一种制备辛伐他汀中间体-辛伐酰胺二硅醚的方法 【技术领域】
本发明涉及降血脂药辛伐他汀关键中间体-辛伐酰胺二硅醚的制备方法。
背景技术
洛伐他汀(US4231938)是公知的降血脂药物，在其六氢萘环系统8位的2-甲基丁酸酯侧链上进行甲基化，得2，2-二甲基衍生物即辛伐他汀，具有更强的降脂效果。
辛伐他汀系美国Merck公司开发，目前最常用的他汀类降血脂药物之一。其生产多以洛伐他汀为原料，用正丁胺开环后，用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)对羟基保护，再甲基化获关键中间体-辛伐酰胺二硅醚。辛伐酰胺二硅醚脱保护，生成辛伐酰胺；再经碱液水解，生成辛伐酸(或成铵盐)；闭环内酯化成辛伐他汀。
在上述用洛伐他汀制备辛伐他汀的反应过程中，关键的中间体是辛伐酰胺二硅醚；目前常用制备方法中所应用甲基化试剂都是用昂贵碘甲烷，这样使得辛伐他汀制备成本大大提高。
【发明内容】
本发明所要解决地技术问题是提供一种来源方便，降低辛伐他汀中间体辛伐酰胺二硅醚的生产成本方法。
本发明提供一种制备辛伐他汀(I)关键中间体-辛伐酰胺二硅醚的方法，该方法包括以下步骤：1)、洛伐他汀(II)与胺反应，制备洛伐酰胺(III)；2)、保护洛伐酰胺分子中的羟基；3)、.用溴化甲对洛伐酰胺二硅醚(IV)侧链2-甲基丁酸酯的α-碳甲基化，得到辛伐酰胺二硅醚(V)。
本发明还进一步涉及洛伐他汀在伯胺或仲胺作用下，开环成洛伐他汀酰胺，图III中R、R1可以是H或乙基、正丙基、环丙基、伯、仲、叔丁基、叔戊基、环己基、苄基、甲氧乙基、庚基、也可是二乙基、吡咯基、哌啶基。
本发明还进一步涉及对洛伐酰胺(III)3，5-二羟基保护，生成洛伐酰胺二硅醚(IV)，其保护剂有叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、六烷基二硅基脲、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、2，3-二氢-4H吡喃、苯硼酸、丙酮、2，2-二甲氧丙烷等。优选叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，产物稳定性好。
本发明还涉及上述方法合成的辛伐酰胺二硅醚(V)在制备辛伐他汀中应用。
本发明方便以生产氯霉素的副产物HBr与甲醇直接反应，制取溴甲烷，替代昂贵碘甲烷，大大降低了制备辛伐他汀的关键中间体的辛伐酰胺二硅醚的成本；并且形成循环经济，降低了生产成本，简化了生产工艺。
【具体实施方式】
实施例1
干燥的溴化斧内加入氯苯，在20℃搅拌下加入对硝基苯乙酮，20-25℃加入Br2，在0.5h内即有大量HBr产生，同时溴色渐消失，3h后升温至36-40℃排HBr，至反应液中HBr含量0.2％，即溴化液，用于下步反应。加Br2产生的副产物HBr用真空抽出，以水吸收，制得溴氢酸。
1升瓶中加入48％溴氢酸250ml，搅拌下加入甲醇75ml，缓缓滴入浓硫酸155ml，升温至60℃，蒸出CH3Br进5％NaOH水洗接受瓶去酸，再经硫酸干燥塔去水，进入-20℃低温受接收器，获CH3Br150g，收率：85％。
实施例2
室温下，洛伐他汀(II)100g，加入正丁胺80ml，搅拌下加热至80℃，回流1-1.5小时，降温至50℃，减压蒸出过量正丁胺，获洛伐酰胺(III)118g，纯度98％。直接用于下步反应。
上述洛伐酰胺(III)溶于250ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入咪唑38g及叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)88g，加热至50℃，反应3.5小时，混合物冷至室温，加水1500ml，用1800ml环己烷提取，分出有机层。无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，获洛伐酰胺二硅醚(IV)，纯度达97％以上，直接用于下步反应。
在氮气保护下，将经分子筛干燥的500ml吡咯烷和300ml四氢呋喃混合液冷却至-25℃，于-25℃～-18℃加入2.5M/L丁基锂己烷液250ml，加毕，在-20℃再反应15分钟。获吡咯烷基锂液备用。
在上述化合物(IV)中，加入350ml四氢呋喃及350ml环己烷，冷却至-45℃，在氮气保护及剧烈搅拌下，于-40℃～-35℃加入已备好的吡咯烷基锂液，加毕，保温反应2小时，然后一次加入溴甲烷28ml，反应放热，升温，再冷至-35℃，搅拌1小时。加水500ml，搅拌10分钟，静置，分取有机层，用500ml 2N HCl洗涤，再用饱和盐水洗后，减压浓缩至干，获辛伐酰胺二硅醚(V)178g。经检测未反应原料洛伐酰胺二硅醚(IV)0.35％。
辛伐酰胺二硅醚制备辛伐他汀的具体方法可参考ZL88104227，经酸催化下脱保护，在碱液中脱胺，水解成辛伐酸或铵盐，再闭环内酯化成辛伐他汀(I)。
实施例2
按照实施例2制备洛伐正丁酰胺，洛伐正丁酰胺二硅醚及吡咯烷基锂。
洛伐正丁酰胺二硅醚(IV)浓缩物加600ml四氢呋喃，搅拌使溶解，冷却至-50℃，在氮气保护下，于-40℃～-35℃加入已备好的吡咯烷基锂液，加毕，保温反应2小时，然后通入制得的干燥溴甲烷气体，HPLC控制终点。加水500ml，搅拌10分钟，静置，分取有机层，用500ml 2N HCl洗涤，再用饱和盐水洗后，减压浓缩至干，获辛伐酰胺二硅醚(V)。经检测未反应原料洛伐酰胺二硅醚(IV)0.28％。
实施例3
按照实施例2制备洛伐正丁酰胺，洛伐正丁酰胺二硅醚及吡咯烷基锂。
洛伐正丁酰胺二硅醚(IV)加入350ml四氢呋喃及350ml环己烷溶解，冷却至-35℃，在氮气保护下，于-25℃～-35℃加入已备好的吡咯烷基锂液，加毕，保温搅拌1.5小时，然后滴入溴甲烷四氢呋喃饱和液，HPLC控制终点。加水终止反应，后处理，有机层浓缩，获产物(V)。未反应原料(IV)0.41％。