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一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法 
    【技术领域】

    本发明涉及比阿培南中间体的合成，具体涉及一种6‑[[(4R，5S，6S)‑2‑(4‑硝基苄氧羰基)‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂二环[3.2.0]庚‑2‑烯‑3‑基]硫基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡唑并[1，2‑a][1，2，4]三唑‑4‑鎓氯化物的制备方法及其结晶体。 

    6‑[[(4R，5S，6S)‑2‑(4‑硝基苄氧羰基)‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂二环[3.2.0]庚‑2‑烯‑3‑基]硫基]‑6，7‑二氢‑5H‑吡唑并[1，2‑a][1，2，4]三唑‑4‑鎓氯化物(以下称作比阿培南缩合物)，是合成1β‑甲基碳青霉烯类抗生素比阿培南的一重要中间体，其结构式如式II： 

    

    比阿培南由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市，其结构式如式I。 

    

    比阿培南抗菌谱广，具有优越的抗菌活性和生物化学稳定性，对DHP酶稳定，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。 

    Toshio Kumagai等在J.Org.Chem.1998，63：8145～8149中报道了比阿培南缩合物的制备过程，是将(4R，5S，6S)‑3‑二苯氧磷酰氧基‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基」‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂二环「3.2.0」庚‑2‑烯‑2‑羧酸对硝基苄酯(III)和6，7‑二氢‑6‑巯基‑5H‑吡唑[1，2‑α][1，2，4]三唑内鎓氯化物(IV)加至1∶1∶0.1乙腈‑丙酮‑DMF的混合有机溶剂中，再加入碱性试剂二异丙基乙基胺，0℃下反应2小时，析晶，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥而得无色针状结晶，mp163‑168℃(分解点)，IR(KBr)1760，1695。 

    

    

    刘相奎等在中国医药工业杂志，2006，37(12)，793～795，“比阿培南的合成”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至无水乙腈中，0℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，同温反应2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得淡黄色固体，mp160‑166℃。 

    中国专利申请CN101121716“一种比阿培南的合成方法”中报道的比阿培南缩合物的制备过程是将式III化合物和式IV化合物加至1∶1乙腈‑丙酮混合溶剂中，冷却至0℃，0～5℃下滴加碱性试剂二异丙基乙基胺，滴毕继续反应2h，析晶，过滤，干燥，得淡黄色固体，mp163‑167℃(分解点)。 

    上述专利及文献所述比阿培南缩合物的制备方法，需在所用原料式III化合物和式IV化合物的纯度达到一定要求(如式IV化合物纯度需>98％)后，才能达到预期制备效果，这在另一层面上，对原料的制备也提高了要求(如为达到标准需多次精制)，这对工业生产上节约成本来说是不利的。 

    【发明内容】

    出人意料的，本发明人在对比阿培南缩合物合成工艺研究中，发现了一种改进的比阿培南缩合物制备方法，采用此方法制备比阿培南缩合物，能有效去除反应原料中的杂质，得到一种高纯度的比阿培南缩合物结晶体。 

    因此，本发明的一方面提供一种比阿培南缩合物的制备方法。 

    本发明的另一方面提供一种比阿培南缩合物的结晶体。 

    根据本发明一方面的比阿培南缩合物的制备方法，其包括：

    a)将式III化合物和式IV化合物加入到乙腈中， 

    b)加入加入一种低级醇溶剂， 

    c)降温至0℃左右，滴加碱性试剂二异丙基乙基胺， 

    d)于0～5℃温度下反应2～5小时， 

    e)固液分离，得比阿培南缩合物的结晶体。 

    其中，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。 

    固液分离方式为任何适宜的固液分离方式，如减压抽滤，离心分离等。 

    根据本发明另一方面的比阿培南缩合物的结晶体，其特征是：其粉末X‑射线衍射图以2θ角度表示在24.346±0.2处有峰，且峰强为100％(见附图1，表1)。 

    本发明的比阿培南缩合物的结晶体，其进一步特征是：其粉末X‑射线衍射图以2θ角度表示在7.981±0.2，13.524±0.2，14.674±0.2，16.295±0.2，18.121±0.2，19.832±0.2，22.513±0.2，25.207±0.2，28.499±0.2，32.086±0.2处有峰(见附图1，表1)。 

    本发明的比阿培南缩合物的结晶体，其特征是：使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm^‑1处有吸收峰(见附图2)。 

    本发明所得的比阿培南缩合物结晶体颗粒大，利于固液分离、干燥，获得高纯度样品，更适合于工业化生产。

    【附图说明】

    下列粉末X‑射线衍射谱附图的检测条件如下： 

    仪器：XRD D8  ADVANCE 

    靶：Cu‑Ka辐射，2θ＝5‑60° 

    阶跃角：0.02° 

    管压：40KV 

    管流：50mA 

    计算时间：0.3秒 

    图1为本发明的比阿培南缩合物结晶体的粉末X‑射线衍射谱图。 

    图2为本发明的比阿培南缩合物结晶体的红外吸收谱图。 

    【具体实施方式】

    下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。 

    实施例1 

    比阿培南缩合物结晶体的制备方法1 

    将6，7‑二氢‑6‑巯基‑5H‑吡唑[1，2‑α][1，2，4]三唑内鎓氯化物1kg和(4R，5S，6S)‑3‑二苯氧磷酰氧基‑6‑[(1R)‑1‑羟乙基」‑4‑甲基‑7‑氧代‑1‑氮杂二环「3.2.0」庚‑2‑烯‑2‑羧酸对硝基苄酯2.5kg加入到12L乙腈中，再加入乙醇5L，搅拌，降温至0℃左右，滴加二异丙基乙基胺，再同温反应2～5小时，过滤，洗涤，干燥，得淡黄色比阿培南缩合物结晶体1.95kg，HPLC纯度 98.7％。对所得阿培南缩合物结晶体进行粉末X‑射线衍射分析，结果见附图1，表1。 

    表1 

      d值2θ值峰强峰强比(％)2.7129032.99114417.42.7873532.08634441.53.1295028.49926531.93.1960127.89311614.03.2524327.40011613.93.2952827.03712515.13.5302325.20742451.13.6530524.346829100.03.9461522.51333139.94.4731419.83242851.74.6273119.16510312.54.8916018.12132839.55.4353216.29539948.15.5694215.90019623.65.7664115.35414517.56.0319214.67436343.76.5418913.52419323.211.069467.98121025.3

    对所得比阿培南缩合物结晶体使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3415、3147、2964、1763、1695、1605、1552、1518、1442、1403、1384、1343、1322、1289、1221、1178、1137、1107、1083、1047、1000、972、934、863、848、799、766、737、691、649、607、560cm^‑1处有吸收峰(见附图2)。

    实施例2～5 

    比阿培南缩合物结晶体的制备方法2～5 

    参照实施例1制备方法，将低级醇溶剂乙醇改为甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，得淡黄色比阿培南缩合物结晶体。实验结果见表2。 

    表2实施例2～5实验结果 

      实施例编号溶剂产品重量(kg)HPLC纯度(％)2甲醇1.9098.83正丙醇1.8598.64异丙醇1.8398.75叔丁醇1.7798.5

    对所得比阿培南缩合物结晶体进行粉末X‑射线衍射分析，KBr压片红外分析，表明所得比阿培南缩合物结晶体的晶型与实施例1所得结晶体的晶型一致。 

    实施例6 

    比阿培南的制备 

    将按本发明方法得到的比阿培南缩合物结晶体1.8kg加入10L四氢呋喃，0.3mol/L磷酸盐缓冲液(pH5.6)30L，搅拌溶解，加入20％钯碳0.3kg，控制压力10kg/m²，在40℃反应30min，过滤，水相用乙酸乙酯20L×2洗涤，加入丙酮40L，室温搅拌2h，过滤，固体用丙酮洗涤，减压干燥，得比阿培南920g，HPLC纯度98.2％。