联萘基氯化磷必需使用-78℃的非常低的温度，只有在费用很大且在困难的条件下才能实现工业化规模。
EP-A729965公开的方法是一种制备联苯基亚磷酸酯的方法，该方法是将三氯化磷另外与一元醇反应，然后与联苯在一锅中反应。该方法的缺点是，在第二步中需要胺作为碱以在反应介质中形成可溶的盐酸盐。且为了达到高收率，操作必需在高浓度和以芳香烃作为溶剂的条件下进行。然而，这样特殊的条件对于工业应用是不能接受的，因为几乎不可能广泛地应用于不同取代的亚磷酸酯。
J.M.Brunel，G.Buono，J.Org.Chem.1993，58，7313-7314公开了一种光学拆分1，1’-联萘-2，2’-二酚的方法，是通过先将三氯化磷与一当量的L-薄荷醇反应，然后加入外消旋的1，1’-联萘-2，2’-二酚制备得到非对映地联萘基薄荷基亚磷酸酯而进行的。该方法的缺点是没有进行中间体分离，因此中间体是不经纯化的。
因此，需要提供一种制备亚磷酸酯，特别是立体异构富集的亚磷酸酯的方法，它能确保高收率和高产品纯度。
【发明内容】
现已发现一种制备式(I)化合物的方法
其中，
D是未取代的或取代的1，1’-联苯-2，2’-二基-或1，1’-联萘-2，2’-二基基团，和
R1是选自C1-C12-烷基、C2-C12-链烯基、C1-C12-卤代烷基、C5-C15-芳烷基和C4-C14-芳基的基团，条件是
R1的摩尔质量为215或更少。
其特征在于：
在步骤a)中
-式(II)化合物
PHal3 (II)
其中，Hal各自独立地，但优选同样地，是氯、溴或碘，优选氯，
-任选在碱存在下
-先与式(III)化合物反应
R1-OH (III)
其中
R1如上定义
得到式(IV)化合物
R1OPHal2 (IV)
其中
R1和Hal分别如上定义，
·在步骤b)中
蒸馏纯化a)中的式(IV)化合物，和
·在步骤c)中
使在b)中纯化的式(IV)化合物
-任选地并优选在碱存在下，
-与式(V)的化合物反应
D(OH)2 (V)
其中
D如上定义
得到式(I)的化合物。
对于本发明目的，在上文和下文中列出的所有基团定义、参数和说明通常或在优选的范围内，即，特定范围和优选范围，可根据需要结合。
烷基、亚烷基、链烯基和烷氧基在每种情况下分别独立地为直链、环状、支链或无支链的烷基、亚烷基、链烯基或烷氧基，且所述基团可任选地被C1-C4-烷氧基进一步取代。同样适用于芳烷基的非芳香部分。
C1-C4-烷基是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，C1-C8-烷基另外是，例如，正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、环己基、环戊基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基，C1-C12-烷基进一步为，例如，金刚烷基、异薄荷基、正壬基、正癸基和正十二烷基。
C1-C4-烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，C1-C8-烷氧基另外还有正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环己氧基、环戊氧基、正己氧基、正辛氧基，C1-C12-烷氧基进一步还有金刚烷氧基、异薄荷基氧基、正癸氧基和正十二烷氧基。
C2-C12-链烯基是，例如，乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
卤代烷基在每种情况下独立地为直链、环状、支链或无支链的烷基，所述烷基被氯或氟原子单取代、多取代或全部取代。
例如，C1-C12-氟代烷基是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基。
芳基在每种情况下独立地是具有4-14个骨架碳原子的杂芳基，每个环没有、有一个、两个或三个骨架碳原子，但是在整个分子中至少有一个骨架碳原子，可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代，但是优选具有6至14个骨架碳原子的碳环芳香基团。
具有6至14个骨架碳原子的碳环芳香基团的例子是苯基、萘基或芴基，具有4至14个骨架碳原子且每个环没有、有一个、两个或三个骨架碳原子，但在整个分子中至少有一个骨架碳原子可以被选自氮、硫或氧的杂原子取代的杂芳基是呋喃基、吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
碳环芳香基团或杂芳基还可以每个环被至多五个相同或不同的取代基取代，取代基选自氯、氟、溴、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、C1-C12-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、COO(C1-C8-烷基)、CON(C1-C8-烷基)2、COO(C5-C15-芳基-烷基)、COO(C4-C14-芳基)、CO(C1-C8-烷基)、C5-C15-芳基烷基或三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基。
芳基烷基在每种情况下独立地为直链、环状、支链或无支链的烷基，所述烷基被以上所定义的芳基单取代、多取代或全部取代。
C5-C15-芳烷基是，例如，苄基、(R)和(S)-1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基-1-甲基乙基、1-，2-，3-或4-苯基丁基、1-萘基甲基、1-萘基乙基和萘基-1-甲基乙基。
对于本发明目的，保护的甲酰基是指通过转化成缩醛胺(aminal)、醛缩醇或混合的缩醛胺醛缩醇而被保护的甲酰基，并且缩醛胺、醛缩醇和混合的缩醛胺醛缩醇可以是非环状的或环状的。
对于本发明目的，保护的羟基是指通过转化成醛缩醇、碳酸酯氨基甲酸酯、或羧酸酯而被保护的羟基。其中的例子包括转化成四氢呋喃基加合物，或苄氧羰基、烯丙氧羰基或叔丁氧羰基衍生物。
式(I)和(III)以及(V)化合物优选的取代模式定义如下：
R1优选选自C1-C8-烷基、C5-C15-芳烷基和C4-C14-芳基的基团，条件是
R1具有200或更低的摩尔质量。
R1特别优选是选自C1-C8-烷基、苄基和苯基的基团，苄基和苯基可任选地被各自独立地选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基、三氟甲基和氰基的基团单取代、二取代或三取代，条件是
R1具有200或更低的摩尔质量。
R1更特别优选异丙基、新戊基、苄基和苯基。
优选使用立体异构富集的，特别是对映体富集的式(V)化合物用于根据本发明的方法。对于本发明，对映体富集的包括对映体纯的化合物或任何想要的对映体混合物，其中一种对映体与另一种对映体相比是以对映体过量的形式存在的，在下文中也表示为ee(对映体过量)。在式(V)化合物的情况下对映体过量优选为10至100％ee，特别优选为90至100％ee和更加特别优选为98至100％ee。
在式(I)和(V)中，
D优选是未取代或取代的式(VI)的1，1’-联苯-2，2’-二基基团
或是未取代的或取代的式(VII)的1，1’-联萘-2，2’-二基基团
其中基团R2至R20在每种情况下独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、保护的羟基、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C8烷硫基、游离的或保护的甲酰基、C4-C14-芳基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基或式(VIII)的基团
A-B-E-F (VIII)
其中，各自独立地，
A不存在或是C1-C8-亚烷基和
B不存在或是氧、硫或NR21
其中
R21是氢、C1-C12-烷基或C4-C14-芳基和
E是羰基和
F是R22、OR22、NHR23或NR23R24
其中
R22是C1-C12-烷基或C6-C10-芳基和
R23和R24各自独立地是C1-C8-烷基或C4-C14-芳基，或NR23R24一起形成具有4至12个碳原子的环状氨基。
在每种情况下相邻的R2至R20基团还可以一起形成非芳香的环。R2至R20中的两个基团还可以成桥。有用的桥例如并优选是式(IX)的桥
-O-G1-K-G2-O- (IX)
其中，在每种情况下独立地，
G1和G2可以省略、为羰基、或为羰基氨基，和
K可以是未取代的或取代的C2-C6-亚烷基。
D特别优选是未取代的或取代的式(VI)的1，1’-联苯-2，2’-二基或未取代的或取代的式(VII)的1，1’-联萘-2，2’-二基，其中R2至R20在每种情况下独立地选自氢、氟、氯、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或C1-C8-烷氧基。
根据本发明的方法特别适于制备下列化合物：
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(R)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(S)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(R)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(S)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)环己基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)环己基亚磷酸酯
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((S)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二甲基苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’-二氯-6，6’-二甲氧基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二甲基苯基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(rac)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(rac)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(S)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(S)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(R)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-(R)-1-苯基乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-二苯基甲基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-二苯基甲基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-甲基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-甲基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二甲基苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二甲基苯基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二异丙基苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-2，6-二异丙基苯基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)乙基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)乙基亚磷酸酯
((S)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-4-叔丁基苯基亚磷酸酯
((R)-5，5’，6，6’-四甲基-3，3’-二叔丁基-1，1’-联苯-2，2’-二基)-4-叔丁基苯基亚磷酸酯
((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯
((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)新戊基亚磷酸酯
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)新戊基亚磷酸酯
((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯
((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苄基亚磷酸酯和
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苄基亚磷酸酯，
甚至最优选给出名称的最后八个化合物。
步骤a)和c)任选在碱存在下进行。
步骤a)优选在无碱条件下进行，步骤c)在碱存在下进行。
对于步骤a)和c)的反应有用的碱在每种情况下独立地是碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、胺化物、醇盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、二乙基氨化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机锂化合物如正丁基锂，芳香含氮碱类如吡啶类，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-，3-，4-甲基吡啶，和还优选叔胺类，例如三甲基胺、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、四甲基胍、N，N-二甲基苯胺、哌啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
特别优选使用三乙胺作为碱。
当在步骤a)和c)中使用芳香含氮碱类或叔胺时，优选在它们进一步反应或后处理前先要除去所用的碱的任何沉淀的氢卤化物。优选通过过滤除去。
步骤a)和c)任选在溶剂存在下进行。步骤a)优选在没有溶剂条件下进行，步骤c)优选在溶剂存在下进行。
有用的溶剂特别是有机溶剂如脂肪族或芳香族的有机溶剂，任选卤化的烃类，例如石油醚、苯、甲苯、同分异构的二甲苯、氯苯、同分异构的二氯苯、己烷、环己烷、二氯甲烷或氯仿，以及醚类如二乙醚、二异丙基醚、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。优选的有机溶剂是甲苯、乙醚、四氢呋喃和甲基叔丁基醚。
在步骤a)中，当使用碱时，碱与式(II)化合物的摩尔比是，例如和优选0.7∶1至2.0∶1，特别优选0.9∶1至1.2∶1和更特别优选1.0∶1至1.1∶1。
在步骤c)中，碱与式(IV)化合物的摩尔比是，例如和优选1.4∶1至4.0∶1，特别优选1.8∶1至2.5∶1和更特别优选2.0∶1至2.2∶1。
在步骤a)中，反应温度是，例如和优选-20至100℃，特别优选-15至40℃和更特别优选-10至25℃。
同样的温度范围可应用在步骤c)中。
在步骤a)中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比是，例如1.2∶1至10∶1，优选1.5∶1至4∶1和特别优选1.5∶1至2.5∶1。也可使用更大量的式(III)化合物，但这是不经济的。
在步骤c)中，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比是，例如0.5∶1至5∶1，优选0.8∶1至1.5∶1和特别优选0.8∶1至1.0∶1。
在步骤b)中，采用蒸馏纯化。
蒸馏可在例如或优选0.001至1000hPa的压力下进行，优选0.001至100hPa，和特别优选0.001至50hPa。
后处理后得到的式(I)化合物和过滤后得到的式(I)化合物的反应溶液均可直接用于合成含有式(I)化合物的过渡金属配合物。
后处理可以以例如或优选这样的方式进行，任选在除去沉淀之后，首先蒸馏除去溶剂，然后进一步通过重结晶或再沉淀来纯化式(I)化合物。
根据本发明制备的式(I)化合物的显著优点在于得到非常高纯度的产物且特别是基本上没有讨厌的副产物特别是磷酸盐的存在。然而亚磷酸酯经常以趋向于形成泡沫的高粘度的形式存在，使得处理复杂。
因此本发明进一步包括制备含有式(I)化合物的过渡金属配合物的方法，该方法包括a)、b)和根据本发明的c)以及步骤d)，使在步骤a)至c)中得到的式(I)化合物与过渡金属化合物反应。
用于式(I)化合物与过渡金属化合物反应的有用的溶剂特别是适于步骤c)的反应的相同的有机溶剂。优选二氯甲烷。
在一个优选的实例中，式(I)化合物可以以在步骤c)得到的、任选在除去沉淀后得到的它们的溶液形式直被接用于步骤d)。
或者，可将在步骤c)得到的、任选在除去沉淀之后得到的溶液浓缩，在溶剂中再次处理，然后用于步骤d)。
含有式(I)化合物的过渡金属配合物优选是钌、铑、铱、镍、钯和铂的过渡金属配合物，优选钌、铑和铱的过渡金属配合物。
特别优选含有式(I)化合物的过渡金属配合物是式(Xa)的过渡金属配合物
[(I)4M1]An1 (Xa)
其中
(I)在每种情况下独立地，优选是相同的，为式(I)化合物和
M1是铑或铱和
An1是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、高氯酸盐、六氟锑酸盐、四(二-3，5-三氟甲基苯基)硼酸盐或四苯基硼酸盐或
式(Xb)的过渡金属配合物
[(I)2L2M1]An1 (Xb)
其中
(I)在每种情况下独立地，优选是相同的，为式(I)化合物和
M1是铑或铱和
An1是甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、高氯酸盐、六氟锑酸盐、四(二-3，5-三氟甲基苯基)硼酸盐或四苯基硼酸盐和
L在每种情况下是C2-C12链烯烃，例如乙烯或环辛烯，或腈，例如乙腈、苄腈或苄基腈，
L2一起是(C4-C12)-二烯，例如，降冰片二烯或1，5-环辛二烯，和
式(XI)的过渡金属配合物
[(I)4Hal2M12] (XI)
其中
(I)在每种情况下独立地，优选是相同的，为式(I)化合物和
M1是铑或铱和
Hal是氯、溴或碘，优选氯，或
式(XII)的过渡金属配合物
[(I)2(arene)Hal2Ru] (XII)
其中
(I)在每种情况下独立地，优选是相同的，为式(I)化合物和
arene是具有6至12个环碳原子的配位芳香化合物，它还可被至多6个各自独立地选自C1-C8-烷基、苄基和苯基的基团取代，且arene优选苯或萘，其各自可被至多6个各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基的基团取代，且特别优选1，3，5-三甲基苯、异丙基苯或苯，和
Hal是氯、溴或碘，优选氯，或
式(XIII)过渡金属配合物
[(I)2(XIV)Hal2Ru] (XIII)
其中
(I)在每种情况下独立地，优选是相同的，为式(I)化合物和
Hal是氯、溴或碘，优选氯，
(XIV)代表式(XIV)化合物
其中
R25、R26、R27和R28各自独立地是氢、C1-C12-烷基、C4-C14-芳基或C5-C15-芳烷基，或在每种情况下两个基团一起是直链或支链的C3-C12-亚烷基。
优选的式(XIV)化合物是：
(S)-和(R)-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺，(S)-和(R)-1，2-二-叔丁基-亚乙基-1，2-二胺，(S)-和(R)-1，1-二-(对甲氧基苯基)-2-异丙基亚乙基-1，2-二胺，(S)-和(R，R)-16-氨基四环(6.6.2.02，7.09，14)十六-2，4，6，9，11，13-亚己基(hexaen)-15-基胺和(S)-和(R)-1，2-二氨基环己烷。
式(XIV)化合物优选具有90％或更高的立体异构纯度，特别优选95％或更高和更特别优选98.5％或更高。
本发明同样包括式(Xa)、(Xb)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物。
含有式(I)化合物的过渡金属配合物可通过式(I)化合物与过渡金属化合物反应得到。
优选地适宜的过渡金属化合物是式(XV)的过渡金属化合物
M2(An2)p (XV)
其中
M2是钌、铑、铱、镍、钯或铂和
An2是氯化物、溴化物、醋酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙酰丙酮化物和
P对于钌、铑和铱是3，对于镍、钯和铂是2，
或式(XVI)的过渡金属化合物
M2(An2)pL12 (XVI)
其中
M2是钌、铑、铱、镍、钯或铂和
An2是氯化物、溴化物、醋酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、高氯酸盐、六氟锑酸盐、四(二-3，5-三氟甲基苯基)硼酸盐或四苯基硼酸盐和
P对于铑和铱是1，对于镍、钯、铂和钌是2和
L1在每种情况下是C2-C12-链烯烃，例如乙烯或环辛烯，或腈，例如乙腈、苄腈或苄基腈，
L12一起是(C4-C12)-二烯，例如，降冰片二烯或1，5-环辛二烯，
或式(XVII)的过渡金属配合物
[M2L2An22]2 (XVII)
其中
M2是钌和
L2是芳基残基，例如繖花烃、基、苯基或环辛二烯、降冰片二烯或甲基烯丙基和
An2是氯化物、溴化物、醋酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、高氯酸盐、六氟锑酸盐、四(二-3，5-三氟甲基苯基)硼酸盐或四苯基硼酸盐
或式(XVIII)的过渡金属化合物
M3p[M2(An3)4] (XVIII)
其中
M2是钯、镍、铱或铑和
An3是氯化物或溴化物和
M3是锂、钠、钾、铵或有机铵和
P对于铑和铱是3，对于镍、钯和铂是2，
或式(XIX)的过渡金属化合物
[M2(L3)2]An4 (XIX)
其中
M2是铱或铑和
L3是(C4-C12)-二烯，例如降冰片二烯或1，5-环辛二烯
An4是非配位或弱配位的阴离子，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐、高氯酸盐、六氟锑酸盐、四(二-3，5-三氟甲基苯基)硼酸盐或四苯基硼酸盐
适宜的过渡金属化合物的其它例子包括Ni(1，5-环辛二烯)2、Pd2(二亚苄基丙酮)3、Pd[PPh3]4、环戊二烯基2Ru、Rh(acac)(CO)2、Ir(吡啶)2(1，5-环辛二烯)、Cu(苯基)Br、Cu(苯基)Cl、Cu(苯基)I、Cu(PPh3)2Br、[Cu(CH3CN)4]BF4和[Cu(CH3CN)4]PF6或多环桥联配合物，例如[Rh(1，5-环辛二烯)Cl]2和[Rh(1，5-环辛二烯)Br]2、[Rh(乙烯)2Cl]2、[Rh(环辛烯)2Cl]2。
优选的过渡金属化合物是适于制备式(X)至(XIII)化合物的过渡金属化合物。
这些化合物特别是：
[Rh(COD)Cl]2(COD＝1，5-环辛二烯)、[Rh(COD)2Br]、[Rh(COD)2]ClO4、[Rh(COD)2]BF4、[Rh(COD)2]PF6、[Rh(COD)2]OTf、[Rh(COD)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(COD)2]SbF6、RuCl2(COD)、[(繖花烃)RuCl2]2、[(苯)RuCl2]2、[(基)RuCl2]2、[(繖花烃)RuBr2]2、[(繖花烃)RuI2]2、[(繖花烃)Ru(BF4)2]2、[(繖花烃)Ru(PF6)2]2、[(繖花烃)Ru(BAr4)2]2、(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[(繖花烃)Ru(SbF6)2]2、[Ir(COD)2Cl]2、[Ir(COD)2]PF6、[Ir(COD)2]ClO4、[Ir(COD)2]SbF6、[Ir(COD)2]BF4、[Ir(COD)2]OTf、[Ir(COD)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(nbd)Cl]2(nbd＝降冰片二烯)、[Rh(nbd)2Br]、[Rh(nbd)2]ClO4、[Rh(nbd)2]BF4、[Rh(nbd)2]PF6、[Rh(nbd)2]OTf、[Rh((nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(nbd)2]SbF6、RuCl2(nbd)、[Ir(nbd)2]PF6、[Ir(nbd)2]ClO4、[Ir(nbd)2]SbF6、[Ir(nbd)2]BF4、[Ir(nbd)2]OTf、[Ir(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、Ir(吡啶)2(nbd)、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(CH3CN)4Cl2]、[Ru(PhCN)4Cl2]和[Ru(COD)Cl2]n，和
甚至更优选：
[(繖花烃)RuCl2]2、Rh(COD)2OTf、Rh(COD)2PF6、Rh(COD)2SbF6和Rh(COD)2BF4。
用于转化含有式(I)化合物的过渡金属配合物的过渡金属化合物中过渡金属的量可以是，例如占所使用的式(I)化合物的10至100mol％，和优选为高于需要的化学计量或式(X)至(XIII)的过渡金属配合物中的化学计量0至10mol％的量。
在步骤d)中得到的含有式(I)化合物的过渡金属配合物可用本身已知的方式分离或以步骤d)得到的反应溶液的形式作为催化剂直接使用。
本发明进一步包括通过不对称合成制备立体异构富集的化合物的方法，其特征在于所用的催化剂为含有式(I)化合物的过渡金属配合物或式(Xa)、(Xb)、(XI)、(XII)和(XIII)的过渡金属配合物。
含有式(I)化合物的过渡金属配合物和式(Xa)、(Xb)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物特别适于作为催化剂，优选在制备立体异构富集的，特别优选对映体富集的化合物的方法中。
因此本发明包括通过不对称合成制备立体异构富集的化合物的方法，其特征在于所用的催化剂为含有式(I)化合物的过渡金属配合物或式(Xa)、(Xb)、(XI)、(XII)和(XIII)的过渡金属配合物。
优选的制备手性化合物的方法有不对称的1，4-加成、不对称的羰基化作用、不对称的氢氰化作用、不对称的Heck反应和不对称的氢化，并且特别优选不对称氢化。
优选的不对称氢化的例子为前手性C＝C键例如前手性烯胺、烯烃、烯醇醚，C＝O键例如前手性酮，和C＝N键例如前手性亚胺的氢化。特别优选的不对称氢化是前手性烯胺和烯烃的氢化。
本发明的优点在于可以以有效的方式以高收率制备亚磷酸酯，而实际上没有磷酸盐的麻烦。高产品纯度还可使其作为催化剂直接用于制备过渡金属配合物。
【具体实施方式】
实施例
实施例1
异丙基二氯亚磷酸酯的制备
最初将三氯化磷(30毫升，0.34mol)在-10℃加入装配有滴液漏斗、蒸馏附件和Vigreux柱的烘干的三颈烧瓶中，并在持续搅拌状态下，将2-丙醇(17.5毫升，0.23mol)通过滴液漏斗缓慢加入。加入结束后，将混合物继续搅拌1小时。然后，在25mbar得到异丙基二氯亚磷酸酯(b.p.25：31℃)。用该方法，得到14.0g(理论产量的52％)。
实施例2
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯的制备
最初在氩气气氛中和室温下将75毫升干燥、脱气的四氢呋喃和2.41g(15.0mmol)异丙基二氯亚磷酸酯加入到烘干的100毫升Schlenk烧瓶中，并冷却到0℃。将混合物与4.19毫升(30.1mmol)绝对三乙胺混合并搅拌5分钟。然后，加入4.28g(15.0mmol)固体(R)-1，1’-联萘-2，2’-二酚。继续搅拌15分钟后，移去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。在保护气下从反应溶液中滤出固体，并在碱压下除去溶剂。得到4.4g(理论产量的79％)((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯。31P NMR(162MHz，CD2Cl2)：δ＝147.1ppm.
实施例3
((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苄基亚磷酸酯的制备
最初在氩气气氛中和室温下将100毫升干燥、脱气的四氢呋喃和2.5ml(13.6mmol)苄基二氯亚磷酸酯加入到烘干的250毫升Schlenk烧瓶中，并冷却到0℃。将混合物与3.82毫升(27.4mmol)绝对三乙胺混合并搅拌5分钟。然后，加入3.90g(13.6mmol)固体(R)-1，1’-联萘-2，2’-二酚。继续搅拌15分钟后，移去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。在保护气下从反应溶液中滤出固体，并在碱压下除去溶剂。得到3.7g(理论产量的73％)((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苄基亚磷酸酯。31P NMR(162MHz，CD2Cl2)：δ＝140.7ppm.
实施例4
((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯的制备
最初在氮气气氛中和室温下将25毫升干燥、脱气的四氢呋喃和1.27g(6.5mmol)苯基二氯亚磷酸酯加入到烘干的100毫升Schlenk烧瓶中，并冷却到0℃。将混合物与1.82g(13.1mmol)绝对三乙胺混合并搅拌5分钟。然后，加入1.87g(6.5mmol)固体(S)-1，1’-联奈-2，2’-二酚。继续搅拌15分钟后，移去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。在保护气下从反应溶液中滤出固体，并在碱压下除去溶剂。得到1.91g(理论产量的74％)((S)-1，1’-联萘-2，2’-二基)苯基亚磷酸酯。31P NMR(162MHz，CD2Cl2)：δ＝145.8ppm.
实施例5
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}2(COD)Rh]OTf的制备
在干燥的Schlenk烧瓶中，称入74mg Rh(COD)2OTf(0.158mmol)和118mg(0.315mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，将容器抽真空三次并充入氩气，将混合物与2毫升CH2Cl2混合。加热到50℃后，得到橙色溶液和一些棕色残留物。然后应用6毫升的正己烷层。经过10小时扩散后，分离出在玻璃壁上长出的透明的淡黄色结晶，并用单晶X-射线结构分析法进行分析。31P NMR(162MHz，CD2Cl2)：138，b；133，d，1JPRh＝221Hz；129，d，1JPRh＝234Hz；125，b，[ppm].
实施例6
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}4Rh]OTf的制备
在干燥的Schlenk烧瓶(或最初在分开的两个烧瓶)中，称入136mgRh(COD)2OTf(0.291mmol)和435mg(1.163mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，将容器抽真空并充入氩气三次，将混合物与1毫升氩气处理的THF混合(或将容器用氩气处理，各自加入2毫升CH2Cl2并将金属溶液加入到配体溶液)。混合后，得到轻微混浊的溶液。然后应用15毫升氩气处理的正己烷层。经过16小时扩散后，可将得到的棕黄色沉淀滤出。干燥后，得到470mg产物，相对于L4RhOTf(1749g/mol)为93％。31P NMR(162MHz，CDCl3)：138，b；133，d，1JPRh＝221Hz；129，d，1JPRh＝234Hz；125，b，[ppm]。
实施例7
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}4Cl2Rh2]的制备
在干燥的Schlenk烧瓶中，称入39mg Rh(COD)2Cl2(0.079mmol)和118mg(0.314mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘基2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，将容器抽真空并充入氩气三次，将混合物与1毫升氩气化的甲苯混合。混合后，得到溶液。然后应用15毫升氩气化的的正己烷层。经过扩散后，将得到的黄色沉淀滤出。干燥后，得到125mg产物，相对于L4Rh2Cl2(1774g/mol)为89％。该物质在标准溶剂中几乎不溶。
实施例8
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}2-{(S，S)-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺}Cl2Ru]的制备
在圆底烧瓶中，称入90mg RuCl2(对繖花烃)(0.147mmol)和220mg(0.588mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，并在氩气条件下加入10毫升脱气的DMF。将混合物在90℃搅拌3小时，得到红色溶液。将溶液温热至室温，加入62mg(S，S)-DPEN(0.294mmol)。然后，将混合物继续搅拌24小时。在高真空条件下除去DMF并将残留物溶于5毫升THF或二氯甲烷中，使用15毫升乙醚将产物沉淀出、抽滤并干燥(130mg，77％)。(红色固体)。FD-MS：1133(M++1)；31P NMR(162MHz，CDCl3)：155，s[ppm]。
实施例9
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)新戊基亚磷酸酯}2-{(S，S)-1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺}Cl2Ru]的制备
在圆底烧瓶中，称入90mg RuCl2(对繖花烃)(0.147mmol)和236mg(0.588mmol)以与实施例2相似的方法得到的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)新戊基亚磷酸酯，并在氩气条件下加入10毫升脱气的DMF。将混合物在90℃搅拌3小时，得到红色溶液。将溶液温热至室温，加入62mg(S，S)-DPEN(0.294mmol)。然后，将混合物继续搅拌19小时。在高真空条件下除去DMF并将残留物溶于5毫升THF或二氯甲烷中，使用15毫升乙醚沉淀出产物、抽滤并干燥(红色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.04-8.05，30H；6.89，t，2H；3JHH＝8Hz；6.72，d，2H；3JHH＝8Hz；4.44，d，2H；3JHH＝10Hz；4.15，d，2H；3JHH＝10Hz；3.78，bs，2H；3.49，d，2H；3JHH＝10Hz；2.79，d，2H；3JHH＝10Hz；0.67，s，18H[ppm].31P NMR(162MHz，CDCl3)：155，s[ppm].
实施例10
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}2-(COD)Rh]BF4的制备
在三颈烧瓶中，称入19.70g Rh(COD)2BF4(48.5mmol)，并在氩气条件下加入50毫升THF和150毫升二氯甲烷。然后，将预先在减压条件下干燥24小时的27.77g(经NMR测定纯度为86％，86mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯溶于40毫升THF。将红色溶液搅拌15分钟。然后将产物用800毫升正己烷快速沉淀。在有些情况下，仅在容器底部形成棕色油状残留物。在这种情况下，将产物再在200毫升THF中处理，用600毫升正己烷沉淀并过滤。得到橙/黄色结晶状固体。重量：44.05g，基于L2Rh(COD)BF4的产率是93-98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.26，d，2H，3JHH＝8Hz；8.08，d，2H，3JHH＝8Hz；8.04，d，2H，3JHH＝9Hz；7.89，d，2H，3JHH＝8Hz；7.81，d，2H，；3JHH＝9Hz；7.58-7.47，m，6H；7.39-7.23，m，8H；5.8，m，2H；4.75，m，2H；4.32，m，2H；2.22-2.08，m，4H；1.94-1.84，m，2H；1.50，d，6H，3JHH＝6Hz；1.3，m，8H[ppm].31P NMR(162MHz，CDCl3)：120，d，1JPRh＝258Hz.
实施例11
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}2(COD)Rh]SbF6的制备
在干燥的Schlenk烧瓶中，称入18mg Rh(COD)2SbF6(0.033mol)和25mg(0.066mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，将容器抽真空并充入氩气三次，将混合物与0.3毫升氩气化的CH2Cl2混合。然后，将混合物搅拌2小时，并将产物用5毫升乙醚沉淀，抽滤并干燥。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.27，d，2H，3JHH＝8Hz；8.07，d，2H，3JHH＝8Hz；8.03，d，2H，3JHH＝9Hz；7.96，d，2H，3JHH＝8Hz；7.85，d，2H，；3JHH＝9Hz；7.60-7.47，m，6H；7.39-7.23，m，8H；5.80，m，2H；4.77，m，2H；4.25，m，2H；2.20-2.03，m，4H；1.85，m，2H；1.53，d，6H，3JHH＝6Hz；1.27，m，8H；[ppm].31P NMR(162MHz，CDCl3)：119，d，1JPRh＝258Hz.
实施例12
[{((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯}4Rh]PF6的制备
在干燥的Schlenk烧瓶中，称入15mg Rh(COD)2PF6(0.033mol)和25mg(0.066mmol)实施例2的((R)-1，1’-联萘-2，2’-二基)异丙基亚磷酸酯，将容器抽真空并充入氩气三次，将混合物与0.3毫升氩气化的CH2Cl2混合。然后，将混合物搅拌2小时，并将产物用5毫升乙醚沉淀，抽滤并干燥。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.25，d，2H，3JHH＝8Hz；8.05，d，2H，3JHH＝8Hz；8.02，d，2H，3JHH＝9Hz；7.95，d，2H，3JHH＝8Hz；7.83，d，2H，；3JHH＝9Hz；7.60-7.45，m，6H；7.39-7.23，m，8H；5.78，m，2H；4.75，m，2H；4.25，m，2H；2.20-2.03，m，4H；1.85，m，2H；1.50，d，6H，3JHH＝6Hz；1.27，m，8H；[ppm].31P NMR(162MHz，CDCl3)：119，d，1JPRh＝258Hz.