咪唑并嘧啶类似物以及其作为PI3激酶和MTOR抑制剂的用途 【技术领域】
本发明涉及咪唑并嘧啶类似物；包含咪唑并嘧啶类似物的组合物；和治疗或预防PI3K相关疾病的方法，其包含投予有效量的咪唑并嘧啶类似物。本发明还涉及治疗或预防mTOR相关疾病的方法，其包含投予有效量的咪唑并嘧啶类似物。
背景技术
磷脂酰肌醇(下文简写为“PI”)为细胞膜中的一种磷脂。近年来，已逐渐了解，PI还在细胞内信号转导中起重要作用。所属领域充分认识到，磷脂酶C尤其将二磷酸磷脂酰肌醇(4，5)(PI(4，5)P2)降解成二酰基甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，从而分别诱导蛋白激酶C活化和细胞内钙动员(calcium mobilization)[M.J.贝里奇(M.J.Berridge)等人，自然(Nature)，312，315(1984)；Y.西冢(Y.Nishizuka)，科学(Science)，225，1365(1984)]。
在二十世纪八十年代后期，发现磷脂酰肌醇3激酶(“PI3K”)为将磷脂酰肌醇中肌醇环的3位磷酸化的酶[D.怀特曼(D.Whitman)等人，自然(Nature)，332，664(1988)]。
当发现PI3K时，最初认为其为一种单酶。然而，近来阐明PI3K中存在多种亚型。现已根据PI3K的活体外底物特异性，鉴别出其三个主要类别[B.范汉斯布洛克(B.Vanhaesebroeck)，生物科学发展趋势(Trend in Biol.Sci.)，22，267(1997)]。
I类PI3K的底物有PI、PI(4)P和PI(4，5)P2。在这些底物中，PI(4，5)P2是细胞中最有用的底物。依据活化机制，I类PI3K进一步分为两类，即Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型，其在酪氨酸激酶系统中活化。Ib类PI3K为p110γ亚型，其由G蛋白偶联受体活化。
已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物，但PI(4，5)P2并非此类酶的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征在于：在C末端含有C2结构域，表明其活性将受钙离子调节。
III类PI3K的底物仅有PI。III类PI3K的活化机制尚不清楚。由于各亚型具有其自身的调节活性的机制，故认为个别亚型将视其对其中每一者具特异性的个别刺激物而定受到活化。
在PI3K亚型中，Ia类亚型是截止到目前研究最深入的亚型。Ia类的三个亚型为具有110kDa的催化亚基以及85kDa和55kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基含有SH2结构域，并结合经具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基，由此诱导p110催化亚基的PI3K活性。因此，认为Ia类亚型与细胞增殖和癌发生(carcinogenesis)有关。此外，Ia类PI3K亚型结合活化的ras癌基因，以表达其酶活性。已证实，许多癌症中都存在活化的ras癌基因，表明Ia类PI3K在癌发生中的作用。
雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳动物靶mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子(Vascular EndothelialGrowth Factor，VEGF)的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤缩小。所有mTOR抑制剂都结合mTOR激酶。这有至少两个重要作用。首先，mTOR是PI3K/Akt路径的下游介质。一般认为，在多种癌症中，PI3K/Akt路径过度活化，并且能解释各种癌症对mTOR抑制剂的普遍反应。上游路径的过度活化通常会使mTOR激酶也过度活化。然而，在mTOR抑制剂存在下，将阻断这一过程。阻断作用将防止mTOR向控制细胞生长的下游路径进行信号转导。细胞生长周期的中断可解释所述抑制剂很可能使疾病稳定超过肿瘤减小的事实。PI3K/Akt激酶的过度活化通常与PTEN基因的突变有关，所述PTEN基因的突变在许多癌症中极为常见，并且能帮助预测何种肿瘤将对mTOR抑制剂起反应。mTOR抑制的另一主要作用为经由降低VEGF含量来抗血管生成。
在实验室试验中，发现在mTOR抑制剂存在下，某些化疗剂将更为有效。B.乔吉尔(Geoerger，B.)等人，癌症研究(Cancer Research)，2001，61，1527-1532。其它实验室结果显示，在mTOR抑制剂存在下，一些横纹肌肉瘤细胞死亡。mTOR激酶的完整功能和mTOR抑制的作用尚未完全了解。
如上文所说明，预期PI3K抑制剂和mTOR抑制剂将为对细胞增殖病症有用的新颖药物类型，尤其能作为抗癌剂。因此，将新颖PI3K抑制剂和mTOR抑制剂用作PI3K相关疾病和mTOR相关疾病的潜在治疗方案是有益的。本发明针对这些和其它重要目标。
【发明内容】
一方面，本发明提供式I化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中：R1、R2和R3如下文关于式I化合物所定义。
另一方面，本发明提供式Ia化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中R2和R3如下文关于式Ia化合物所定义。
一方面，本发明提供式Ib化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3和R4如下文关于式Ib化合物所定义。
一方面，本发明提供式Ic化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3和R4如下文关于式Ic化合物所定义。
另一方面，本发明提供式II化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中R2、R4、R9、X1、X2和p如下文关于式II化合物所定义。
另一方面，本发明提供式IIa化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中R4、R9、R11和X3如下文关于式IIa化合物所定义。
另一方面，本发明提供式IIb化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中R4、R9、R11和X3如下文关于式IIb化合物所定义。
【附图说明】
无
【具体实施方式】
一方面，本发明提供式I化合物：
和其医药学上可接受的盐，
其中：
R1为N-吗啉基；N-硫代吗啉基，其中所述N-硫代吗啉基的硫原子可经一个或两个＝O取代；N-哌啶基；或N-哌嗪基，其中所述N-吗啉基、N-硫代吗啉基、N-哌啶基和N-哌嗪基的一个或多个环氢原子可独立地经C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、C1-C3酰氧基、-烷基氨基、＝O、氟或-CN取代；
R2为任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C10烯基，条件是取代基不与双键地碳连接；任选取代的C2-C10炔基，条件是取代基不与三键的碳连接；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基脲；任选取代的芳基氨基甲酸酯基；任选取代的-HC＝CH-芳基；或任选取代的-HC＝CH-杂芳基；
R3为氢；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C10烯基，条件是取代基不与双键的碳连接；任选取代的C2-C10炔基，条件是取代基不与三键的碳连接；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷基杂环；烷醇；烷基羧基；烷基氨基烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-C1-C6烷基，其中所述-S(O)q-C1-C6烷基的C1-C6烷基可任选经取代；-S(O)q-芳基，其中所述-S(O)q-芳基的芳基可任选经取代；任选取代的C3-C8碳环；3元到7元单环杂环；含氮的3元到7元单环杂环；7元到10元双环杂环；或含氮的7元到10元双环杂环，其中所述含氮的3元到7元单环杂环的氮；且
q为0、1或2。
在另一实施例中，R1为N-硫代吗啉基。
在一个实施例中，R2为任选取代的芳基。
在一个实施例中，R2为任选取代的杂芳基。
在另一实施例中，R2为任选取代的芳基脲。
在另一实施例中，R2为任选取代的芳基氨基甲酸酯基。
在另一实施例中，R2为-HC＝CH-芳基。
在一个实施例中，R3为氢。
在一个实施例中，R3为任选取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为任选取代的芳基。
在一个实施例中，R3为任选取代的杂芳基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-芳基。
在一个实施例中，R3为3元到7元单环杂环。
在一个实施例中，R3为7元到10元双环杂环。
在一个实施例中，q为0。
在一个实施例中，q为1。
在一个实施例中，q为2。
另一方面，本发明提供式Ia化合物：
和其医药学上可接受的盐，
其中
R2为任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C10烯基，条件是取代基不与双键的碳连接；任选取代的C2-C10炔基，条件是取代基不与三键的碳连接；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳基脲；任选取代的芳基氨基甲酸酯基；任选取代的-HC＝CH-芳基；或任选取代的-HC＝CH-杂芳基；
R3为氢；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C10烯基，条件是取代基不与双键的碳连接；任选取代的C2-C10炔基，条件是取代基不与三键的碳连接；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷基杂环；烷醇；烷基羧基；烷基氨基烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-C1-C6烷基，其中所述-S(O)q-C1-C6烷基的C1-C6烷基可任选经取代；-S(O)q-芳基，其中所述-S(O)q-芳基的芳基可任选经取代；任选取代的C3-C8碳环；3元到7元单环杂环；含氮的3元到7元单环杂环；7元到10元双环杂环；或含氮的7元到10元双环杂环；且
q为0、1或2。
在一个实施例中，R1为N-吗啉基。
在一个实施例中，R2为任选取代的芳基。
在一个实施例中，R2为任选取代的杂芳基。
在另一实施例中，R2为任选取代的芳基脲。
在另一实施例中，R2为任选取代的芳基氨基甲酸酯基。
在另一实施例中，R2为-HC＝CH-芳基。
在一个实施例中，R3为氢。
在一个实施例中，R3为任选取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为任选取代的芳基。
在一个实施例中，R3为任选取代的杂芳基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-芳基。
在一个实施例中，R3为3元到7元单环杂环。
在一个实施例中，R3为7元到10元双环杂环。
在一个实施例中，q为0。
在一个实施例中，q为1。
在一个实施例中，q为2。
一方面，本发明提供式Ib化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中：
R1为N-吗啉基或N-硫代吗啉基，其中所述N-硫代吗啉基的硫原子可经一个或两个＝O取代，其中所述N-吗啉基或N-硫代吗啉基的任一个或多个环氢原子可独立地经C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、C1-C3烷基羧基、(C1-C6烷基)氨基、氟或-CN取代；
其中与R1中的同一碳原子连接的任何两个氢原子可经氧原子替换，其中所述氧原子与其所连接的碳一起形成羰基(C＝O)；
R2为
(a)C2-C10烯基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与双键的碳连接；
(b)C2-C10炔基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与三键的碳连接；
(c)C6-C14芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；
其中所述C6-C14芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
(d)或C1-C9杂芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)，
其中所述C1-C9杂芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
各R12各自独立地为-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环，或两个R12基团当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R13独立地为-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环；
R8为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9杂芳基；
R3为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(c)C2-C10烯基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与双键的碳连接；
(d)C2-C10炔基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与三键的碳连接；
(e)C6-C14芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(f)C1-C9杂芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(i)C3-C8碳环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(h)杂环基(C1-C6烷基)，任选经(C6-C14芳基)烷基取代；
(i)3元到7元单环杂环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基；
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(j)含氮的3元到7元单环杂环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(k)7元到10元双环杂环，任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(1)或含氮的7元到10元双环杂环，其中所述含氮的3元到7元单环杂环的氮任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基；
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(m)C1-C6羟烷基；
(n)C1-C6烷基羧基；
(o)C1-C6全氟烷基；
(p)-S(O)q-C1-C6烷基；
(q)或-S(O)q-C6-C14芳基；
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任选经羟基、卤素、-NH2或-CN取代，条件是取代基不与所述C2-C10烯基的双键或所述C2-C10炔基的三键的碳连接；
q为0、1或2；
条件是：R3与R4不可同时为未经取代的C1-C6烷基；
并且排除3-[6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基]-苯酚。
在另一实施例中，R1为N-吗啉基。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式Ib中说明的取代基取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式Ib中说明的取代基取代的C1-C9杂芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个-NHC(O)NR12R12取代的C6-C14芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个NHC(O)R13取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R3为氢。
在一个实施例中，R3为C1-C6烷基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为C6-C14芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为C1-C9杂芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-芳基。
在一个实施例中，R3为3元到7元单环杂环，其任选经1到3个如式Ib中说明的取代基取代。
在一个实施例中，R3为7元到10元双环杂环，其任选经1到3个如式Ib中说明的取代基取代。
在一个实施例中，q为0。
在一个实施例中，q为1。
在一个实施例中，q为2。
另一方面，本发明提供式Ic化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中
R2为
(a)C2-C10烯基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与双键的碳连接；
(b)C2-C10炔基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与三键的碳连接；
(c)C6-C14芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；
其中所述C6-C14芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
(d)或C1-C9杂芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；
其中所述C1-C9杂芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
各R12各自独立地为-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环，或两个R12基团当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R13独立地为-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环；
R8为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9杂芳基；
R3为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(c)C2-C10烯基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与双键的碳连接；
(d)C2-C10炔基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与三键的碳连接；
(e)C6-C14芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(f)C1-C9杂芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(g)C3-C8碳环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环；
(h)杂环基(C1-C6烷基)，任选经(C6-C14芳基)烷基取代；
(i)3元到7元单环杂环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基；
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(j)含氮的3元到7元单环杂环，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(k)7元到10元双环杂环，任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(l)或含氮的7元到10元双环杂环，其中所述含氮的3元到7元单环杂环的氮任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基；
(v)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
G)C1-C9杂环，
H)C6-C14芳基，
I)和C1-C9杂芳基，
(vi)-C(O)OH，
(vii)卤素，
(viii)-NH2，
(ix)-NH(C1-C6烷基)，
(x)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(xii)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(xiii)-NHC(O)H，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(xvi)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xvii)-CN，
(xviii)-OH，
(xix)-O(C1-C6烷基)，
(xx)C6-C14芳基，
(xxi)C1-C9杂芳基，
(xxii)和C3-C8碳环；
(m)C1-C6羟烷基；
(n)C1-C6烷基羧基；
(o)C1-C6全氟烷基；
(p)-S(O)q-C1-C6烷基；
(q)或-S(O)q-C6-C14芳基；
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任选经羟基、卤素、-NH2或-CN取代，条件是取代基不与所述C2-C10烯基的双键或所述C2-C10炔基的三键的碳连接；
q为0、1或2；
条件是：R3与R4不可同时为未经取代的C1-C6烷基；
并且排除3-[6-(4-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基]-苯酚。
在一个实施例中，R1为N-吗啉基。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式Ic中说明的取代基取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式Ic中说明的取代基取代的C1-C9杂芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个-NHC(O)NR12R12取代的C6-C14芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个NHC(O)R13取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R3为氢。
在一个实施例中，R3为C1-C6烷基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为C6-C14芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为C1-C9杂芳基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-C1-C6烷基。
在一个实施例中，R3为-S(O)q-芳基。
在一个实施例中，R3为3元到7元单环杂环，其任选经1到3个如式Ic中说明的取代基取代。
在一个实施例中，R3为7元到10元双环杂环，其任选经1到3个如式Ic中说明的取代基取代。
在一个实施例中，q为0。
在一个实施例中，q为1。
在一个实施例中，q为2。
另一方面，本发明提供式II化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中
X1为-C(H)-或-N-；
X2为-C(H)、-N-、-O-或-S(O)n-，条件是当X2为-O-或-S(O)n-时，R9不存在；
n为0、1或2；
p为0、1、2、3、4或5，条件是当p为0时，-N-与X1之间存在一个键，并且X1不可为-N-；
R2为：
(a)C2-C10烯基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与双键的碳连接；
(b)C2-C10炔基，其任选经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8碳环，条件是所述取代基不与三键的碳连接；
(c)C6-C14芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；
其中所述C6-C14芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
(d)或C1-C9杂芳基，其任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(iv)C1-C6羟烷基，
(v)C2-C6烯基，
(vi)C2-C6炔基，
(vii)C3-C8碳环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9杂芳基，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羟基，
(xii)NR12R12，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CHO，
(xvii)C6-C14芳基-O-，
(xviii)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(xix)-C(O)NR12R12，
(xx)NHC(O)R13，
(xxi)-NHC(O)NR12R12，
(xxii)-NHC(O)OR13，
(xxiii)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxiv)和-(SO2)-(C1-C6烷基)；
其中所述C1-C9杂芳基的相邻碳原子上的任何两个氢原子可经亚烷基二氧基替换，以便所述亚烷基二氧基当与其所连接的两个碳原子连在一起时，形成含有两个氧原子的5元到7元杂环；
各R12各自独立地为-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环，或两个R12基团当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R13独立地为-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环；
R8为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9杂芳基；
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任选经羟基、卤素、-NH2或-CN取代，条件是取代基不与所述C2-C10烯基的双键或所述C2-C10炔基的三键的碳连接；
R9为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基；
(c)(C1-C6烷氧基)羰基；
(d)C1-C8酰基；
(e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(f)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(g)-C(O)OH；
(h)卤素；
(i)-NH2；
(j)-NH(C1-C6烷基)；
(k)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(l)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)；
(m)-NHC(O)(C1-C6烷基)；
(n)-NHC(O)H；
(o)-C(O)NH2；
(p)-C(O)NH(C1-C6烷基)；
(q)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(r)-CN；
(s)-OH；
(t)-O(C1-C6烷基)；
(u)C6-C14芳基；
(v)C1-C9杂芳基；
(w)或C3-C8碳环。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式II中说明的取代基取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R2为任选经1到3个如式II中说明的取代基取代的C1-C9杂芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个-NHC(O)NR12R12取代的C6-C14芳基。
在另一实施例中，R2为经1到3个NHC(O)R13取代的C6-C14芳基。
在一个实施例中，R4为氢。
在一个实施例中，X1为-N-。
在一个实施例中，X1为-C(H)-。
在一些实施例中，X1为-C(H)-并且X2为-N-。
在一个实施例中，X2为-O-，并且R9不存在。
在-些实施例中，p为O。
在一个实施例中，p为1。
在一些实施例中，R9为：
(a)C1-C6烷基，
(b)(C1-C6烷氧基)羰基；
(c)C1-C8酰基，
(d)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(e)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(f)-C(O)OH；
(g)卤素；
(h)-NH2；
(i)-NH(C1-C6烷基)；
(j)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(k)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)；
(l)-NHC(O)(C1-C6烷基)；
(m)-NHC(O)H；
(n)-C(O)NH2；
(o)-C(O)NH(C1-C6烷基)；
(p)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(q)-CN；
(r)-OH；
(s)-O(C1-C6烷基)；
(t)C6-C14芳基；
(u)C1-C9杂芳基；
(v)或C3-C8碳环。
另一方面，本发明提供式IIa化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任选经羟基、卤素、-NH2或-CN取代，条件是取代基不与所述C2-C10烯基的双键或所述C2-C10炔基的三键的碳连接；
R9为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，
(c)(C1-C6烷氧基)羰基；
(d)C1-C8酰基；
(e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(f)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(g)-C(O)OH；
(h)卤素；
(i)-NH2；
(j)-NH(C1-C6烷基)；
(k)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(l)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)；
(m)-NHC(O)(C1-C6烷基)；
(n)-NHC(O)H；
(o)-C(O)NH2；
(p)-C(O)NH(C1-C6烷基)；
(q)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(r)-CN；
(s)-OH；
(t)-O(C1-C6烷基)；
(u)C6-C14芳基；
(v)C1-C9杂芳基；
(w)或C3-C8碳环；
各X3独立地为-N-、-C(H)-、-C((CH2)w-OH)-或-C(C(O)H)-；
w为0、1、2、3、4或5；
R11为
(a)卤素；
(b)C1-C6烷基；
(c)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代；
(d)C1-C6羟烷基；
(e)C2-C6烯基；
(f)C2-C6炔基；
(g)C3-C8碳环；
(h)C6-C14芳基；
(i)C1-C9杂芳基；
(j)C1-C6全氟烷基-；
(k)羟基；
(l)NR12R12；
(m)NO2；
(n)CN；
(o)CO2H；
(p)CHO；
(q)C6-C14芳基-O-；
(r)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代；
(s)-C(O)NR12R12；
(t)NHC(O)R13；
(u)-NHC(O)NR12R12；
(v)-NHC(O)OR13；
(w)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)；
(x)或-(SO2)-(C1-C6烷基)；
各R12各自独立地为-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环，或两个R12基团当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R13独立地为-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环；
R8为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9杂芳基。
在一个实施例中，R4为氢。
在一些实施例中，R9为C1-C6烷基。
在一些实施例中，R9为(C1-C6烷氧基)羰基。
在一些实施例中，R9为C1-C8酰基。
在一些实施例中，R9为(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个如式IIa中说明的取代基取代。
在一些实施例中，R9为杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个如式IIa中说明的取代基取代。
在一些实施例中，一个X3为-N-。
在一些实施例中，X3各为-N-。
在一些实施例中，一个X3为-C(H)-。
在一些实施例中，X3为-C(C(O)H)-。
在一些实施例中，R11为氢。
在一些实施例中，R11为羟基。
在一些实施例中，R11为-NR12R12。
在一些实施例中，R11为-NHC(O)NR12R12。
在一些实施例中，R11为-NHC(O)OR13。
在一些实施例中，R12为氢。
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基。
在一些实施例中，R12为C6-C14芳基。
在一些实施例中，R13为C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式IIb化合物：
和其医药学上可接受的盐，其中
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或(C6-C14芳基)烷基，其中所述C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和(C6-C14芳基)烷基可任选经羟基、卤素、-NH2或-CN取代，条件是取代基不与所述C2-C10烯基的双键或所述C2-C10炔基的三键的碳连接；
R9为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，
(c)(C1-C6烷氧基)羰基；
(d)C1-C8酰基；
(e)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(f)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个独立地选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基任选经NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代，
(vii)C1-C9杂环，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)和C1-C9杂芳基；
(g)-C(O)OH；
(h)卤素；
(i)-NH2；
(j)-NH(C1-C6烷基)；
(k)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(l)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)；
(m)-NHC(O)(C1-C6烷基)；
(n)-NHC(O)H；
(o)-C(O)NH2；
(p)-C(O)NH(C1-C6烷基)；
(q)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；
(r)-CN；
(s)-OH；
(t)-O(C1-C6烷基)；
(u)C6-C14芳基；
(v)C1-C9杂芳基；
(w)或C3-C8碳环；
X3为-N-或-C(H)-；
R11为：
(a)卤素，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，其任选经C1-C6烷氧基取代，
(d)C1-C6羟烷基，
(e)C2-C6烯基，
(f)C2-C6炔基，
(g)C3-C8碳环，
(h)C6-C14芳基，
(i)C1-C9杂芳基，
(j)C1-C6全氟烷基-，
(k)羟基，
(l)NR12R12，
(m)NO2，
(n)-CN，
(o)CO2H，
(p)CHO，
(q)C6-C14芳基-O-，
(r)(C6-C14芳基)烷基-O-，其任选经1到3个C1-C6烷氧基取代，
(s)-C(O)NR12R12，
(t)NHC(O)R13，
(u)-NHC(O)NR12R12，
(v)-NHC(O)OR13，
(w)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(x)或-(SO2)-(C1-C6烷基)；
各R12各自独立地为-H、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环，或两个R12基团当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R8)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替换；
R13独立地为-C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或-C3-C8碳环；
R8为氢、C1-C6烷基、C6-C14芳基或C1-C9杂芳基。
在一个实施例中，R4为氢。
在一些实施例中，R9为C1-C6烷基。
在一些实施例中，R9为(C1-C6烷氧基)羰基。
在一些实施例中，R9为C1-C8酰基。
在一些实施例中，R9为(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选经1到3个如式IIb中说明的取代基取代。
在一些实施例中，R9为杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)的环部分任选经1到3个如式IIb中说明的取代基取代。
在一些实施例中，X3为-N-。
在其它实施例中，X3为-C(H)-。
在一些实施例中，R11为氢。
在一些实施例中，R11为羟基。
在一些实施例中，R11为-NR12R12。
在一些实施例中，R11为-NHC(O)NR12R12。
在一些实施例中，R11为-NHC(O)OR13。
在一些实施例中，一个R12为氢。
在一些实施例中，一个R12为C1-C6烷基。
在一些实施例中，一个R12为C6-C14芳基。
在一些实施例中，R13为一个C1-C6烷基。
其它说明性式IIb化合物如下所述：
化合物 编号 化合物名称 33 {3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇 36 5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 37 5-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 38 5-{9-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇 39 5-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇 40 5-{9-[1-(4-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇 45 (3-{9-[1-(2-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
47 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 49 (3-{9-[1-(2，-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 52 (3-{9-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 61 [3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 62 (3-{9-[1-(3，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 63 [3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 68 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 71 [3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 73 [3-(9-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 75 {3-[9-(1-{4-[3-二甲基氨基)丙氧基]苯甲基}哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯 基}甲醇 78 3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 81 3-(9-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
除非上下文中另作说明，否则关于咪唑并嘧啶类似物使用以下定义。一般说来，所给基团中存在的碳原子的数量表示为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。举例说来，表示为“C1-C6”的基团含有1到6个碳原子。如本文的定义中所使用，碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，诸如烷氧基取代基等。
“酰基”是指与直链、支链或环状构型或者其组合中包含氢原子或1到8个碳原子的部分键结的羰基，所述部分通过羰基官能团连接到母体结构。所述部分可为饱和或不饱和、脂肪族或芳香族碳环或杂环。C1-C8酰基的实例包括乙酰基-、丙烯酰基-、苯甲酰基-、烟碱酰基、异烟碱基N-氧化物、丙酰基-、异丁酰基-、草酰基-等。酰基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或C3-C8环烷基。
“(烷氧基)羰基”是指基团烷基-O-C(O)-。(烷氧基)羰基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。例示性(C1-C6烷氧基)羰基包括(但不限于)CH3-O-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、CH3CH2CH2-O-C(O)-、(CH3)2CH-O-C(O)-和CH3CH2CH2CH2-O-C(O)-。
“烷基”是指含有指定碳原子数的直链或支链烃链。举例来说，C1-C10指示所述基团中可具有1到10个(包括边界在内)碳原子。在未指定任何数量的情况下，“烷基”为具有1到6个(包括边界在内)碳原子的链(直链或支链)。
“C1-C3烷基”是指含有1到3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C3烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C4烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“C1-C5烷基”是指含有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C5烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
“C1-C8烷基”是指含有1到8个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C8烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基和异辛基。
“C1-C9烷基”是指含有1到9个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C9烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基和异壬基。
“C1-C10烷基”是指含有1到10个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C10烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基和异癸基。
“C2-C6烯基”是指含有2到6个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。C2-C6烯基的实例包括(但不限于)乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。
“C2-C10烯基”是指含有2到10个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。C2-C10烯基的实例包括(但不限于)乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4-癸烯和5-癸烯。
“C2-C10炔基”是指含有2到10个碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。C2-C10炔基的实例包括(但不限于)乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、异己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔和5-癸炔。
“C3-C6炔基”是指含有3到6个碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。C3-C6炔基的实例包括(但不限于)丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔和异己炔。
“C1-C4亚烷基”是指一个氢原子经一个键替换的C1-C4烷基。C1-C4亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
“C1-C5亚烷基”是指一个氢原子经一个键替换的C1-C5烷基。C1-C4亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-且C1-C4亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。
“C3-C6亚烷基”是指含有3到6个碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。C3-C6亚烷基的实例包括(但不限于)伸丙基、1-伸丁基、2-伸丁基、异伸丁基、仲伸丁基、1-伸戊基、2-伸戊基、异伸戊基、1-伸己基、2-伸己基、3-伸己基和异伸己基。
“烷基羧基”是指经由羧基(C(O)-O-)官能团的氧原子连接到母体结构的上文所定义的烷基。实例包括乙酰氧基、乙基羧基、丙基羧基和异戊基羧基。
“烷基卤基”是指一个或多个氢原子经-F、-Cl、-Br或-I替换的如上文所定义的C1-C5烷基。烷基卤基的代表性实例包括(但不限于)-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“(烷基)氨基-”是指氮原子连接到如上文所定义的烷基的-NH基团。(C1-C6烷基)氨基的代表性实例包括(但不限于)-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。(烷基)氨基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。
“氨基烷基”是指一个或多个氢原子经-NH2替换的如上文所定义的烷基。C1-C6氨基烷基-的代表性实例包括(但不限于)-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和C(CH3)2(CH2NH2)、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2和-CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。氨基烷基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基和C1-C6烷基。
“二(烷基)氨基-”是指与两个如上文所定义的烷基连接的氮原子。可独立地选择各烷基。二(烷基)氨基-的代表性实例包括(但不限于)-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2、-N(C(CH3)3)(CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上的两个烷基当与其所连接的氮连在一起时，可形成3元到7元含氮杂环，其中所述杂环中至多两个碳原子可经-N(R)-、-O-或-S(O)p-替换。R为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C1-C6氨基烷基-或芳基氨基。变量p为0、1或2。
“芳基”是指苯基或吡啶基。芳基的实例包括(但不限于)苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤基、羟基、-C1-C5烷基羟基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2。
“芳基烷基”是指一个氢原子经如上文所定义的C1-C5烷基替换的如上文所定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括(但不限于)2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。
“芳基酰胺基”是指一个氢原子经一个或多个-C(O)NH2基团替换的如上文所定义的芳基。芳基酰胺基的代表性实例包括2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“(芳基)烷基”是指一个或多个氢原子经如上文所定义的C6-C14芳基替换的如上文所定义的烷基。(C6-C14芳基)烷基部分包括苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、-NH2、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。
“烷基杂环”是指一个氢原子经杂环取代的如上文所定义的C1-C5烷基。烷基杂环基的代表性实例包括(但不限于)-CH2CH2-吗啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-吗啉和-CH2CH2CH2-咪唑。
“烷基酰胺基”是指一个氢原子经-C(O)NH2取代的如上文所定义的C1-C5烷基。烷基酰胺基的代表性实例包括(但不限于)-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2。
“烷醇”是指一个氢原子经羟基取代的如上文所定义的C1-C5烷基。烷醇基的代表性实例包括(但不限于)-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“烷基羧基”是指一个氢原子经-COOH基团取代的如上文所定义的C1-C5烷基。烷基羧基的代表性实例包括(但不限于)-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH 、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。
“N-酰胺基烷基”是指羰基碳原子连接到如上文所定义的C1-C5烷基的-NHC(O)-基团。N-酰胺基烷基的代表性实例包括(但不限于)-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“羧酰胺基烷基”是指氮原子连接到如上文所定义的C1-C5烷基的-C(O)NH-基团。羧酰胺基烷基的代表性实例包括(但不限于)-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH-C(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。
“C3-C8碳环”为含有3到8个碳原子的非芳香族饱和烃环。C3-C8碳环的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。C3-C8碳环可未经取代或独立地经以下一个或多个基团取代：-C1-C5烷基、卤基、-烷基卤基、羟基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2。
“卤基”或卤素为-F、-Cl、-Br或-I。
“杂芳基”是指含有4到10个原子和至少一个杂原子的单环和双环芳香族基团。术语杂芳基中使用的杂原子是指氧、硫和氮原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、异噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。双环杂芳基的实例包括(但不限于)苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异噁唑基、6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。
“杂芳基(烷基)”是指一个或多个氢原子经如上文所定义的杂芳基替换的如上文所定义的烷基。杂芳基(C1-C6烷基)包括2-吡啶基甲基、2-噻吩基乙基、3-吡啶基丙基、2-喹啉基甲基、2-吲哚基甲基等。杂芳基(烷基)可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、单环C1-C6杂环、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或C3-C8环烷基。
术语“N-吗啉基”是指结构A：
其中吗啉基8个氢原子中任一个或多个可独立地经C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、C1-C3烷基羧基、-OH、(C1-C6烷基)氨基、卤素、＝O或-CN取代。
如本文所使用，术语“杂原子”表示硫、氮或氧原子。
“杂环基(烷基)”是指一个或多个氢原子经杂环基替换的如上文所定义的烷基。杂环基(C1-C6烷基)部分包括1-哌嗪基乙基、4-吗啉基丙基、6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)可未经取代或经以下一个或多个基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、单环C1-C6杂环、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基或C3-C8环烷基。
“羟烷基-”是指一个或多个氢原子经羟基替换的如上文所定义的烷基。C1-C6羟烷基-部分的实例例如包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH和高级同系物。
“全氟烷基-”是指具有两个或两个以上氟原子的直链或支链烃。C1-C6全氟烷基-的实例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
“3元到7元单环杂环”是指1到4个环碳原子独立地经N、O或S原子替换的单环3元到7元非芳香族单环环烷基。3元到7元单环杂环基团的代表性实例包括(但不限于)吗啉基、氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、四氢吡喃、吡喃、噻烷、thiine、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷、二噁烷、四氢喹啉和四氢异喹啉。
“含氮的3元到7元单环杂环”是指一个环碳原子经氮原子替换且剩余0到4个环碳原子可独立地经N、O或S原子替换的单环3元到7元非芳香族单环环烷基。含氮的3元到7元单环杂环的代表性实例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、氮丙啶、吡咯啉、吡咯烷、噁嗪、噻嗪和吗啉基。在一个实施例中，含氮的3元到7元单环杂环经至多3个独立地选自以下的基团取代：-C1-C5烷基、-卤基、-卤基取代的C1-C5烷基、羟基、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-C(O)NH2或-NO2，其中Ra在每次出现时独立地为-H、-苯甲基或-C1-C10烷基。
“7元到10元双环杂环”是指1到4个环碳原子独立地经N、O或S原子替换的双环7元到10元非芳香族双环环烷基。7元到10元双环杂环基团的代表性实例包括(但不限于)氮杂双环辛烯、四氢喹啉、四氢异喹啉和吲唑基。
“含氮的7元到10元双环杂环”是指含有至少一个环氮原子的上文所定义的7元到10元双环杂环。代表性含氮的7元到10元双环杂环包括氮杂双环辛烯、四氢喹啉、四氢异喹啉和吲唑基等。
如本文所使用，术语“任选取代”意思指所述任选取代的基团中至少有一个氢原子经以下取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6、芳基、杂芳基或C3-C8碳环。
“个体”为哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人类灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
代表性“医药学上可接受的盐”例如包括水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、suramate、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
本文中使用以下缩写并且其具有所示定义：ACN为乙腈；AcOH为乙酸；ATP为三磷酸腺苷；并且BOC为叔丁氧羰基。CeliteTM为助熔煅烧硅藻土(flux-calcineddiatomaceous earth)。CeliteTM为世界矿产公司(World Minerals Inc.)的注册商标。CHAPS为3[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-丙烷磺酸；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；DPBS为杜贝卡氏磷酸盐缓冲的生理盐水调配物(Dulbecco′s Phosphate BufferedSaline Formulation)；EDTA为乙二胺四乙酸；ESI代表电喷雾电离；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；HEPES为4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；GMF为玻璃微纤维；HPLC为高压液相色谱；LPS为脂多糖；MeCN为乙腈；MeOH为甲醇；MS为质谱；NEt3为三乙胺；NMR为核磁共振；PBS为磷酸盐缓冲的生理盐水(pH 7.4)；RPMI 1640为一种缓冲液(来自西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.)，美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO，USA))；SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)；SRB为磺酰罗丹明B(SulforhodamineB)；TCA为三氯乙酸；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱；以及TRIS为三(羟甲基)氨基甲烷。
本发明还包括包含有效量的咪唑并嘧啶类似物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。本发明包括以医药学上可接受的前药、水合盐(诸如医药学上可接受的盐)或其混合物形式提供的咪唑并嘧啶类似物。
在其它方面中，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐可以包含式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂的医药组合物的形式使用。
一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐适用作PI3K抑制剂。
一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐适用作mTOR抑制剂。
在一个实施例中，本发明提供治疗PI3K相关病症的方法，其包含对有需要的哺乳动物投予有效治疗PI3K相关病症的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供治疗mTOR相关病症的方法，其包含对有需要的哺乳动物投予有效治疗mTOR相关病症的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
“有效量”当与咪唑并嘧啶类似物结合使用时，是指有效治疗或预防与PI3K或mTOR有关的疾病的量。
在其它方面中，本发明提供合成式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)和式(IIb)的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐的方法。
本发明的咪唑并嘧啶类似物展现PI3K抑制活性，因此可用于抑制PI3K起作用的异常细胞生长。由此，咪唑并嘧啶类似物可有效治疗与PI3K的异常细胞生长作用有关的病症，诸如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、肾病、癌症等。具体说来，本发明的咪唑并嘧啶类似物具有优良的抑制癌细胞生长的作用，并且可有效治疗癌症、优选所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，且具体说来白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤等。
当投予动物时，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可单独投予，或作为包含生理学上可接受的载剂或媒剂的组合物的一种组分投予。本发明的组合物可使用包含以下步骤的方法制备：将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂混合。混合可使用众所周知用于将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与生理学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂混合的方法实现。
包含本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的本发明的组合物可口服。也可通过任何其它便利的途径，例如通过输注或团注(bolusinjection)、通过上皮或粘膜内层(例如，口、直肠、阴道和肠粘膜等)吸收，投予本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐，并且其可与另一治疗剂一起投予。投药可为全身性的或局部的。可使用各种已知的递送系统，包括封装于脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。
投药方法包括(但不限于)皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、经吸入或局部(尤其对于耳、鼻、眼或皮肤来说)投药。在一些情况中，投药将使咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐释放到血流中。投药模式将由从业人员判断。
在一个实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐为口服的。
在另一实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐是经静脉内投予。
在另一实施例中，可能需要局部投予咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐。这例如可通过在手术过程中局部输注、例如在手术后与伤口敷料一起局部涂敷、通过注射、借助导管、借助栓剂或水肿或借助植入体实现，所述植入体为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，诸如硅胶膜(sialastic membrane)或纤维。
在某些实施例中，需要通过任何适当的途径(包括经心室内、胸内注射、椎旁注射、硬膜外注射、水肿以及邻近于末梢神经注射)，将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道中。举例来说，连接到贮器(诸如欧麦雅贮器(Ommaya reservoir))的心室内导管利于心室内注射。
还可以例如通过使用吸入器或喷雾器；以及与雾化剂一起调配；或经由利用碳氟化合物或合成肺部表面活性剂灌注，采用肺部投药。在某些实施例中，可将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与传统粘合剂和赋形剂(诸如三酸甘油酯)一起调配为栓剂。
在另一实施例中，可将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐以小囊(尤其脂质体)形式递送(参看朗格(Langer)，科学(Science)249：1527-1533(1990)，和特里特(Treat)等人，传染性疾病和癌症疗法中的脂质体(Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer)，第317-327页和第353-365页(1989))。
在另一实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可以控释系统或缓释系统递送(例如参看古德森(Goodson)，控释的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)，第2卷，第115-138页(1984))。可使用朗格(Langer)于科学(Science)(249：1527-1533(1990))的综述中所论述的其它控释或持续释放系统。在一个实施例中，可使用泵(朗格(Langer)，科学(Science)249：1527-1533(1990)；西弗顿(Sefton)，CRC生物医学工程评论(CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.)14：201(1987)；布奇沃德(Buchwald)等人，外科学(Surgery)88：507(1980)；和索德克(Saudek)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J Med.)321：574(1989))。在另一实施例中，可使用聚合材料(参看控释的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)(朗格(Langer)和伍兹(Wise)编，1974)；受控的药物的生物可用性、药物产品的设计和性能(ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance)(斯蒙伦(Smolen)和鲍尔(Ball)编，1984)；罗杰尔(Ranger)和派帕斯(Peppas)，高分子科学期刊-高分子化学评述(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.)2：61(1983)；拉维(Levy)等人，科学(Science)228：190(1935)；杜林格(During)等人，神经学年刊(Ann.Neural.)25：351(1989)；和霍沃德(Howard)等人，神经外科杂志(J.Neurosurg.)71：105(1989))。
在另一实施例中，可将控释或持续释放系统邻近咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的靶(例如生殖器官)放置，因此只需要一部分全身剂量。
本发明的组合物可任选包含适量生理学上可接受的赋形剂。
所述生理学上可接受的赋形剂可为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学上可接受的赋形剂可为生理盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶状二氧化硅、尿素等。此外，还可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当对动物投药时，生理学上可接受的赋形剂为无菌的。生理学上可接受的赋形剂应在制造和存储条件下稳定并且应防止微生物的污染作用。当经静脉内投予咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐时，水是特别有用的赋形剂。还可将生理盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液用作液体赋形剂，尤其对于可注射溶液来说。适当的生理学上可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。必要时，本发明的组合物还可含有极少量润湿剂或乳化剂，或pH值缓冲剂。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物，或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，包括增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适于口服和不经肠投予的液体载剂的实例包括水(尤其含有上述添加剂，诸如纤维素类似物，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如二醇类)和其类似物，以及油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药，载剂也可以是油酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂来用于不经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。
本发明的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、持续释放调配物、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或任何其它适于使用的形式的形式。在一个实施例中，组合物为胶囊形式。适当生理学上可接受的赋形剂的其它实例描述于雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第1447-1676页(阿方索R.捷纳罗(Alfonso R.Gennaro)编，第19版1995)中。
在一个实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐是根据常规程序调配为适于人类口服的组合物。用于经口递送的组合物可例如为片剂、锭剂、口腔形式(buccal form)、口含片、水性或油性悬浮液或溶液、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服组合物可含有一种或多种试剂，例如甜味剂(诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)、调味剂(诸如薄荷、冬青油或樱桃)、着色剂和防腐剂，以提供医药学上可口的制剂。对于散剂，载剂可以是细粉状固体，其为与细粉状咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐形成的混合物。对于片剂，将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与具有所需压缩特性的载剂以适当比例混合，并压缩成所需的形状和尺寸。散剂和片剂可含有多达约99％的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐。
胶囊可含有咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、胶质等。
片剂调配物可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备并且可利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂(包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、高岭土(kaolin)、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。
此外，当组合物为片剂或丸剂形式时，可将其包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而长时间提供持续作用。包围渗透活性驱动的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐的选择性渗透膜也适于口服组合物。在所述后一种平台中，包围胶囊的环境流体可由所述驱动化合物吸收，致使化合物膨胀从而使所述药剂或药剂组合物移动通过孔隙。与立即释放调配物的尖峰形曲线相对，这些传递平台可提供基本上为零级的递送曲线。还可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准赋形剂，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施例中，赋形剂为医药级赋形剂。
在另一实施例中，可调配咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐用于静脉内投予。通常，经静脉内投予的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。必要时，组合物还可包括增溶剂。供静脉内投予的组合物可任选包括局部麻醉剂(诸如利多卡因(lignocaine))以减轻注射部位的疼痛。一般来说，所述成分是单独或混合在一起以单位剂型(例如，以冻干粉或无水浓缩物的形式)提供于标明活性剂的量的紧密密封的容器(诸如，安瓿或小袋)中。在打算将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐输注投予时，可例如用含有无菌医药级水或生理盐水的输液瓶对其进行配制。在注射投予咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐时，可提供具有注射用无菌水或生理盐水的安瓿，以便能在投药之前将各成分混合。
在另一实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可通过使用透皮贴片透皮投予。透皮投药包括穿过体表和身体通道的内层(包括上皮和粘膜组织)投药。所述投药可使用本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐以洗液、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(例如，直肠或阴道)形式进行。
透皮投药可通过使用含有咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐和载剂的透皮贴片实现，所述载剂对咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐呈惰性；对皮肤无毒；并且能使所述药剂经由皮肤递送到血流中以供全身吸收。所述载剂可采用许多的形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶或封堵器(occlusive device)。乳膏或油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐释放到血流中，诸如覆盖含有咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐且含有或不含有载剂的贮器的半透膜，或含有活性成分的基质。
本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投予。栓剂调配物可由传统材料(包括可可脂；添加或不添加用于改变栓剂熔点的蜡；和甘油)制成。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可通过控释或持续释放方式或通过所属领域技术人员已知的递送装置投予。可使用所述剂型，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性成分的控释或持续释放，从而以各种比例提供所需释放曲线。可容易地选择所属领域技术人员已知的适当控释或持续释放调配物(包括本文所述的调配物)以供本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适用于控释或持续释放的适于口服的单一单位剂型，诸如(但不限于)片剂、胶囊、胶片剂(gelcap)和囊形片剂(caplet)。控释或持续释放组合物的优点包括药物活性延长、剂量频率降低和所治疗的动物的顺应性增加。此外，控释或持续释放组合物可有利地影响咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的作用起始时间或其它特征(诸如血液含量)，并且因此能够减少不利副作用的发生。
控释或持续释放组合物最初可释放一定量的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐，从而迅速产生所需治疗或预防作用，并逐渐且持续地释放咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的其它量，以长时间保持所述治疗或预防作用水平。为使咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐在体内保持恒定水平，所述咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐从剂型中的释放速率应使得可替代代谢并且从体内排泄出的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的量。多种条件可刺激活性成分的控释或持续释放，包括(但不限于)改变pH值、改变温度、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性，或其它生理条件或者咪唑并嘧啶类似物。
在某些实施例中，本发明针对本发明的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的前药。所属领域中已知各种形式的前药，例如，如以下文献中所述的前药：伯德加德(Bundgaard)(编)，前药的设计(Design of Prodrugs)，爱思唯尔出版公司(Elsevier)(1985)；维德尔(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods inEnzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克罗斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编)，“前药的设计和应用(Design and Application ofProdrugs)”，药物设计和研发手册(Textbook ofDrug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；伯德加德(Bundgaard)等人，药物递送评述杂志(Journal of Drug Deliverreviews)，8：1-38(1992)；伯德加德(Bundgaard)等人，药学杂志(J.of PharmaceuticalSciences)，77：285以下各页；和樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学协会(AmericanChemical Society)(1975)。
咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的量可有效治疗或预防PI3K相关病症。此外，可任选使用活体外或活体内分析来帮助鉴别最佳剂量范围。欲使用的确切剂量也可视投药途径、病状、所治疗的病状的严重程度，以及与所治疗的个体相关的各种身体因素而定，且可根据健康护理从业人员的判断决定。可在多个时间段内投予相等的剂量，包括(但不限于)约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每个月和约每两个月。与完整疗程对应的剂量数量和频率将根据健康护理从业人员的判断决定。本文所述的有效剂量是指所投予的总量；也就是说，如果投予一种以上咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐，则所述有效剂量与所投予的总量对应。
有效治疗或预防PI3K相关病症的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的量通常将在每天每公斤体重约0.001mg到约250mg的范围内；在一个实施例中，在每天每公斤体重约1mg到约250mg的范围内；在另一个实施例中，在每天每公斤体重约1mg到约50mg的范围内；且在另一个实施例中，在每天每公斤体重约1mg到约20mg的范围内。
在一个实施例中，医药组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。对于所述形式，组合物可再分成含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。单位剂型可为例如胶囊或片剂本身，或者可为包装形式的适当数量的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg到约250mg/kg，并且可以单次剂量或以两次或两次以上分剂量给与。
在用于人类前，可在活体外或活体内分析咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的所需治疗或预防活性。可使用动物模型系统来证实安全性和效用。
本发明的治疗或预防PI3K相关病症的方法可进一步包含：对投予咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的动物投予另一治疗剂。在一个实施例中，以有效量投予所述其它治疗剂。
所属领域技术人员众所周知所述其它治疗剂的有效量。然而，所属领域技术人员将有能力确定所述其它治疗剂的最佳有效量范围。咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与其它治疗剂的作用可为加和作用，或在一个实施例中为协同作用。在本发明的一个实施例中，当对动物投予另一治疗剂时，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的有效量低于其不投予所述其它治疗剂时的有效量。在此情况中，不受理论束缚，相信咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与所述其它治疗剂协同作用。
在一个实施例中，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与另一治疗剂同时投予。
在一个实施例中，可投予一种组合物，在同一组合物中包含有效量的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐与有效量的另一治疗剂。
在另一实施例中，可同时投予包含有效量的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的组合物，以及包含有效量的另一治疗剂的单独组合物。在另一实施例中，有效量的咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐是在投予有效量的另一治疗剂之前或之后投予。在此实施例中，在投予咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐的同时，所述其它治疗剂发挥其治疗作用，或者在投予所述其它治疗剂的同时，咪唑并嘧啶类似物或所述咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐发挥其预防或治疗作用，以便治疗或预防PI3K相关病症。
适用于本发明方法和组合物中的适当的其它治疗剂包括(但不限于)替莫唑胺(temozolomide)、拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他宾(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉酚(taxol)、多西他赛(taxotere)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、羟基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、亚硝基脲(nitrosourea)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、丝裂霉素(mitomycin)、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普热新(campathecin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、紫杉烷(taxane)(诸如，多烯紫杉醇(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel))、亚叶酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、氮芥(nitrogenmustard)、BCNU、亚硝基脲(nitrosourea)(诸如卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine))、长春花生物碱(vinca alkaloid)(诸如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)和长春瑞宾(vinorelbine))、铂配合物(platinum complexe)(诸如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin))、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗(Bevacizumab)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、拓扑替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycin A)、金雀异黄素(genistein)、制表霉素(erbstatin)和薰草菌素A(lavendustin A)。
适用于本发明的方法和组合物中的其它治疗剂包括(但不限于)羟嗪、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、米托蒽醌和那他珠单抗(natalizumab)。
在另一实施例中，医药学上可接受的载剂适于口服并且所述组合物包含口服剂型。
咪唑并嘧啶类似物和咪唑并嘧啶类似物的医药学上可接受的盐可由市售化合物、已知化合物或由已知方法制备的化合物起始，使用各种方法制备。许多本发明的化合物的通用合成途径都包括在以下方案中。所属领域技术人员应了解，各方案中未展示的保护和脱保护步骤可为这些合成方法所必需，并且可改变各步骤的次序以适应靶分子的官能团。
方案1-8说明式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(IIb)的化合物和所述化合物的医药学上可接受的盐的合成。
方案1
其中X4为-O-、-CH2-、-N(H)-、S(O)n，其中n为0、1或2；Z1和Z2各独立地为卤素，并且R2如上文所定义。
可根据方案1，通过首先使吗啉A与市售二氯嘌呤B在EtOH中反应，随后使所得嘧啶基氯C与硼酸D在微波或热条件下进行铃木反应(Suzuki reaction)，得到产物E，制备合成出所需的咪唑并嘧啶类似物。硼酸为市售的，或可经由标准有机化学方案合成制备。
方案2
其中X4和Z2如方案1中所定义，并且R2和R3如上文所定义。
可根据方案2，通过首先使合成的吗啉中间物C与醇在标准光延反应(Mitsunobureaction)条件下反应，制备出经取代的咪唑并嘧啶类似物。随后，使所得卤代嘧啶F与硼酸D在微波条件下进行铃木反应，得到R2取代的式I化合物。所述醇、硼酸和亲电子试剂为市售的，或可经由标准有机化学方案合成制备。在较为具体的实例中，单吗啉基中间物C可与N-t-BOC保护的哌啶醇在标准光延反应下反应。在铃木偶合后，可去除t-BOC，并使用烷基卤化物将所释放的碱性氮烷基化。还可以如方案3中所示，使用还原胺化程序，在NaCNBH3和ZnBr2存在下使用各种醛或酮将哌啶基氮烷基化。
方案3
a)HCl/二噁烷/室温；b)R9CH2X/K2CO3/丙酮/回流；c)R9CHO/NaCNBH4/MeOH/ZnBr2其中Z2如方案1中所定义，并且R2和R9如上文所定义。
方案4
如方案4中所述，可通过在80℃-180℃下，使式K化合物与乙烯基硼酸在铃木偶合反应条件下(诸如Pd(0)催化剂)于诸如二甲氧基乙烷或乙醇/甲苯混合物等有机溶剂中反应，来形成式L化合物。必要时，可通过在氢气氛下用Pd催化剂处理，将式L的烯烃化合物进一步还原成烷基取代基。
方案5
如方案5中所述，可通过首先使式N化合物在回流下与烷基酐反应，得到可分离中间物式O化合物，由此获得R2为烷基取代基的式S化合物。进一步在氢氧化铵中回流得到式Q化合物，可使用POCl3将其转化成氯化物。可用吗啉型化合物(诸如N吗啉)取代式R化合物的氯化物，得到式S化合物。
方案6
其中R3、R4和R12如上文所述。
如方案6中所述，可通过首先使式T化合物与式U的氨基芳基硼酸在铃木偶合反应条件下反应，得到可分离的合成中间物式W化合物，来合成式U的芳基脲化合物。式W化合物与胺在光气存在下反应，得到式X化合物。
方案7
其中R3与R4如上文所定义，并且R″为与芳基氯在钯催化作用下偶合炔的条件相容的任何基团。
如方案7中所述，可通过使式T化合物与炔在钯催化剂和三乙胺存在下反应，获得式Y的炔化合物。
方案8
其中Z1和Z2各独立地为卤素，并且R1-R4如上文式Ib中所定义。
根据方案8，通过首先使胺R1-H与可用二氯嘌呤B′反应，随后使所得嘌呤基氯C′与醇R3OH在标准光延反应条件下反应，可合成制备出所需咪唑并嘧啶类似物(Ib)。与硼酸R2B(OH)2在微波或热条件下进行铃木反应，得到产物Ib。硼酸为市售的，或可经由标准有机化学方案合成制备。反应方案8中所用的式B′的起始嘌呤化合物是从商业来源获得，或通过众所周知的文献程序制备。
用于合成式I化合物的通用程序描述于反应方案1-8中并于各实例中说明。预期所属领域技术人员所显而易见的对于所述程序的合理改变在本发明的范围内。
本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性形式或外消旋形式分离。所属领域中众所周知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式，或通过由光学活性起始物质合成。
实例
通用方法
以下通用方法将概述各实例的咪唑并嘧啶类似物的合成。
合成6-吗啉-4-基-2-芳基-9H-嘌呤(方案1)
步骤1：向溶解于EtOH(40mL)中的2，6-二氯嘌呤(0.8g，4.23mmol)的溶液中添加吗啉(1.5eq)。在室温下将反应物搅拌12小时，并滤出粗固体产物。用Et2O洗涤粗物质，并在真空中干燥，得到0.75g米黄色固体。
在微波锥形小瓶中，向溶解于DMF(0.5mL)中的步骤1的吗啉产物(50mg，0.21mmol)中添加所需芳基硼酸(1.5eq)、Na2CO3溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(催化量)。在微波照射下，在175℃下将反应物加热10分钟。随后浓缩粗反应物，并经由使用吉尔森仪器(Gilson instrument)(参看下文)进行的制备型HPLC纯化。
合成6-吗啉-4-基-2-芳基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤(方案2)
步骤2：向溶解于THF(20mL)中的所需1-苯甲基-4-羟基哌啶(1.14g，5.97mmol)和PPh3(1.6g，5.96mmol)中添加DEAD(0.94mL，5.97mmol)。将混合物搅拌30分钟，并添加存于THF(10mL)中的2-氯-6-(N-吗啉基)嘌呤(从步骤1获得)(0.95g，3.98mmol)。将反应物搅拌72小时，浓缩并经由硅胶色谱(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到黄色固体。
在微波锥形小瓶中，向上文所获得的黄色固体(100mg，0.24mmol，溶解于DMF(1mL)中)中添加所需芳基硼酸(1.5eq)、Na2CO3溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(催化量)。在微波照射下，在175℃下将反应物加热10分钟。随后浓缩粗反应物，将其用于下一步骤中，或经由使用吉尔森仪器(参看下文)进行的制备型HPLC纯化所需产物。
向溶解于MeOH/4％甲酸溶液(5mL)中的苯甲基哌啶基基质(约100mg)的溶液中添加Pd/C(100mg)。将混合物搅拌24小时，过滤并浓缩粗反应物以直接用于下一步骤中，或经由使用吉尔森仪器(参看下文)进行的制备型HPLC纯化。
向溶解于THF(3mL)中的游离NH哌啶基基质(0.103mmol)的溶液中添加TEA(22μL，0.15mmol)和乙酰氯(8μL，0.103mmol)。将混合物加热到50℃并搅拌24小时。浓缩粗反应混合物，并经由使用吉尔森仪器(参看下文)进行的制备型HPLC纯化。
使用以下HPLC和LC/MS方法分析各实例中概述的合成法的产物。
方法A：吉尔森仪器
将吉尔森粗物质溶解于1.5ml DMSO、0.5ml MeCN中，滤过0.45μm GMF，并在吉尔森HPLC上纯化，所述吉尔森HPLC使用菲罗门(Phenomenex)LUNA C18柱：60mm×21.20mm I.D.，5μm粒度：利用ACN/水(含0.2％TFA或Et3N)梯度洗脱。利用下述LC/MS分析适当部分。合并纯部分并在速比韦克真空离心蒸发浓缩器(Speed-Vac)中蒸发溶剂，分离出标题化合物。
方法B：
仪器：HP系列安捷伦(HPAgilent)1100LC/MS；UV检测器：安捷伦1100二极体阵列检测器；质谱仪检测器：安捷伦MSD；柱：沃特世艾斯特拉色谱柱(Waters Xterra)MS C1830mm×2.1mm i.d.，3.5μm；流速：1.00ml/min；运行时间：5.00分钟；梯度洗脱：0分钟时90％水，10％乙腈；3分钟时10％水，90％乙腈；柱温：50℃；UV信号：215nm、254nm；MS参数：质量范围100-1000，碎裂电压140(Fragmentor 140)，GainEMV 1.0。
根据上述程序制备以下咪唑并嘧啶类似物。
表1
化合物 名称 LC/MS MW 分子 滞留 HPLCab
编号 观察值 离子 时间 条件 1 6-吗啉-4-基-2-(2-噻吩基)-9H-嘌呤 288.1 M+H 2.16 标准方法 存在甲酸 2 6-吗啉-4-基-2-(3-噻吩基)-9H-嘌呤 288.1 M+H 2.1 标准方法 存在甲酸 3 2-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 298.1 M+H 2.28 标准方法 存在甲酸 4 4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 298.1 M+H 1.79 标准方法 存在甲酸 5 [4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲 醇 312.1 M+H 1.83 标准方法 存在甲酸 6 2-(1H-吲哚-5-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 321.1 M+H 1.92 标准方法 存在甲酸
编号 观察值 离子 时间 条件 7 2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-吗啉 -4-基-9H-嘌呤 326.1 M+H 2.17 标准方法 存在甲酸 8 6-吗啉-4-基-2-(3-硝基苯基)-9H-嘌呤 325.1 M-H 2.31 标准方法 存在甲酸 9 2-(1-苯并噻吩-3-基)-6-吗啉-4-基-9H- 嘌呤 338.1 M+H 2.43 标准方法 存在甲酸 10 6-吗啉-4-基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H- 嘌呤 350.1 M+H 2.47 标准方法 存在甲酸 11 2-(3-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 296.1 M+H 2.27 标准方法 存在甲酸 12 2-(3-异丙基苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 324.2 M+H 2.48 标准方法 存在甲酸
编号 观察值 离子 时间 条件 13 3-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯甲腈 307.1 M+H 2.2 标准方法 存在甲酸 14 2-联苯-3-基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 358.2 M+H 2.58 标准方法 存在甲酸 15 N-[3-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基] 甲烷磺酰胺 375.1 M+H 1.92 标准方法 存在甲酸 16 6-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤 374.2 M+H 2.28 标准方法 存在甲酸 17 N，N-二甲基-4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2- 基)苯甲酰胺 353.2 M+H 1.94 标准方法 存在甲酸 18 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 340.1 M+H 2.09 标准方法 存在甲酸
编号 观察值 离子 时间 条件 19 2-(3-呋喃基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 272.1 M+H 1.93 标准方法 存在甲酸 20 2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤 360.1 M+H 1.96 标准方法 存在甲酸 21 3-(6-哌啶-1-基-9H-嘌呤-2-基)-苯酚 296.1 M+H 2.03 标准方法 存在甲酸 22 2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤 360.1 M+H 1.94 标准方法 存在甲酸
23 2-[3-(3，5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-6- 吗啉-4-基-9H-嘌呤 448.2 M+H 2.44 标准方法 存在甲酸 24 2-(4-苯甲氧基-3-氯-苯基)-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤 422.1 M+H 2.62 标准方法 存在甲酸 25 [3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤 -2-基)-苯基]-甲醇 395.2 M+H 1.69 标准方法 存在甲酸 26 1-(4-(2-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(N-吗啉 基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)乙酮 437.2 M+H 2.03 标准方法 存在甲酸 27 3-(9-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N- 吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚 485.3 M+H 1.93 标准方法 存在甲酸 28 3-(9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-吗啉 基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚 471.2 M+H 1.89 标准方法 存在甲酸
23 2-[3-(3，5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-6- 吗啉-4-基-9H-嘌呤 448.2 M+H 2.44 标准方法 存在甲酸 29 (3-(9-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N- 吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)甲醇 499.3 M+H 1.91 标准方法 存在甲酸 30 (3-(9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-吗啉 基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)甲醇 485.3 M+H 1.9 标准方法 存在甲酸 53 4-(2-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基)吗 啉 312 M+H 2.24 标准方法 存在甲酸 54 4-(2-苯基-9H-嘌呤-6-基)吗啉 282 M+H 2.03 标准方法 存在甲酸 55 3-(6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚 298 M+H 1.77 标准方法 存在甲酸
aHPLC条件：仪器-安捷伦1100
柱：瑟莫埃克希尔色谱柱(Thermo Aquasil)C18，50×2.1mm，和5μm
流动相A：含0.1％甲酸的水；B：含0.1％甲酸的CAN；流速：0.800mL/min；柱温：40℃；注射体积：5mL；UV：监测器215nm、230nm、254nm、280nm和300nm；除非另作说明，否则纯度是在254nm下报导。
梯度表：
时间(分钟)B％
0 5
2.5 95
4.0 95
4.1 5
5.5 5
bMS条件：仪器：安捷伦MSD；电离模式：API-ES；气体温度：350℃；干燥气体：11.0L/min；喷雾器压力：55psig；极性：50％正，50％负；毛细管电压(VCap)：3000V(正)、2500V(负)；碎裂电压：80(正)、120(负)；质量范围：100-1000m/z；阈值：150；步长：0.15；增益(Gain)：1；峰宽：0.15分钟。
利用9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤进行铃木反应的通用程序(程序A)
向微波处理管中，添加二甲氧基乙烷(10mL)、2M的Na2CO3水溶液或饱和NaHCO3水溶液(2eq)、(Ph3P)4Pd(233mg，0.2mmol，0.05eq)、适当硼酸(1.2eq)和9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(1eq)，并密封容器。将混合物加热到175℃保持10到20分钟。在旋转蒸发器上蒸馏溶剂，并通过使用ACN/水/NH3梯度作为洗脱剂的制备型HPLC(高压液相色谱)或者利用CH2Cl2/MeOH/NH3的柱色谱纯化粗化合物，得到产物(25-65％产率)。
化合物31：制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺
根据程序A，由9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(100mg，0.24mmol，1eq)、饱和NaHCO3水溶液(1ml)、(Ph3P)4Pd(25mg，0.01mmol，0.05eq)和2-氨基嘧啶硼酸(51mg，0.363mmol，1.5eq)制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]嘧啶-2-胺，得到标题产物(57mg，48％产率；熔点238-240℃；MS(ESI)m/z 472.4)。
化合物32：制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-2-胺
根据程序A，由9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(100mg，0.24mmol，1eq)、饱和NaHCO3水溶液(1ml)、(Ph3P)4Pd(25mg，0.01mmol，0.05eq)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-胺(80mg，0.363mmol，1.5eq)制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-2-胺，得到标题产物(57mg，50％产率；熔点198-200℃；MS(ESI)m/z 471.5；MS(ESI)m/z 256.8)。
化合物33：{3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇
根据程序A，由9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(230mg，0.55mmol，1eq)、饱和NaHCO3水溶液(2ml)、(Ph3P)4Pd(35mg，0.03mmol，0.05eq)和3-羟甲基苯基硼酸(122mg，0.836mmol，1.5eq)制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-2-胺，得到标题产物(105mg，39％产率；熔点172-174℃；MS(ESI)m/z 485.4；MS(ESI)m/z 263.7；HRMS：C28H32N6O2+H+的计算值：485.26595；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+485.26699)。
化合物34：制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]烟碱醛
根据程序A，由9-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(350mg，0.85mmol，1eq)、2M的Na2CO3水溶液(0.85mL，1.7mmol，2eq)、(Ph3P)4Pd(50mg，0.04mmol，0.05eq)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(396mg，1.7mmol，2eq)制备5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]烟碱醛，得到标题产物(350mg，80％产率；MS(ESI)m/z 484.4)。
化合物35：制备{5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-3-基}甲醇
在氮气冲洗过的50mL圆底烧瓶中装入搅拌的5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]烟碱醛(250mg，0.52mmol，1eq)的甲醇(20mL)溶液，添加NaBH4(39mg，1.03mmol，2eq)。在室温下，将混合物搅拌30分钟，实现完全还原。蒸发溶剂并将残余物溶解于DMSO中，并通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(35mg，14％产率；MS(ESI)m/z 486.3)。
化合物36：制备5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇
在装备有搅拌棒(spin bar)和回流冷凝器的25mL圆底烧瓶中，将4-[2-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(345mg，0.65mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并添加浓HCl(1mL)。将混合物加热到回流保持1小时，随后在室温下搅拌1小时。过滤收集白色固体沉淀，得到双盐酸盐形式的产物(195mg，66％产率；MS (ESI)m/z 382.3)。
程序B：用于5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇的N-烷基化
向搅拌的5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(21mg，0.06mmol)、适当醛(0.12mmol，2eq)、NaBH3CN(30mg，0.47mmol，8eq)的甲醇溶液中添加存于甲醇(1mL)中的ZnCl2(30mg，0.22mmol，3.6eq)。将反应物搅拌12小时，随后添加DMSO(1mL)。过滤混合物，并在去除溶剂后通过使用ACN/水/NH3梯度作为洗脱剂的制备型HPLC(高压液相色谱)纯化获得产物，产率46-66％。
化合物37：制备5-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用5-甲基噻吩甲醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(16mg，49％产率；MS(ESI)m/z 492.6)。
化合物38：制备5-{9-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用4-氯苯甲醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(19mg，56％产率；MS(ESI)m/z507.1)。
化合物39：制备5-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用2-吡咯甲醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(14mg，46％产率；MS(ESI)m/z461.3)。
化合物40：制备5-{9-[1-(4-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用对甲基苯甲醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(22mg，0.06mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(21mg，66％产率；MS(ESI)m/z 487.3)。
化合物41：制备5-{9-[1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}-吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用6-氟烟碱醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(200mg，0.52mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(32mg，13％产率；MS(ESI)m/z491.4)。
化合物42：制备2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤
向微波处理管中装入二甲氧基乙烷(10mL)、2M的Na2CO3水溶液(4.04mL，8.08mmol，2eq)、(Ph3P)4Pd(233mg，0.2mmol，0.05eq)、3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(1140mg，4.85mmol，1.2eq)和2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(968mg，4.04mmol，1eq)，并密封容器。将混合物加热到175℃保持10分钟，此后将混合物蒸发至干。添加MeOH(20mL)和硅胶(g)，并在真空中去除溶剂，形成硅胶塞。通过利用CH2Cl2/MeOH/NH3(20∶1∶0.1)混合物作为洗脱剂的色谱法纯化混合物，得到呈灰白色固体的产物(600mg，48％产率；MS(ESI)m/z＝312.2)。
化合物43：制备5-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇
在密封管中放入存于48％HBr(15mL)中的2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(370mg，1.18mmol)，并加热到110℃保持12小时。在减压下去除HBr，并用饱和NaHCO3水溶液中和残余物，并用THF(5mL)萃取。去除溶剂并通过使用ACN/水/TFA和ACN/水/NH3的制备型HPLC纯化产物，得到标题产物(6mg，1.7％产率；MS(ESI)m/z 299.2)。
化合物44：合成(3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3-吡啶甲醛(12.12mg，0.112mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到7.8mg标题产物(21.1％产率，MS(ESI)m/z 486.0)。
化合物45：合成(3-{9-[1-(2-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2-氟-苯甲醛(14.1mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到6.5mg标题产物(17.1％产率，MS(ESI)m/z 503.5)。
化合物46：合成(3-{9-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和对氟苯甲醛(14.16mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HLPC色谱法纯化，得到6.2mg产物(16.2％产率，MS(ESI)m/z 503.5)。
化合物47：合成(3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和4-吡啶-4-基-苯甲醛(20.9mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到7.3mg产物(17.1％产率，MS(ESI)m/z 562.6)。
化合物48：合成{3-[9-(1-丁基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和戊醛(8.22mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到11mg标题产物(32.2％产率，MS(ESI)m/z 451.5)。
化合物49：合成(3-{9-[1-(2，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2，4-二氟-苯甲醛(16mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到7.3mg产物(18.1％产率，MS(ESI)m/z 521.5)。
化合物50：合成(3-{9-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3-氟-苯甲醛(14.1mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过吉尔森色谱法纯化，得到5.3mg产物(13.8％产率，MS(ESI)m/z503.5)。
化合物51：合成{3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2-氟-苯甲醛(12.1mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到5.1mg产物(14.2％产率，MS(ESI)m/z485.6)。
化合物52：(3-{9-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2-氟-苯甲醛(10.9mg，0.114mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到11.2mg产物(31％产率，MS(ESI)m/z475.5)。
化合物56：合成4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，在室温下将4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.73mmol)、THF(20mL)、三苯基膦(0.44g，1.7mmol)的混合物搅拌5分钟。随后将偶氮二甲酸二乙酯(0.72g，4.1mmol)添加到混合物中，并搅拌1小时。向所述混合物中添加2，6-二氯-嘌呤(0.27g，1.0mmol)并再搅拌24小时。随后将混合物溶解于氯仿(200mL)和水(200mL)中。分离有机层，并用氯仿萃取水层2次。用无水MgSO4干燥合并的有机层并过滤。蒸发溶剂，并通过使用1∶1的己烷/EtOAc的二氧化硅色谱法纯化残余物，得到0.24g(51％)产物4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(MS(ESI)m/z 423.3)。
化合物57：合成4-{2-(3-羟基苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在微波条件下，将4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g，0.94mmol)、DMF(2mL)、3-羟基苯基硼酸(0.196，1.42mmol)、Pd(Ph3P)4(催化量)、碳酸钠溶液(2M)(1.0ml)的混合物加热到160℃保持10分钟。随后使所述混合物滤过硅藻土并用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂并通过使用2/1的己烷/EtOAc的硅胶色谱法纯化残余物，得到40mg(8％产率)标题产物(MS(ESI)m/z481.3)。
化合物58：合成4-{2-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-3-基]-6-吗啉基-4-基-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在微波条件设备中，将4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.355g，0.84mmol)、DME(8mL)、3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(0.435g，1.68mmol，2eq)、Pd(Ph3P)4(90mg，0.08mmol，0.1eq)(催化量)、碳酸钠溶液(2M)(0.84ml，2eq.)的混合物在175℃加热15分钟。随后使混合物滤过硅藻土，将其溶解于氯仿(150mL)和水(150mL)中，分离有机层，用氯仿(150mL)萃取并用水洗涤2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，随后过滤。蒸发溶剂并通过使用CH2Cl2、MeOH、NH3作为洗脱剂进行的硅胶色谱法纯化残余物，得到0.345g(78％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 526.4)。
化合物59：合成4-{2-(3-羟甲基)苯基]-6-吗啉基-4-基-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.71g，1，68mmol)、DME(25mL)、3-羟基苯甲基硼酸(0.76g，5.0mmol)、Pd(Ph3P)4(催化量)、碳酸钠溶液(2M)(1.0ml)的混合物加热到回流保持16小时。随后使混合物滤过硅藻土，将其溶解于氯仿(150mL)和水(150mL)中，并分离有机层，用氯仿(150mL)萃取并用水洗涤2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，随后过滤。蒸发溶剂并通过使用2/1的己烷/EtOAc的硅胶色谱法纯化残余物，得到0.80g(89％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 495.4)。
化合物60：制备(3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(2，4，6-三氟苯甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2，4，6-三氟-苯甲醛(18mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到12mg(30％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 539.6)。
化合物61：合成[3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-氟烟碱醛(14mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到9mg(24％产率)标题产物。
化合物62：合成(3-{9-[1-(3，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3，4-二氟-苯甲醛(16mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到10mg(26％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 521＝7)。
化合物63：[3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-氯烟酰醛(16mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到10mg(26％产率)标题产物。MS(ESI)m/z 521。
化合物64：合成[3-(9-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-甲氧基烟酰醛(16mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到10mg(26％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 516.6)。
化合物65：[3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3，5-二甲氧基-4-吡啶甲醛(62mg，0.37mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到12mg(29％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 546.6)。
化合物66：[3-(9-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和5-氟烟酰醛(14mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到10mg(25％产率)标题产物(MS(ESI)m/z504.6)。
化合物67：合成[3-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和5-甲基-2-噻吩甲醛(14mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到12mg(31％产率)标题产物(MS (ESI)m/z 505.7)。
化合物68：合成(3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和吡咯-2-甲醛(13mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到4mg(10％产率)标题产物(MS(ESI)m/z474.4)。
化合物69：合成(3-{9-[1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2-氯-4-氟苯甲醛(11mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到6mg(16％产率)产物。MS(ESI)m/z 538.2。
化合物70：合成(3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和咪唑-2-甲醛(15mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到15mg(41％产率)标题产物(MS(ESI)m/z＝475.4)。
化合物71：合成[3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-溴吡啶甲醛(22mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到8mg(20％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 565.5)。
化合物72：合成[3-(6-吗啉-4-基-9-{1-[(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-吗啉酰基吡啶甲醛(6-morpholinoylpicolinicaldehyde)(15mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到5mg(11％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 571.7)。
化合物73：合成[3-(9-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和5-氟吲哚-3-甲醛(16mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到13mg(30％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 542.7)。
化合物74：合成(3-{9-[1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-甲醛(17mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到17mg(43％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 531.5)。
化合物75：合成{3-[9-(1-{4-[3-二甲基氨基)丙氧基]苯甲基}哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇(30mg，0.076mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和4-N，N-二甲基丙氧基苯甲醛(23mg，0.11mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到10mg(23％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 586.8)。
化合物76：合成3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH4(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3-吡啶甲醛(28mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到40mg(65％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 472.4)。
化合物77：合成3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤-2-基}苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和2-吡啶甲醛(28mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到43mg(70％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 472.3)。
化合物78：合成3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-氯烟酰醛(37mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到32mg(48％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 507.2)。
化合物79：合成3-(9-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-甲氧基烟酰醛(36mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到32mg(49％产率)标题产物(MS(ESI)m/z502.7)。
化合物80：合成3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和3，5-二甲氧基-4-吡啶甲醛(44mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到41mg(59％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 532.7)。
化合物81：合成3-(9-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-溴烟酰醛(49mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到21mg(29％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 551.7)。
化合物82：合成3-(6-吗啉-4-基-9-{1-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和6-吗啉酰基烟酰醛(50mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到33mg(45％产率)标题产物(MS(ESI)m/z557.7)。
化合物83：合成3-[9-(1-{[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(50mg，0.131mmol)、NaCNBH3(25mg，0.40mmol)、氯化锌(20mg，0.183mmol)和4-二甲基氨基-萘-1-甲醛(52mg，0.262mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(1mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到32mg(43％产率)标题产物(MS(ESI)m/z 564.8)。
化合物84：合成3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚
在室温下，将[3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚(100mg，0.262mmol)、NaCNBH3(50mg，0.80mmol)、氯化锌(40mg，0.36mmol)和4-6-氟烟酸醛(66mg，0.522mmol)于甲醇中的混合物搅拌24小时。随后过滤混合物，将其溶解于DMSO(2mL)中并通过HPLC色谱法纯化，得到68mg(53％产率)标题产物(MS(ESI)＝m/z 490.4)。
2-氯-6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤
向溶解于THF(2mL)中的2-氯-6-吗啉酰基嘌呤(500mg，2.09mmol)、1-羟乙基哌啶(405mg，3.13mmol)和PBu3(821mg，3.13mmol)中添加DEAD(545mg，3.13mmol)。将混合物搅拌整夜，并经由硅胶色谱法(10％MeOH/EtOAc)纯化粗物质，得到330mg(45％产率)黄色固体。
化合物85：合成3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚
由DME(2mL)中的2-氯-6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤(100mg，0.29mmol，1eq)、饱和NaHCO3水溶液(1ml)、(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol，0.05eq)和3-羟甲基苯基硼酸(59mg，0.428mmol，1.5eq)，通过在微波设备中加热到175℃保持15分钟，来制备3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚。去除溶剂并将物质溶解于DMSO(2mL)中，并通过HPLC纯化，得到标题产物(45mg，39％产率；MS(ESI)m/z 409.4)。
化合物86：合成{3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇
由DMF(1.5mL)中的2-氯-6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤(130mg，0.37mmol，1eq)、饱和NaHCO3水溶液(0.37ml)、(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol，0.05eq)和3-羟甲基苯基硼酸(85mg，0.556mmol，1.5eq)，通过在微波设备中加热到175℃保持15分钟，来制备{3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇。去除溶剂并将物质溶解于DMSO(2mL)中，并通过HPLC纯化，得到产物(109mg，70％产率；MS(ESI)m/z 423.4)。
化合物87：合成5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用苯甲醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(100mg，0.26mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(40mg，32％产率；MS(ESI)m/z472.4)。
化合物88：合成5-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇
根据上述程序B，使用6-氟烟碱醛将5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇(200mg，0.52mmol)N-苯甲基化，得到标题产物(23mg，9％产率；MS(ESI)m/z491.4)。
化合物89：合成1-甲基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲
步骤1：将2，6-二氯嘌呤(0.47g，2.5mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)和三苯基膦(1.3g，5.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物冷却到0℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(1mL)添加到所述混合物中，并使其升温到室温。在减压下将混合物浓缩至干。通过使用80％A溶剂(0.1％三氟乙酸水溶液)到100％B溶剂(乙腈)梯度洗脱的反相HPLC纯化残余物。获得呈固体的4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，86％)。
步骤2：将4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.62mmol)溶解于乙醇中得到悬浮液，并用吗啉处理。加热混合物，直到固体溶解，随后在减压下将其浓缩至干，得到预计的定量产率的4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)：423.1，425.1(M+H)+。
步骤3：将4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯粗物质(约2.2mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并用三氟乙酸(5mL)处理。在减压下浓缩混合物，并用乙醚湿磨，得到4-(2-氯-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉三氟乙酸盐(0.61g，63％)。MS(ES+)：323.0，325.0(M+H)+。
步骤4：用吡啶3-甲醛(0.11g，1.0mmol)处理4-(2-氯-9-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉三氟乙酸盐(0.30g，0.69mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液，15分钟后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1.0mmol)处理。完成后，用二氯甲烷稀释混合物，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，得到4-(2-氯-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉粗物质(0.29g，100％)。MS(ES+)：414.1，416.1(M+H)+。
步骤5：在微波反应器中，于180℃下将4-(2-氯-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉粗物质(90mg，0.22mmol)、四(三苯基膦)钯(25mg，0.02mmol)和4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(4-aminophenylboronic acid pinacol ester)(71mg，0.33mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和2 M碳酸钠水溶液(0.5mL)中的混合物加热1小时。冷却到室温后，使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈褐色浆液的4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯胺粗物质。MS(ES+)：471.1，472.1(M+H)+。
步骤6：将4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯胺粗物质(100mg，约0.21mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，随后用三光气(32mg)处理。再添加二氯甲烷以供溶解。5分钟后，将甲胺溶液(2.0M的四氢呋喃溶液，2mL)添加到悬浮液中。在减压下浓缩混合物，并通过使用95％A溶剂(0.1％三氟乙酸水溶液)到90％B溶剂(乙腈)梯度洗脱的反相HPLC纯化，得到1-甲基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲三氟乙酸盐(31mg)。MS(ES+)：528.1，529.1(M+H)+。
化合物90：合成1-乙基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲
将4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯胺粗物质(100mg，约0.21mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，随后用三光气(32mg)处理。再添加二氯甲烷以供溶解。5分钟后，将乙胺溶液(2.0M的四氢呋喃溶液，2mL)添加到悬浮液中。在减压下浓缩混合物，并通过使用95％A溶剂(0.1％三氟乙酸水溶液)到90％B溶剂(乙腈)梯度洗脱的反相HPLC纯化，得到1-乙基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲三氟乙酸盐(24mg)；MS(ES+)：542.3(M+H)+。
化合物91：合成1-(2-(3-羟基苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮
步骤1：将2，6-二氯嘌呤(约0.20g，1.1mmol)溶解于乙醇(50mL)中并用吗啉(2mL)处理。过滤收集白色沉淀，用乙醇洗涤，并在室内真空(house vacuum)下干燥，提供4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)吗啉。MS(ES+)：240.0，242.0(M+H)+。
步骤2：在微波反应器中，于180℃下将4-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)吗啉粗物质(0.18g，0.75mmol)、四(三苯基膦)钯(30mg)和3-羟基苯基硼酸(0.16g，1.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(2.6mL)和2 M碳酸钠水溶液(0.75mL)中的混合物加热1小时。冷却到室温后，用5％硫酸氢钾水溶液将混合物酸化，随后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，随后用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗白色固体。通过使用85％A溶剂(0.1％三氟乙酸水溶液)到100％B溶剂(乙腈)梯度洗脱的反相HPLC纯化粗物质，得到呈白色粉末的3-(6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚(80mg)。MS(ES+)：298.0(M+H)+。
步骤3：将3-(6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚(80mg，0.27mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中，随后用丙烯酰氯(200μL)处理。通过使用85％A溶剂(0.1％三氟乙酸水溶液)到100％B溶剂(乙腈)梯度洗脱的反相HPLC纯化粗混合物，得到1-(2-(3-羟基苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮(20mg)。MS(ES+)：352.3(M+H)+。
生物评估-PI3K荧光偏振分析方案
在5mM HEPES(pH 7)、2.5mM MgCl2和25μM ATP中，利用diC8-PI(4，5)P2(埃施朗公司(Echelon)，犹他州盐湖城(Salt Lake City Utah))作为底物进行PI3激酶反应。使用纽克(Nunc)384孔黑色聚丙烯荧光板进行PI3K分析。通过添加EDTA达到10mM的最终浓度来中止反应。最终反应物体积为10μl。对于PI3K抑制剂的评估，每10μl反应物体积使用5ng酶和2.5μM底物，并且抑制剂浓度范围为100pM到20μM；反应物中DMSO的最终含量从不超过2％。使反应在25℃进行1小时。1小时后，添加标记GST的GRP1(磷酸肌醇的通用受体)PH结构域融合蛋白达到100nM的最终浓度，并且还添加BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4(埃施朗公司(Echelon))达到5nM的最终浓度。最终样本体积为25μl，并且DMSO最终浓度为0.8％。利用适当滤光片，在珀金-埃尔默艾维森读板器(Perkin-Elmer Envision plate reader)上读取分析板的Tamra[BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4]。
使用磺酰罗丹明B(SRB)进行的基于细胞的定性和定量分析来鉴别PI3激酶抑制剂
所用细胞系为人胰腺(PC3)和卵巢(OVCAR3)肿瘤细胞系。将PC3和OVCAR3以每孔约3000个细胞涂于96孔培养板中。涂板后1天，将于DMSO中各种浓度的PI3K抑制剂添加到细胞中(细胞分析中的最终DMSO浓度为0.25％)。药物处理后3天，通过细胞介导的染料MTS(一种公认的活体外细胞增殖指示剂)的代谢转化测定活细胞密度。使用购自普洛麦格公司(Promega Corporation)(威斯康辛州麦迪逊(Madison，WI))的试剂盒，遵循由卖方提供的方案，执行细胞生长分析。在490nm下测量吸光度，产生MTS分析结果。相对于未经处理的对照组的细胞生长，评定化合物对细胞增殖的作用。赋予50％生长抑制的药物浓度定为IC50(μM)。
定性筛选：使用下式计算25μM化合物的抑制百分比：1-(25μM化合物的实验的吸光度/“0”对照组吸光度)×100＝25μM时的抑制％。随后，使在25μM展现大于50％抑制的化合物进行定量分析。
定量分析：通过将化合物的浓度对在所述浓度下计算的平均吸光度作图，来构造标准曲线。绘制曲线，并且曲线通过“0”对照孔中所见的50％吸光度标志的浓度为所计算的所述化合物的IC50值。罗伊曼(Roymans)等人，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)268：487(2001)；弗鲁曼(Fruman)等人，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)67：481(1998)。
mTOR激酶抑制剂分析法
mTOR酶分析
如下利用DELFIA型式在96孔板中执行利用纯化酶进行的常规人TOR分析。首先在激酶分析缓冲液(10mM HEPES(pH 7.4)、50mM NaCl、50mM β-甘油磷酸、10mMMnCl2、0.5mM DTT、0.25μM微囊藻毒素(microcystin)LR和100μg/mL BSA)中稀释酶。在各孔中，将12μL稀释过的酶与0.5μL测试抑制剂或对照媒剂二甲亚砜(DMSO)简单混合。通过添加12.5μL含有ATP和His6-S6K的激酶分析缓冲液，得到25μL含有800ng/mL FLAG-TOR、100μM ATP和1.25μM His6-S6K的最终反应物体积，来启始激酶反应。在轻柔振荡下，将反应板在室温下培育2小时(1-6小时时为线性)，随后通过添加25μL终止缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、20mM EDTA、20mM EGTA)结束培育。在室温下，使用经铕-N1-ITC(Eu)标记的单克隆抗P(T389)-p70S6K抗体(1A5，赛尔新罗公司(Cell Signaling))(每一抗体10.4个Eu，珀金埃尔默公司)执行磷酸化(Thr-389)His6-S6K的DELFIA检测。DELFIA分析缓冲液和强化溶液(Enhancementsolution)都购自珀金埃尔默公司。将45 μL终止的激酶反应混合物转移到含有55μL PBS的麦克斯索普板(MaxiSorp plate)(纽克公司(Nunc))中。使His6-S6K附着2小时，此后抽吸各孔并用PBS洗涤1次。添加100μL含有40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA分析缓冲液。在轻柔搅动下，持续抗体结合1小时。随后抽吸各孔并用含有0.05％吐温-20(Tween-20)的PBS(PBST)洗涤4次。将100μL DELFIA强化溶液添加到各孔中，并在珀金埃尔默维克多型读板器(PerkinElmer Victor model plate reader)中读板。
活体外细胞生长分析
将人肿瘤细胞系LNCap和MDA468的细胞以每孔约3000个细胞涂于96孔培养板中。涂板后1天，将各种剂量的mTOR抑制剂添加到细胞中。药物处理后3天，通过染料MTS由活细胞进行代谢转化(一种公认的细胞增殖分析)测定活细胞密度。使用购自普洛麦格公司(威斯康星州麦迪逊)的分析试剂盒，遵循与试剂盒一起提供的方案，执行所述分析。通过在490nm下测量吸光度，于96孔读板器中读取MTS分析结果。各化合物的作用和其浓度是相对于在同一培养板中生长的媒剂处理的细胞计算为对照组生长百分比。赋予50％生长抑制的药物浓度定为IC50(μM)。
Rat1-IGF1刺激的PI3K/AKT/TOR的活化分析
对于IGF-1诱导实验，将Rat1细胞涂于6孔培养板中并使其血清饥饿24小时。用对照媒剂或各种浓度的mTOR抑制剂处理血清饥饿的细胞2小时，利用IGF-1(100ng/mL)刺激30分钟。使用NuPAGE-LDS样本缓冲液(英杰公司(Invitrogen))制备总细胞溶解产物，超声波处理，随后通过离心使其澄清。使用NuPAGE电泳系统使等量的蛋白质进行免疫印迹分析，并用针对AKT、GSK3、FKHRL、TOR、S6K1、4EBP1的磷光体特异性抗体进行探查。
肿瘤细胞TOR抑制分析
将人前列腺肿瘤LNCap细胞涂于6孔板中的生长培养基中，培育整夜。用各种剂量的mTOR抑制剂处理细胞达6小时。制备总细胞溶解产物并如Rat1-IGF1分析中一般进行分析。
表2
化合物 编号 化合物名称 PI3激酶中 值IC50(nM) TOR激酶中 值IC50(μM) 1 6-吗啉-4-基-2-(2-噻吩基)-9H-嘌呤 724 2.8 2 6-吗啉-4-基-2-(3-噻吩基)-9H-嘌呤 3290 3.9 3 2-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 616 2.5 4 4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 2677 0.45 5 [4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 3750 4.5 6 2-(1H-吲哚-5-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 2749 0.18 7 2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 1227 8.9 8 6-吗啉-4-基-2-(3-硝基苯基)-9H-嘌呤 8900 未测定 9 2-(1-苯并噻吩-3-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 1999 未测定 10 6-吗啉-4-基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤 5712 未测定 11 2-(3-甲基苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4213 未测定 12 2-(3-异丙基苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 9922 未测定
化合物 编号 化合物名称 PI3激酶中 值IC50(nM) TOR激酶中 值IC50(μM) 13 3-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯甲腈 3588 未测定 14 2-联苯-3-基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4443 未测定 15 N-(3-(6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)甲烷磺酰胺 3899 未测定 16 6-吗啉-4-基-2-(2-苯氧基苯基)-9H-嘌呤 8935 未测定 17 N，N-二甲基-4-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯甲酰胺 5928 未测定 18 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤 3890 未测定 19 2-(3-呋喃基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4340 未测定
20 2-[3-(甲磺酰基)苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4255 未测定 21 3-(6-哌啶-1-基-9H-嘌呤-2-基)-苯酚 4303 未测定 22 2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 2165 未测定 23 2-[3-(3，5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌 呤 6198 16.5 24 2-(4-苯甲氧基-3-氯-苯基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4532 ＞20.000 25 [3-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)-苯基]-甲醇 57 7.2 26 1-(4-(2-(3-(羟甲基)苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌 啶-1-基)乙酮 189 2.1 27 3-(9-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤 -2-基)苯酚 193 0.6 28 3-(9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯 酚 75 0.14
20 2-[3-(甲磺酰基)苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4255 未测定 29 (3-(9-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤 -2-基)苯基)甲醇 243 10.5 31 5-(9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺 43 0.22 32 5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡 啶-2-胺 160 0.12 33 {3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯 基}甲醇 45 0.700 34 5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]烟 碱醛 77 0.17 35 {5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡 啶-3-基}甲醇 63 1.0
20 2-[3-(甲磺酰基)苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4255 未测定 36 5-(6-吗啉-4-基-9-哌啶-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 14 0.97 37 5-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 26 0.14 38 5-{9-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2- 基}吡啶-3-醇 16 0.16 39 5-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}吡啶-3-醇 31 0.94 40 5-{9-[1-(4-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 -2-基}吡啶-3-醇 42 0.59 41 5-{9-[1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基}-吡啶-3-醇 94 0.57 42 2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 598 3
20 2-[3-(甲磺酰基)苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 4255 未测定 43 5-(6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 11 0.62 44 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌 呤-2-基}苯基)甲醇 65 0.31 45 (3-{9-[1-(2-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2- 基}苯基)甲醇 42 0.16 46 (3-{9-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2- 基}苯基)甲醇 70 1.7
47 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 23 0.72 48 {3-[9-(1-丁基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯 基}甲醇 96 4.2 49 (3-{9-[1-(2，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌 呤-2-基}苯基)甲醇 44 2.05 50 (3-{9-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2- 基}苯基)甲醇 94 1.4 51 {3-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯 基}甲醇 63 1 52 (3-{9-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 -2-基}苯基)甲醇 46 0.49 53 4-(2-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉 ＞20.000
47 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 23 0.72 54 4-(2-苯基-9H-嘌呤-6-基)吗啉] 19 55 3-(6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚 264 2.125 56 4-(2-氯-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 57 4-{2-(3-羟苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基}哌啶-1-甲 酸叔丁酯 288 0.27 58 4-{2-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-3-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤 -9-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 2093 ＞4.000 59 4-{2-[3-(羟甲基)苯基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-9-基}哌啶 -1-甲酸叔丁酯 95 1.4 60 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(2，4，6-三氟苯甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 194 3.3
47 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 23 0.72 61 [3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 47 0.71 62 (3-{9-[1-(3，4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌 呤-2-基}苯基)甲醇 42 1.2 63 [3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 45 0.65 64 [3-(9-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4- 基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 168 ＞4.000 65 [3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗 啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 127 ＞4.000
47 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(4-吡啶-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 23 0.72 66 [3-(9-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 177 ＞4.000 67 [3-(9-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 518 ＞4.000 68 (3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 37 2.5 69 (3-{9-[1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌 呤-2-基}苯基)甲醇 77 1.55 70 (3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H- 嘌呤-2-基}苯基)甲醇 152 1.5
71 [3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 50 0.58 72 [3-(6-吗啉-4-基-9-{1-[(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)甲基]哌啶 -4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 99 1.8 73 [3-(9-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4- 基-9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 30 1.3 74 (3-{9-[1-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-3-基甲基) 哌啶-4-基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基}苯基)甲醇 94 2 75 {3-[9-(1-{4-[3-二甲基氨基)丙氧基]苯甲基}哌啶-4-基)-6- 吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]苯基}甲醇 16 ＞4.000 76 3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤 -2-基}苯酚 66 0.17
71 [3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 50 0.58 77 3-{6-吗啉-4-基-9-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-9H-嘌呤 -2-基}苯酚 156 0.29 78 3-(9-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯酚 37 0.2 79 3-(9-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4- 基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 55 0.051 80 3-(9-{1-[(2，6-二甲氧基吡啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗 啉-4-基-9H-嘌呤-2-基)苯酚 75 0.17 81 3-(9-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯酚 49 0.12
71 [3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 50 0.58 82 3-(6-吗啉-4-基-9-{1-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]哌啶 -4-基}-9H-嘌呤-2-基)苯酚 55 0.145 83 3-[9-(1-{[4-(二甲基氨基)-1-萘基]甲基}哌啶-4-基)-6-吗啉 -4-基-9H-嘌呤-2-基]苯酚 83 0.36 84 3-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯酚 70 0.31 85 3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯酚 163 9.8 86 {3-[6-吗啉-4-基-9-(2-哌啶-1-基乙基)-9H-嘌呤-2-基]苯 基}甲醇 91 13 87 5-[9-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡 啶-3-醇 87 0.55
71 [3-(9-{1-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)苯基]甲醇 50 0.58 88 5-(9-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基 -9H-嘌呤-2-基)吡啶-3-醇 85 0.50 89 1-甲基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4- 基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲 340 0.0097 90 1-乙基-3-(4-(6-(N-吗啉基)-9-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4- 基)-9H-嘌呤-2-基)苯基)脲 1350 0.012 91 1-(2-(3-羟苯基)-6-(N-吗啉基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-烯-1-酮 43 0.073
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