本发明是关于制备某些4-羟基香豆素衍生物的方法。 美国专利3，957，824（相应于英国专利说明书1，458，670）中公开了一类4-羟基香豆素衍生物，它们具有抗凝血剂性能，可用做杀鼠剂或用于人类药物，其通式为
式中R1和R2相同或不同，是氢或卤原子，氯或溴比较好，或是烷基或烷氧基基团，以含有不多于六个碳原子的较好;R3是一个具有下式的芳基基团：
式中m为1或2;各R（当m＝2）相同或不同，是卤原子;直链或支链烷基或烷氧基基团，以含有至少2个碳原子的较好，含有5～12个碳原子的更好;环烷基，环己基基团较好;芳烷基，α-芳烷基基团较好;苯基或苯氧基基团，或是苯基或苯氧基基团的卤素取代衍生物，对位取代的卤素衍生物比较好。卤素原子可以是一个或两个，氯或溴比较好，而当m为1时，R在对位比较好。而当m为2时，两个R基团中有一个在对位比较好，R3中含有至少一个，但不多于3个卤素原子比较好，最好是不多于2个卤素原子。
上述的式（Ⅰ）化合物是这样制备的：在有脱水剂如硫酸存在下，在不用溶剂的条件下或在有机溶剂如乙酸中，使4-羟基香豆素（Ⅱ）与通式（Ⅲ）的化合物缩合;或者在不用溶剂使用溶剂条件下，使4-羟基香豆素（Ⅱ）与通式（Ⅳ）的化合物缩合。
R1、R2和R3具有前文中给定的含义，Hal为卤素，氯或溴比较好。
结构式（Ⅳ）的化合物可这样制备：以通用结构式（Ⅲ）地化合物为原料，在诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳这样的情况溶剂中，用诸如三溴化磷、三氯化磷或亚硫酰氯这样的反应试剂对其进行处理。
在上述制备过程中，对于式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物在乙酸中进行的缩合反应，采用的最低反应温度为110℃。当没有溶剂存在时，式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的缩合反应通常是在160℃～170℃进行的。式（Ⅱ）化合物与（Ⅳ）化合物的反应通常在130℃～140℃进行（对于这后几个反应温度范围，可参见Shadbolt等人在J.C.S.Perkin 1（1976）No.11第1190～1195页上所述）。
式Ⅰ的两个特定化合物分别是其中：R1与R2都是氢，而R3是4-苯基苯基基团的化合物（difenacoum）;R1和R2都是氢而R3是4-（4-溴苯基）苯基基团的化合物（brodifacoum）。
英国公开专利说明书126，758以及相应的欧洲公开专利说明书629中公开了另一类4-羟基香豆素衍生物，它们也具有抗凝血剂性能，特别是作为杀鼠剂。按这些化合物最宽的定义，它们有式（Ⅴ）的结构：
式中Z代表卤素原子，氯原子比较好n为0、1或2;而R4或者代表（1）包括亚苯基的基团，亚苯基直接或间接地与1，2，3，4-四氢化萘环相连，亚苯基的对位（相对于与该四氢化萘环相连的位置）上有一个其旋转体积实质上不大于苯基的旋转体积的吸电子原子或基团，此原子或基团与所说的亚苯基基团构成一个可极化结构;或者代表（2）选自下列基团中的一个基团：
或者代表（3）包含亚苯基的基团，亚苯基直接地与1，2，3，4-四氢化萘环相连，亚苯基的对位（相对于它与该四氢化萘环相连接的位置）上有一个直接或通过氧和（或）亚甲基与其相连的取代的呋喃基（furanyl）或苯硫基基团，此呋喃基或苯硫基基团在与它们形成可极化结构的位置有吸电子的原子或基团作为取代基，而且，此原子或基团的旋转体积不大于苯基的旋转体积。
在上面的式（Ⅴ）中，R4更具体地定义为选自下述的一个基团比较好：
式中X代表卤素原子或基团CN、NO2、SO2R5、CF3、OCF3、COOR6或COR5，其中R5是C1-6的烷基基团，n′为0、1或2，而Y是氟或氯原子，其条件是，当X为卤素时，n′为1或2;
式中X、n′和Y的定义如上所述，n″为0或1，而D是氧原子或基团-O-（CH2）m-、-（CH2）m-O-、-O-（CH2）m-O-、-（CH2）m-O-（CH2）p-、-（CH2）m-或-CH＝CH-，或是这些基团含硫的相似基团，其中m在1～6范围内，p在1～6范围内，其条件是，当D为氧原子且X为卤素时，n′为1或2，而当D为-CH＝CH-时，X又可以是氢原子。
式中X、n′、和Y的定义如上述;
中的一个基团。式中X和n″的定义如上述，A是氧或硫原子;而D是氧原子或-CH2-基团。
上面式（Ⅴ）化合物通过与前述的制备式Ⅰ化合物直接相似的方法制备（例如，参见美国专利3，957，824中及Shadbolt等人在J.C.S.Perkin 1，（1976）No.11第1190～1195页中所述）
我们现在意外地发现，可以在低于到现在为止采用的反应温度的条件下，以提高的产率制备前述的式Ⅰ及式Ⅴ化合物。
根据本发明，我们提供制备下式的4-羟基香豆素衍生物的一种方法：
式中R1和R2各自从氢、卤素、最多含六个碳原子的烷基和最多含六个碳原子的烷氧基中选择，R3选自下列基团：
式中X代表卤素原子或基团C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、CN、SO2R5、CF3、OCF3、COOR5或COR5，其中R5为C1-6烷基，n′为0、1或2，而Y是氟或氯原子;
式中n′和Y的定义同上，X的定义同上或是卤素，n″为0或1，而D是氧原子或基团-O-（CH2）m-、-（CH2）m-O-、-O-（CH2）m-O-、-（CH2）m-O-（CH2）p-、-（CH2）m-或-CH＝CH-，或是这些基团的含硫的相似基团，其中m在1～6范围内，p在1～6范围内;
式中X、n′和Y的定义同以上（a）中所述;
的一个基团，式中X和n″的定义同上面（b）中所述，A是氧原子或硫原子，而D′是氧原子或-CH2-基团，该方法包括，在有机溶剂和催化剂存在下，使4-羟基香豆素与式（Ⅵ）的化合物或相应的1，2-二氢化萘宿合，
式中R1、R2和R3的定义同上述，而L是羟基或卤素原子，其特征在于，溶剂选自甲酸、在大气压下沸腾温度在60℃～105℃范围内的甲酸与至少一个C2-6脂肪酸的混合物以及其沸腾温度不低于60℃的液体卤代烃，而且反应是在60℃到反应混合物回流温度范围内进行的。
式Ⅵ中的L以OH、Br或Cl比较好。
在式Ⅵ中，R和R都是氢比较好。
当X不是氢时，它代表氟、氯或溴原子或基团CN、NO2、CF3或OCF3较好，而代表氯或溴原子或基团CN或CF3则更好。
R3以有下式结构的较好：
而D为氧原子、基团-O-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-比较好。更好是：n′为0，n″为0或1，D是氧原子或基团-O-CH2-，而X是基团CF3、H、CN或Br。
应用本发明的方法制备下列化合物是极为有利的：“difenacoum”、“brodifacoum”或3-〔3-（4-（4-三氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素。
所用有机溶剂可以是甲酸或在大气压下其沸腾温度在60℃到105℃范围内甲酸与至少一个C2-6脂肪酸的混合物。以甲酸（沸腾温度100.5℃）与冰乙酸（沸腾温度118℃）的混合物，其沸腾温度在此范围内，特别是甲酸/乙酸体积比约为3∶1的混合物较好。
采用这种溶剂时，合适的催化剂可以是无机酸、如硫酸，更好是磷酸;酸的盐，如硫酸氢钾;路易斯酸，如氯化铁、氯化锌或氯化钾;或是硅胶。
相应于这样的溶剂/催化剂体系的反应温度在70℃到回流温度范围内比较好，在80℃到回流温度范围内则更好。
在本发明的较好方法中，所用溶剂是液体卤代烃，以大气压下其沸腾温度不低于60℃的卤代烷烃为好，所用催化剂为一种磺酸，反应在60℃到反应混合物回流温度范围内进行。
所用的卤代烃在环境温度下为1液体。十分适宜的是液体氯代烷烃，例如C2-4的二和三氯代烷烃。
这种卤代烷烃的实例包括：1，2-二氯乙烷（沸点83℃～84℃）、1，1，2-三氯乙烷（沸点113℃～114℃）、1，1，1-三氯乙烷（沸点74℃～75℃）、1，1-二氯丙烷（沸点87℃）、1，2-二氯丙烷（沸点95℃～96℃）和1，3-二氯丙烷（沸点125℃），对其它的这类卤代烃对本技术领域内的熟练人员是显而易见的。已经发现：1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和1，3-二氯丙烷非常合适。
所用磺酸的实例包括甲磺酸、三氟甲磺酸和芳基磺酸如苯磺和对甲苯磺酸。
在本发明的方法中，对各种试剂的相对用量并没有很严格的要求。不过较好的做法是，对于每摩尔式（Ⅵ）化合物，使用1～4摩尔的4-羟基香豆素较好;使用1～3摩尔更好。在使用磺酸催化剂的情况下，则对每摩尔式（Ⅵ）化合物使用0.25～2摩尔磺酸较好，使用0.5～1.5摩尔的磺酸更好。
由下列实施例可以进一步理解本发明。
实施例1
在氮气保护下，于迪安-斯达克装置中，将3-（4-（4-三氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘酚（8克，0.02摩尔）、4-羟基香豆素（6.5克，0.04摩尔）以及对甲苯磺酸（1.9克，0.01摩尔）在二氯甲烷（80毫升）中回流24小时（二氯甲烷沸点，83～84℃）。然后将所得溶液冷却，水洗，蒸发，得到固体残余物，以二氯甲烷为洗脱剂在硅胶柱上用色谱法进行提纯，得到3-〔3-（4-（4-三氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素（9.9克，90%），熔点85～86℃。
实施例2
将1-氯-3-（4-（4-三氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢化萘（2.08克，0.005摩尔）及4-羟基香豆素（2.49克，0.015摩尔）加入含有磷酸（100毫克）的甲酸与冰乙酸的混合物（3∶1体积/体积;8毫升）中。混合物在氮气保护下回流并搅拌3小时。所得混合物冷却并用二氯甲烷稀释，得到溶液，水洗该溶液。蒸发二氯甲烷溶液，得到固体残余物，以二氯甲烷为洗脱剂在硅胶柱上用色谱法提纯，得到3-〔3-（4-（4-三氟甲苯苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素（1.6克，60%），熔点：85～86℃。
实施例3～14
3-〔3-（4-（4-三氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素是用实施例1中方法的改进方法制备，在实施例8～14中，溶剂的量多一些（130毫升）。在下面的表Ⅰ中给出了这些改进方法及相应产率，其中S.M.代表原料，“hydoxy”为实施例1中使用的萘酚衍生物，“chloro”为实施例2中使用的1-氯萘衍生物，PTSA是对甲苯磺酸，BSA是苯磺酸，MSA是甲磺酸，DCE是1，2-二氯乙烷（沸点83～84℃），TCE是1，1，2-三氯乙烷（沸点113～114℃），而DCP是1，3-二氯丙烷（沸点125℃）。
实施例15
在迪安-斯达克装置中，将3-（4′-溴联苯-4-基）-1，2，3，4-四氢-1-萘酚（7.56克，0.02摩尔），4-羟基香豆素（6.5克，0.04摩尔）以及对甲苯磺酸（1.9克，0.01摩尔）在1，2-二氯乙烷（130毫升）中回流24小时。冷却所得溶液，加入二氯甲烷（150毫升），该溶液用5%（重量/体积）的碳酸钠水溶液（2×100毫升）和水（150毫升）洗涤，干燥（MgSO4），蒸发，得到固体残余物，以二氯甲烷为洗脱剂在硅硅胶柱上用色谱法提纯，得到“brodifacoum”，即3-〔3-（4′-溴联苯-4-基）-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素（9.7克，93%），熔点228～235℃。
实施例16
按照实施例15中所述方法进行操作，只是以1，1，2-三氯乙烷（20毫升）代替1，2-二氯乙烷，回流反应混合物的时间是6小时（不是24小时。得到“brodifacoum”（8.8克，84%），熔点228～235℃。
实施例17
按照实施例15中所述方法进行操作，只是以3-联苯-4-基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚代替溴代化合物，所得产物为“difenacoum”，即3-（3-联苯-4-基-1，2，3，4-四氢-1-萘基）-4-羟基香豆素，其熔点为215～219℃，收率为95%。
实施例18
将实施例16的改进方法应用于实施例17的方法，得到“difenacoum”，其熔点为215～219℃，收率为83%。
实施例19
按照实施例17中所述方法操作，只是采用2-联苯-4-基-1，2-二氢萘代替萘酚。得“difenacoum”，其熔点为215～219℃，收率为76%。
对比实施例A（根据GB-A-2，126，578，第10页第44行到第11页第2行以及第7页第55～59行）
将3-（4-（4-二氟甲基苄氧基）苯基）-1，2，3，4-四氢-1-萘酚（3.9克，9.8毫摩尔）和4-羟基香豆素（1.8克，11.1毫摩尔）的混合物在160～170℃加热1小时。所得混合物冷却到环境温度后，在硅胶柱上以二氯甲烷为洗脱剂用色谱法提纯，得到3-〔3-（4-（4-三氟甲基苄氧基〕-苯基）1，2，3，4-四氢-1-萘基〕-4-羟基香豆素（2.35克，44%），熔点：85～86℃。