本发明涉及人和动物的传染病的治疗方法。特别是涉及人和动物的细菌传染病的治疗方法，其中包括，口服某种7β-杂芳基酰氨基-3-氯-取代的头孢菌素。同时还提出供口服治疗的药物配方，以及在口服治疗方法中使用3-卤-取代的头孢菌素。 自从E.P.Abraham发现头孢菌素C以来，已制出了多种结构上各异的头孢菌素抗菌素，并进行了评价。在这些广谱的头孢菌素中，许多已获得临床使用的价值，它们是头孢金素，头孢利定，头孢唑啉，头孢羟唑，头孢噻吩，头孢吡硫，Ceftazidime，头孢噻肟，头孢氨呋肟，头孢力新（先锋霉素四）和氯头孢菌素。
应注意，像头孢菌素抗菌素这一类药物，除下述的例外情况外，普遍认为难于从胃肠道吸收，因而，可通过胃肠道以外的途径引入体内。尽管结构上各异的各种头孢菌素已经制得并作了评价，但是，对于具有胃肠道易于吸收性质的头孢菌素的结构特征人们了解甚少。
上述的例外情况可用抗菌的头孢力新（先锋霉素四），氯头孢菌素和头孢环己烯为代表。这些抗菌素在胃肠道中显示出高的吸收性能，因此，口服是有效的。从结构上看，这些抗菌素或者具有苯基甘氨酰基或者具有结构上类似的1，4-环己二烯基甘氨酰基作为7-位上的侧链。其他已知的7-位置上有芳基甘氨酰基的头孢菌素用于口服时也表现出吸收性。因此，要求有高口服吸收性的结构特征无疑是在7位上有一个芳基甘氨酰基侧链或与此十分相似的基团。
在美国专利4，064，343中，Chauvette描述了3-氯-7β-酰胺基-3-头孢霉烯-4-羧酸化合物作为抗菌素。在该专利的25行中，Chauvette讲到了这些非芳基甘氨酰基取代化合物的非胃肠道外给药，即皮下或肌肉注射。相反，在美国专利3，925，372中，Chauvette描述了氯头孢菌素和相应的化合物以及当口服时它们的效率。结构上，氯头孢菌素含有D-苯基甘氨酰基，以芳基甘氨酰基部分作为头孢霉烯的7位上的侧链。
本发明包括发现了带有非芳基甘氨酰基侧链的3-氯-取代的头孢菌素，它显示出惊人的口服生物利用率。
按照本发明，可为治疗人和动物细菌传染病提供化合物和方法。其中包括给受传染者口服式（1）所代表的3-氯-取代头孢菌素，或其可用作药的盐：
式中R是下列分子式所表示的含氮五员杂环：
Y是硫或-键;
在上述式子中，Z是氧，硫，或氮;R′是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，C1-C4链烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-（C1-C4烷基）氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4链烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，C1-C4烷基，苯基，或三卤代甲基;
R1是氢，甲氧基，或甲酰胺基。
五员杂环在式（1）中表示噁唑，噻唑，或咪唑环;
是异噁唑，异噻唑，或吡唑环;
是1，2，4-噁二唑;1，2，4噻二唑，或1，2，4-三唑环;
是1，2，5噁二唑，1，2，5噻二唑，或1，2，3-三唑环;
是1，3，4噁二唑，1，3，4-噻二唑，或1，3，4-三唑环;或1H-四唑环，上述每个5员环均可任意地被取代。
在式（1）化合物中R′所代表的可任意选择的取代基，是：例如羟基;卤素，最好是氟或氯;氨基;C1-C4链烷酰氨基，如乙酰氨基，丙酰氨基，或新戊酰基;C1-C4烷氨基，如甲氨基，乙氨基，或正丁氨基;二（C1-C4烷基）氨基，如二甲氨基，二乙氨基，甲乙氨基，或二-正-丁氨基;C1-C4烷基磺酰氨基，如甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基，或正-丁基磺酰氨基;C1-C4链烷酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，或新戊酰氧基;C1-C4烷氧基如甲氧基，丙氧基，异丙氧基，或正-丁氧基;C1-C4烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，或正-丁磺酰氧基;C1-C4烷基，如甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，或第二-丁基;苯基，和三卤代甲基，如三氯甲基和三氟甲基。
杂芳基R的例子可以包括，例如：噻唑，2-甲基噻唑-4-基，2-氯-噻唑-4-基，2-羟基噻唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，2-甲基噁唑-4-基，2-苯基噁唑-4-基，4-苯基异噻唑-3-基，4-乙基异噻唑-3-基，4-氨基噁唑-3-基，4-甲基异噁唑-3-基，4-三氟甲基异噁唑-3-基，4-二甲氨基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基，4-甲氧基-1，2，5-噁二唑-3-基，4-甲基-1，2，5-噻二唑-3-基，4-乙酰氨基-1，2，5-噻-唑-3-基，4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，5-氨基-1，2，4-噁二唑-3-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基，5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基磺酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙氧基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基，5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基，5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-甲基-1，3，4-三唑-2-基，5-苯基-1，3，4-三唑-2-基，1，3，4-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，5-乙基-1，2，3-三唑-4-基，5-甲氧基-1，2，4-三唑-3-基，5-二甲氨基-1，2，4-三唑-3-基，5-乙酰氧基-1，2，4-三唑-3-基，4-三氟甲基咪唑-3-基，5-苯基咪唑-3-基，5-氨基咪唑-3-基，2-氨基吡唑-4-基，5-氨基吡唑-4-基，2-甲氧基吡唑-4-基，吡唑-4-基，1H-四唑-1-基，和类似未取代的以及任意取代了的杂环。
（1）式所表示的3-氯-取代头孢菌素类，可用已知的方法制备，最好用7-氨基-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸或其盐或由它的保护了羧基的酯衍生物的N-酰化来制备。
Chauvette在美国专利4，064，343中描述3-氯核化合物和该化合物的N-酰化的若干方法。制备式（1）化合物的方法之一包括用活化了的杂环乙酸使3-氯核N-酰基化。“活化了的衍生物”是指那些与游离酸相比其羧基酰化能力增强了的羧酸衍生物。活泼的羧基衍生物，例如，酰基卤，如酰氯或酰溴;酰基叠氮;活泼酯，如与N-羟基琥珀酰亚胺和羟基苯并三唑等等形成的那些酯;活泼酯像五氯苯基酯;醋酸的钠盐和氯甲酸酯像氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯形成混合酸酐酯;以及乙酸和7-氨基-3-氯核和二酰亚胺，例如二环己基碳二亚胺（DCC），进行脱水偶合。在反应后，所用的任何保护基可用本技术领域技术人员熟悉的方法除去。
下面反应图解说明7-氨基-3-氯核化合物以作为活化了的羧酸衍生物的杂环酰氯进行的N-酰基化：
用式（1）表示的化合物中，Y是硫，该化合物也能用杂环硫醇R-SH与7β-卤乙酰氨基-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸酯来制备。反应在碱性条件下进行，给出硫醇的盐（如钠盐），例如，7β-溴乙酰氨基-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸对硝基甲酯与2-甲基噻唑-4-硫醇在碱性介质中反应形成7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸对-硝基苯甲酯。去酯化除去对-硝基苯甲基即得抗菌的游离酸。
以式（1）代表的化合物中R1是甲氧基的化合物，能用式（1）中R1是氢的化合物按照Yanagisawa等人所描述的7-甲氧基化的方法（Tetrahedron Letters（1975）2705）制得。
在本发明中，较为适用的化合物是以式（1）中的R1为氢所表示的化合物。当R1是氢，Y是键和R是噻唑和噁唑环时所代表的基团是化合物的更可取的基因。
3-氯-取代头孢菌素的特别可取的基团是式（1）中的R是任意取代的噻唑基，Y是键，R1是氢。特别可取的化合物是7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。较好的化合物还有相应的2-甲基与2-氯-取代的噻唑-4-基-3-氯化合物。
本发明的一个方面是提供制备式（1a）化合物或其可用作药的盐的一种方法：
在式（1a）中R是
式中Z是氧或硫，R′是氢、羟基、卤素、氨基，C1-C4链烷酰氨基，C1-C4烷氨基，二-（C1-C4烷基）氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，C1-C4链烷酰氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺氧基，C1-C4烷基、苯基、或三卤甲基。其中包含从相应的保护了的式（1a）的化合物中除去保护基和在必要时把产物转化成盐。
更准确地说，是提供了制备以上所定义的式（1a）化合物的方法，其中包括：
（a）用式（3）的酰化剂、它的保护了的和/或活化了的衍生物酰化式（2）化合物：
其盐或其羧基保护了的衍生物，式（3）中的R定义同上。随后任意地除去基中的氨基，羟基、或羧基的保护基。
（b）从式（1a）的羧基保护了的化合物中除去羧基保护基团得到游离酸，或
（c）从式（1a）的保护了氨基的化合物中除去氨基保护基得到游离氨;
（d）如果需要，可制成产物的盐。
当制备本发明提供的化合物时，使用羧基，氨基或羟基的保护基，是必要的，本技术领域的技术人员对此是了解的。
“保护基”这一术语，所述的是：能连接在分子中给定的反应部位上的一些取代基，以防止在该部位发生不希望发生的反应。例如，“氨基保护基”即任何本技术领域公认的取代基，它可连接到氨基的氮原子上，同时又容易除去。当需要时，例如，用氢解或水解的方法除去。在制备本发明的化合物中，常使用上述保护基团，用以改进在有机溶剂中的溶解度和减少由于游离氨基存在，而发生不希望发生的副反应的可能性。含有氨基保护基的式（1）或（1a）的化合物，在合成更有用的游离氨基化合物时是有用的中间体。
氨基保护基的准确性质对本发明不是紧要的，众所周知的任何保护基团都可以使用。典型的氨基保护基在J.W.Barton所著的《有机化学中的保护基》一书的第二章（J，F.Mcomie，Ed，phenum Press，New York，N.Y.，1973）以及Green所著《有机合成中的保护基》一书的第七章（John wi-ley和Sons，New York，N.Y.，1981）中已有描述。此处引述这两本参考书目以便参考他们有关氨基保护基的工作。
所使用的最普通的氨基-保护基可以包括：C1-C10链烷酰基，例如：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基，二氯乙酰基，丙酰基，己酰基，3，3-二乙基己酰基或γ-氯丁酰基;C1-C10烷氨羰基和C5-C15芳氧羰基，例如，叔-丁氧羰基，苄氧羰基，烯丙氧羰基，4-硝基苄氧羰基和肉桂酰氧羰基;卤C1-C10烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基;以及C1-C15芳烷基和链烯基，例如苄基，苯乙基，烯丙基，或三苯甲基。其他通常所使用的氨基保护基是甲硅烷基衍生物（如三甲基甲硅烷基）或用β-酮-酯，如乙酰乙酸甲酯或乙酯制备的烯胺。
术语“羧基保护基团”指的是本技术领域公认的一些基团，在分子中其他活性部位发生化学反应时常用它们来阻止或保护头孢霉菌素分子的羧基不发生反应，并且，当需要时，可容易地用通常所知水解或氢解的方法把它除去。典型的羧基-保护基包括上述的由E.Has-lam在《有机化学中的保护基》第五章，和上述由Greene在《有机合成中的保护基》第五章中所叙述的基团。在此引用它作为参考。通常所用的羧基保护基，可以包括：C1-C10烷基，如甲基，叔-丁基，癸基;卤代-C1-C10烷基，如2，2，2-三氯乙基和乙-碘乙基;C5-C15芳烷基，例如苄基，4-甲氧苄基，4-硝基苄基，三苯甲基，二苯甲基;C1-C10链烷酰氧甲基，如乙酰氧甲基，或丙酰氧甲基，以及其他基团，例如苯甲酰甲基，4-卤苯甲酰甲基，烯丙基，二甲烯丙基，三（C1-C3烷基）甲硅烷基，例如三甲甲硅烷基，β-对-甲苯磺酰乙基，β-对-硝基苯基硫乙基，2，4，6-三甲基苄基，β-甲基硫乙基，邻苯二甲酰亚胺甲基，2，4-二硝基苯基硫代苯基或2-硝基二苯甲基。
“羟基保护基团”指的是本技术领域公认的一些基团，通常在分子中其他活性部位点发生反应时。用以保护羟基。这种基团很容易用水解等方法除去，并且可包括上述《有机化学中的保护基团》一书中的第3章，和《有机合成中的保护基团》一书中的第2章中所述的保护基，在这里引用这两本书作为参考。有用的羟基保护基的例子可以是醚类，例如甲基，叔-丁基，烯丙基，苄基，三芳基甲基和三甲基甲硅烷基醚类;乙缩醛和缩酮，例如四氢吡喃基醚类;和酸的酯，例如乙酸酯，苯甲酸酯，甲酸酯，三氟代、氯代、甲氧基和苯氧基乙酸酯。
“可用作药的盐”是指在温血动物的化疗中有用的盐类，包括，用常规的成盐方法使合适的碱形成的盐。合适的碱包括：无机碱，例如：碱金属和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，如氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙，碳酸钠和碳酸氢钠。有机胺是形成胺盐合适的碱。这类胺，例如可用：苄胺、二苄基胺，二乙胺，二-（正-丁基）胺，2-羟乙胺，二-（2-羟基乙）胺，二-（3-羟基丙）胺，甲胺，双环己胺，普鲁卡因和松香胺，也可用氨基酸所形成的盐，如赖氨酸和精氨酸的盐。
式（1）所代表的3-氯代头孢霉素的口服生物利用率，在小鼠中用以下进行的试验证明：
Cox雄性标准小鼠，Lai∶Cox（标准的）BR被放置在一个铁丝网编织底的笼子中过夜，随意的喂水和流质食物。结果胃肠道不存在固体食物，但还没有营养休克和食粪癖（亦即摄取粪便），整夜经常伴随着饥饿的咀嚼。给药后将小鼠单个地放在通风的广口罐中，在罐内架高的铁丝隔板地板的下面有一层缓冲液，在给药后的时间间隔内，将小鼠从罐子移出，并从动物体中取出具有肝素的血，胃和小肠。摘除膀胱，收集在罐底与尿混合的缓冲液。尿液，胃和小肠的洗涤液以及从血样制备的血浆用来检定抗菌活性。所使用的试验方法是根据W.E.Wright等人，J.Antibiotics，32∶115511979）所描述的方法加以改进的。
皮下注射或口服给药，用生理盐水配制成2毫克/毫升剂量的溶液，在所有情况中，化合物以20毫克/公斤相同的基本重量给小鼠口服。
样品的生物学活性是由常规使用的枯草杆菌ATCC6633琼脂方法确定。
在小鼠中，试验化合物的口服生物利用率（BA）可用比较口服或皮下注射药物后，血浆曲线下的面积（AUC），或者比较由口服或皮下注射后所排泄尿来确定。用下列公式的任何一种方法计算BA：
(口服药后的AUC)/(皮下给药后的AUC) ×100＝%BA（AUC）
(口服药后尿中药物剂量的百分数)/(皮下给药后尿中药物剂量的百分数) ×100＝%BA（）
三种较好的化合物对小鼠的生物利用率的百分数列表如下，其中R和R1参照式（1）、
试验化合物 口服生物利用率
R（Y＝-） R1%BA（尿） %BA（AUC）
2-氨基噻唑-4-基 H 64 62
2-甲基噻唑-4-基 H 66 57
2-氯代噻唑-4-基 H 56 66
口服的生物利用率也可用狗来证明。试验在雌性杂种狗中进行，并用上面所描述的式子计算生物利用率，较好的化合物7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸显示28%的生物利用率。对众所周知的口服抗菌素盘尼西林V所做的相同试验表明，根据所测的静脉注射和口服药二者血清中抗菌素的水平和时间所得到的曲线下的面积，计算其口服的生物利用率为11%。测定静脉注射和口服给药后二者随时间尿中的药物剂量的百分数，计算出盘尼西林V的生物利用率为21%。
本发明所提供的化合物在治疗由各种微生物对人和动物所引起的传染病方面是有用的。表1列举了由本发明的化合物抑制革兰氏（染色）阳性和革兰氏阴性细菌所显示的最小抑制浓度（mic）。这个浓度是由本技术领域技术人员熟知的标准琼脂稀释方法得到的。
化合物号
1 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基
2 2-氨基噻唑-4-基
3 2-氯代噻唑-4-基
4 2-甲基噻唑-4-基
5 2-苯基噻唑-4-基
6 1H-四唑-1-基
7 3-氰基-1H-1，2，4-三唑-1-基
按照本发明，式（1）所代表的3-氯取代的头孢菌素在治疗细菌传染病中，以口服途径给人和动物服药。3-氯化物以游离酸，或者，最好是以它的可用作药的盐的形式给药，剂量大约在50毫克和200毫克之间，治疗的方式可根据不同因素改变，例如感染的严重程度、具体的传染有和生物，寄主的年令和全身的健康状况，以及具体寄主对抗菌素的敏感性。抗菌素可以每天一次的剂量给药或最好是每天多次给药，例如每日两次，每日三次，或一日四次。治疗时间可达10天或两周。
式（1）的化合物可以用于易受感染或处于危险中的寄主的预防性治疗。例如预防风湿病复发或术前处理。
3-氯代抗菌素可以适合于口服的配方给药。适合的口服配方可以包括：胶囊、片剂、锭剂，液体悬浮液等等。
本发明也提供了适于口服的药物配方，它包括式（1）所代表的一种化合物或它的可用作药的盐，与一种可口服的载体。一种较好的配方是明胶胶囊中装有一种式（1）的化合物。片剂可用常规的方法制备，并可含有填料，粘合剂，涂覆剂，稳定剂，抗氧剂，成片的润滑剂，调味剂，崩解剂等等。例如，适宜的口服载体包括淀粉，如玉米粉，糖，如葡萄糖，果糖或甘露糖，滑石，（褐色）藻酸，硬脂酸镁，硬酯酸，抗坏血酸等等载体。
用一种可口服的液体，如水，乙醇，食用植物油（例如大豆油）并含有悬浮剂，调味剂，糖，如葡萄糖，增稠剂，防腐剂（例如苯甲酸钠）等添加剂，可与3-氯化合物配制成液体悬浮液。
较好的配方是以单位剂量制成的胶囊和片剂。单位剂量是把所希望的一定剂量装入胶囊中。胶囊中含有3-氯化合物的量最好是100毫克，250毫克，和500毫克。片剂中，每片含有3-氯化合物的量为100毫克，200毫克或300毫克。
正如前面提及的，本发明所提供的3-氯化合物是可取的。这些新的可取的化合物用式（1）表示。式中的R是一个噁唑或噻唑环，以下式表示
在式中，Z是氧或硫，R′的含义与式（1）的相同，Y是一个键-，而R1是氢。特别可取的化合物是那些R′是氢、C1-C4烷基、卤素或氨基的化合物。当Z是硫时，这些化合物更可取，这些可取的化合物是：
7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸，
7β-〔2-（2-氯噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-头孢霉烯-4-羧酸，
7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸，
7β-〔2-（噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸和
7β-〔2-（2-乙基噁唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
或其可用作药的一种盐。较好的盐是钠和钾盐。
本发明的较好配方，是含有一种较好的3-氯化合物的单位剂量胶囊或片剂。这样的一种较好的胶囊配方其中含有250毫克7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。另一种较好的胶囊配方其中含有500毫克，7β-〔2-（2-氯代噻唑-4-基）乙酰氨基〕3-氯-3-头孢霉烯-4-〕羧酸钠盐。更好的一种片剂配方其中含有300毫克7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸钠盐。
式（1）所代表的，在式中R′是一个氨基取代基的化合物，能与适宜的酸例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸或磷酸形成盐。这些盐可作为口服药用并可用于本发明的配方和方法中，以下的非限制性的实例用以进一步阐明本发明。
例1
7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
A.2-甲基噻唑-4-基乙酸的制备
1.94克（10毫摩尔）2-甲基噻唑-4-基乙酸乙酯和25毫升10%的氢氧化钾水溶液混合搅拌10分钟。用50%的盐酸酸化至pH＝2.5，再用乙酸乙酯抽提三次。合并提取物，用硫酸镁干燥并且慢慢蒸发到晶体析出。过滤晶状的酸，滤饼用乙醚洗涤，第一次得到612毫克，其熔点约124℃到125℃，第二次得到31.2毫克酸。
B、3-氯核的酰化
将628毫克按上述方法制备的2-甲基噻唑-4-基乙酸悬浮在20毫升苯中，用1.2毫升草酰氯和1滴二甲基甲酰胺处理。搅拌（约30分钟）该反应混合物直到形成溶液，然后蒸发掉苯和剩余的草酰氯。在一个分液瓶中倒入20毫升丙酮和20毫升水混合，加入1克碳酸氢钠，再加入1.1克7β-胺基-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸，所形成的3-氯核钠盐溶液在冰浴中冷却，逐滴加入20毫升丙酮的酰氯溶液，加完后将反应混合物搅拌约2小时，与此同时，反应混合物加热到室温。用薄层色谱法（乙酸乙酯与乙酸体积比为4∶1）检验，酰化作用完成后，将反应混合物浓缩，水相用乙酸乙酯提取，然后用新鲜的乙酸乙酯使水相成层，再用1N盐酸调节水相的pH至2.5，将沉淀出的不溶物滤掉并弃之。分离水层，再用新鲜的乙酸乙酯提取。合并提取物，用硫酸镁干燥、浓缩。含酰化产物的剩余物在硅胶填充柱上用纯氯仿到含5%甲醇的氯仿溶液冲洗，进行色层分离，从本标题化合物中分离掉少量未反应的侧链化合物。
红外（KBr）：1797，1713，1659，1552，1538，1351厘米-1
质谱（C13H12Cl N3O4S2）：〔M〕+374（理论的）;374（实测的）
紫外（EtoH）：247nm（ε8446）。
例2
7β-〔2-（2-氯噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
A.2-氯噻唑-4-基乙酸氯化物的制备。
于10毫升含有5毫升2.22N NaOH的乙醇溶液中，加入1.1克（5.3毫摩尔）2-氯噻唑-4-基乙酸乙酯，并搅拌直到皂化作用完成。从反应混合物中蒸发掉乙醇，将乙酸乙酯加入到含水残余物中，用1N盐酸调节pH至2.5。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，蒸发至干。将25毫升苯，1.5毫升草酰氯和1滴二甲基甲酰胺加到上述剩余物中，搅拌直至所有固体溶解。然后将反应混合物蒸发，除去过量的草酰氯和苯，得到一种酰氯。
B.3-氯核的酰化
按例1中的酰化方法，将溶在含水丙酮溶液中的1.4克3-氯核用上述所制备的酰氯酰化。将酰化反应混合物搅拌过夜，随后按例1所述回收酰化粗产物，将其溶解在氯仿中，与活性炭一起搅拌，通过过滤器过滤，蒸发掉氯仿，产物用乙酸乙酯重结晶。
元素分析：C12H9N3O4S2Cl2
计算值：C，36.56;H，2.30;N，10.66;Cl，17.98
实测值：C，36.78;H，2.49;N，10.37;Cl，17.95
红外（KBr）：1774，1744，1720，1660，1536，1354，1241厘米-1
质谱：〔M〕+394（计算值）;394（实测）
例3
7β-〔2-（2-苯基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
A.2-苯基噻唑-4-基乙酸的制备
将2.3克氯乙酰乙酸乙酯和溶有2.5克硫代苯甲酰胺的25毫升无水乙醇溶液加热迴流约12小时后，再将100毫升1N盐酸加入到反应混合物中使形成盐酸盐。由于产物不能形成盐酸盐，因此产物用乙酸乙酯提取，提取物在硅胶上色谱分离，用甲苯稀释，得到2.6克2-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯。
将35毫升10%KOH和25毫升乙醇混合，加入2.6克上述所得的酯，搅拌约12小时，皂化乙酯。反应混合物用乙醚提取三次，水相用约10毫升50%盐酸酸化至pH＝2。酸化了的溶液再用乙醚提取三次，将提取物合并，用硫酸镁干燥，蒸发至干，得到2.3克橙黄色油状的2-苯基噻唑-4-基乙酸。
B.3-氯核的N-酸化
将1.6毫升草酰氯和25毫升苯混合，加入1滴二甲基甲酰氨，再加入1.16克2-苯基噻唑-4-基乙酸，使其转化酰氯。1.5克3-氯核溶于水-丙酮溶液与1.4克碳酸氢钠混合，再加入上述的酰氯，进行酰化，得到本标题化合物。
元素分析：C18H14N3O4S2Cl
计算值：C，49.60;H，3.24;N，9.64
实测值：C，49.61;H，3.44;N，9.43
紫外（EtoH）：278毫微米（ε15266）
红外（KBr）：1790，1778，1719，1664，1543，1530，1407，1351厘米-1
质谱：〔M〕+436（计算值）;436（实测值）。
例4
7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
A.2-三苯甲氨基噻唑-4-基乙酰氯的制备
向冷却到约-20℃到约30℃之间的600毫升二氯甲烷通入氯气，与此同时，逐滴加入49.5毫升亚磷酸三苯酯溶于50毫升二氯甲烷的溶液。亚磷酸三苯酯的加入速度控制在保持溶液温度约低于-10℃，并保持有过量的氯气，以溶液的黄绿色作为指标。加完后，用氮气吹扫溶液，并加入过量的戊烯到溶液中，破坏存在的过量氯气。
将62.5克2-三苯甲氨基噻唑-4-基乙酸分批加到上述亚磷酸三苯酯氯的复合物溶液中。酰氯的形成伴随着放热，因此，再冷却反应混合物并保持在约-10℃，搅拌约45分钟，使形成酰基氯。
B.3-氯核的N-酰化
将36.9克7-氨基-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸和35.2克双三甲基硅脲加到450毫升二甲基甲酰胺中，混合物在室温下搅拌，直到形成溶液。将溶液冷却到约-10℃，加入28毫升吡啶，再接着加入上述制备好的酰基氯。但加入之前，先将酰基氯溶液冷却，以使加入溶液酰化混合物的温度不超过10℃。一旦加完酰基氯溶液即冷却反应混合物到约-5℃，并搅拌约30分钟。
反应混合物用200毫升二氯甲烷稀释并加入2000毫升水，振荡混合物，使之分层，水层用300毫升二氯甲烷提取，提取物和有机层合并，将200毫升乙酸乙酯加到二氯甲烷层中使之结晶。混合物在室温下搅拌，然后在大约0-5℃搅拌1小时，将结晶的酰化产物过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到产率大约80%的7β-〔2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。
在约10℃到约15℃的温度下，将84.7克酰化产物加到325毫升98%甲酸中，搅拌混合物直到形成溶液。然后将溶液加热到室温，继续搅拌约2小时。反应完后，将不溶的三苯甲醇过滤，用甲酸洗涤。将洗涤液和滤液合并，加活性炭搅拌约30分钟。然后过滤，除去活性炭，在室温及搅拌下慢慢倒入丙酮中。室温下继续搅拌1小时后，将溶液冷到约0-5℃，再继续搅1小时。过滤所得晶体，用冷的丙酮浸湿，干燥。通常得到产率约90%的标题化合物，该产物是一种灰白色的晶体固体。
红外（KBr）：1766，1685，1661，1631，1590，1538，1383厘米-1
质谱（C12H11ClN4O4S2）：〔M〕+375（计算值）;375（实测值）。
例5
按照上述方法制备下列化合物
a）7-β-〔（5-甲基-1，3，4-噻唑-2-基）硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
质谱（C12H11ClN4O4S3）：〔M〕+406（计算值）;406（实测值）。
核磁共振（DMSO-d6/D2O）：δ2.89（S，3H），δ6.33（d，1H，H-7），δ5.72（d，1H，H-6），δ4.33（qab，2H，H-2）。
b）7-β-〔（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
快速原子轰击质谱（C11H10ClN5O4S4）：〔M+H〕+408（计算值）;408（实测值）。
核磁共振（DMSO-d6）：δ10.2（d，-NH-），δ6.27（dd，1H，H-7），δ5.72（d，1H，H-6），δ4.26（S，2H，-S-CH2-CO），
δ4.17（qab，2H，H-2）。
c）7-β〔（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
红外（KBr）：1786，1769，1670，1624，1550，1519，1377厘米-1
质谱（C11H10ClN5O4S2）：〔M〕+376（计算值）;376（实测值）
例6
按照前面例子中所述方法制备下列3-氯化合物。
a）7β-〔2-（4-氨基异噻唑-3-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-孢霉烯-4-羧酸。
b）7β-〔2-（5-氯-1，3，4-噁二唑-2-基）-乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。
c）7β-〔2-（5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸
d）7β-〔2-（2-氨基咪唑-3-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。
e）7β-〔2-（5-氟-1，3，4-三唑-2-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。
f）7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）硫代乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸。
例7
将300毫克7β-〔2-（2-甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸钠与淀粉和硬脂酸镁制成片剂。
例8
将7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸干燥的结晶 粉末装入胶囊，每个胶囊装250毫克，提供250毫克单位制量的胶囊剂。
例9
于每个胶囊中装入500毫克，7β-〔2-（2-氯基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸，提供500毫克单位剂量的胶囊剂。
例10
于每个胶囊中装入250毫克7β-〔2-（2-氨基噁唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢霉烯-4-羧酸干燥的粉末，提供250毫克单位剂量的胶囊剂。
勘误表