本发明的目的是要提供一些新化合物及其可作治疗用的盐类。它们可外源性或内源性地抑制刺激胃酸分泌，因此可用作有效抗溃疡剂。该类化合物也具有胃肠道细胞保护作用，并能用于预防十二指肠溃疡，这些新化合物要比以前已知化合物起效更快。 本发明涉及使用本发明化合物或其可作治疗盐类的用途，它们可抑制哺乳动物和人的胃酸分泌，并具有肠胃道细胞保护作用，从更广义上来讲，本发明的化合物可用于预防和治疗哺乳动物和人的胃肠道炎症，如胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，该类化合物还可用于预防和治疗那些需要通过细胞保护作用和胃抗分泌作用治疗的胃肠道疾病，例如用于胃瘤、急性上部胃肠道出血和有长期酗酒史的患者。本发明还涉及至少含有一种本发明化合物或其可作治疗用的盐作为活性成份的药物组合物。本发明还涉及制备这类新化合物方法。
用作抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物已在英国专利说明书1500043和1525958、美国专利4182766、欧洲专利说明书0005129和比利时专利说明书890024公开。推荐用于治疗特殊胃肠道炎症疾病的苯并咪唑衍生物在欧洲专利申请中公开，公开号为0045200，在欧洲专利申请178413中，把符合通式Ⅰ化合物定义但未申请专利的这些化合物记述为中间体。在后一欧洲专利申请中，还记述了另一些类似化合物。用于治疗炎症，如风湿病和关节炎。
本发明已找到通式1的化合物或可作治疗用的盐或溶剂化物。
其中，R1代表取代或非取代的芳基或环烷基（非取代的环基中含3-8个碳原子）;或金刚烷基;
R2代表氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素;
R3代表氢、低级烷基、在烷基上有1-4个碳原子的苯烷基或在环基上有3-8个碳原子和烷基上1-4个碳原子的环烷基-烷基;
n是0-6整数;
R4代表氢或低级烷基;
R5代表氢或低级烷基;
R6代表氢、低级烷基、取代或非取代芳基，或当n是1-6时代表羟基，当n为0时，则代表氨基，烷氨基，或二烷基氨基（烷基中含1-4个碳原子）;
A代表亚烷基或亚链烯基，亚烷基可任意联结或插入选自O、S和NR的任意取代地杂原子，NR中的R是氢或低级烷基，在烷基上有1-4个碳原子的苯烷基，在环基上有3-8个碳原子和在烷基上有1-4个碳原子的环烷基-烷基。
在此处，当与烷基或烷氧基联系使用时，“低级”这一词意指该基团含有碳原子数高达6个，最好是4个。烷基可为直链或支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。卤素最好是氯、溴或氟。
代表芳基的R1和R6最好是碳环基团，结构Ⅱ更为适宜，
其中，R7、R8、R9各自代表氢、高达6个碳原子的低级烷基，如甲基，高达6个碳原子的低级烷氧基，如甲氧基，卤素最好是氯和氟。另外，R1和/或R6也可代表杂环芳基，合适的杂环芳基如图所示，其中R7和R8的定义如前。
A最好是高达6个碳原子的亚烷基，它可任意联结或插入任意取代的杂原子。
按照本发明，A可代表下列基团中的任何一个
（1）-（CH2）m-，其中m是1-6;
（2）-X-（CH2）m-，其中m如上述定义，X是O、S或NR，其中R如上述定义;
（3）-（CH2）x-X（CH2）y-，其中x和y是1-6的整数和X如上述定义;
（4）带有高达2-6碳原子的亚链烯基，如-CH＝CH-和-CH2-CH＝CH-。
下列化合物被排除在本说明书的范围之外。
纯的对映体、外消旋混合物和二种对映体不等量的混合物都包括在本发明的范围之内，也应理解为所有可能的非对映体（纯对映体或外消旋混合物）都在本发明的范围之内。
按照本发明，特别好的R1基团是苯基、2′-氟-苯基、3′-氟-苯基、4′-氟-苯基、4′-氯-苯基、2′，4′-二氟-苯基、2′，4′-二氯-苯基和噻吩基-2;特别好的R2，R4和R5是氢;特别好的R3基团是氢或甲基;特别好的R6基团是氢、羟基或苯基;特别好的A基团是4-OCH2、5-OCH2、7-OCH2、4-NHCH2和4-OCH2CH2。
按照本发明，特别好的化合物是4-苄氧基-2-甲基苯并咪唑。
包括在本发明范围中举例说明的化合物在实例和下表1中给出。
表1
包括在本发明范围中的化合物实例
本发明也提供了通式Ⅰ化合物的制备方法。
化合物按下法制备。
A、由通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物反应得到通式Ⅰ化合物。
式Ⅱ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定义，
式Ⅲ中，R1如上述定义;X1是-OH、-SH或NHR，X2是离去基团，如卤素、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基;m是1-6整数。
式Ⅰ中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如上述定义，A是-O（CH2）m，-S（CH2）m或-NR（CH2）m。
这一反应适宜在碱存在下进行，碱可以是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;醇钠，如甲醇钠和乙醇钠;碱金属氢化物，如氢钠和氢钾，碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠，或有机胺，如三乙胺。反应所用溶剂最好是醇，如甲醇或乙醇，或其他极性溶剂如二甲基甲酰胺。反应温度范围一般从0℃到所用溶剂的沸点，最好从20℃到80℃，反应时间的范围从0.2到24小时，最好是0.5到2小时。
B、通式Ⅳ化合物和通式Ⅴ化合物反应得到通式Ⅵ化合物。如果需要，通式Ⅵ化合物的苯并咪唑核上的氮原子可以烷基化，或者脱去保护基团，形成通式Ⅰ的化合物，如果需要，进而可再形成盐或溶剂化物。
式Ⅳ中，R1和R2如上述定义，R10和R10′是相同或不同的基团，它们可以是氢，高达6碳原子的低级烷基或可转成低级烷基的基团和原子，条件是当R10和R10′中有一个是低级烷基或可转成低级烷基的基团或原子时，则R10和R10′中的另一个基团为氢。
式Ⅴ中，R4，R5，R6和n如上述定义，R11是离去基团，如卤素、羟基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰氧基或氢。R11上的酰氧基、烷氧基和烷氧羰氧基最好有1-3碳原子。
通式Ⅳ化合物与R11代表离去基团的通式Ⅴ化合物反应最好是二者一起加热反应。例如，通式Ⅴ化合物可为酸、酰氯和酸酐，包括R6（CR4R5）COOH和卤代甲酸酯制成的混合酸酐，反应需在酸催化剂，如盐酸存在下进行。
C、通式Ⅶ化合物和通式Ⅷ化合物反应生成通式Ⅸ化合物。
式Ⅶ中，R2，R3，R4，R5和R6如上述定义。
R1-（CH2）pⅧ
式Ⅷ中，R1如上述定义，P是0-5整数。
式Ⅸ中，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上述定义。
将式Ⅸ化合物氢化后，得到式Ⅰ化合物，式Ⅰ中，A是-NR（CH2）m-和R1，R2，R3，R4，R5和R6，n和m如上述定义。
实例1
4-苄氧基苯并咪唑的制备
将3-苄氧基-1，2-二氨基苯1.6克（0.0073摩尔）和甲酸2.6克（0.057摩尔）加热回流1.5小时，将所得混合物冷却，溶于二氯甲烷中，用10%碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空下蒸干，残留物从乙氰中重结晶，得到0.75克题目化合物，收率46%，熔点165°～167℃。
实例2
4-苄氧基-2-甲基苯并咪唑的制备
将氢氧化钠2.0克（0.049摩尔）在4毫升水中的溶液在室温下滴加到7.3克（0.049摩尔）4-羟基-2-甲基苯并咪唑的300毫升乙醇的搅拌溶液中，该溶液搅拌10分钟，滴加入6.3克（0.049摩尔）苄基氯，反应混合物加热回流20小时，冷却至室温，减压除去挥发物，得到的残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压除去二氯甲烷，得到的油在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇（10∶1）洗脱，得到4.3克4-苄氧基-2-甲基苯并咪唑，收率37%，0.018摩尔，熔点119～121℃。
实例3-8
按如上所述的相同方法制得下列化合物。
4-苄氧基-2-乙基苯并咪唑，熔点78～80℃，收率33%;
5-苄氧基-2-甲基苯并咪唑，熔点164～165℃，收率17%;
4-（对-氯代苄氧基）-2-甲基苯并咪唑，熔点230～231℃收率7%。
4-（对-氟代苄氧基）-2-甲基苯并咪唑，熔点203～205℃，收率22%。
4-苄氧基-2-羟甲基苯并咪唑，熔点146～147℃，收率3%。
2-甲基-4-苯乙氧基苯并咪唑，熔点176～178℃，收率15%。
实例9
4-苄氨基-2-甲基苯并咪唑的制备
3.8克（0.026摩尔）4-氨基-2-甲基苯并咪唑、2.7克（0.026摩尔）苯甲醛和0.05克对甲苯磺酸在250毫升甲苯中回流20小时，回流期间分去生成的水，然后冷却，减压除去挥发物，将所得的残留物悬浮于150毫升甲醇，加入1.8克（0.048摩尔）NaBH4，该混合物在室温搅拌2小时，减压除去甲醇，残留物溶于二氯甲烷中，用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压除去二氯甲烷，残留物在硅胶上柱层析，用二氯甲烷∶甲醇（10∶1）洗脱，得到0.1克（0.00042摩尔）的4-苄氨基-2-甲基苯并咪唑。
NMR δ（CDCl3）2.45（S，3H），4.40（S，2H），6.30（dd，1H），6.70（dd，1H），6.95（dd，1H），6.95（dd，1H），7.05-7.40（m，5H）。
实例10
4-苄氧基-1，2-二甲基苯并咪唑和7-苄氧基-1，2-二甲基苯并咪唑的制备
将0.17克（0.0042摩尔）NaOH在30毫升水中的溶液于搅拌下滴加到0.5克（0.021摩尔）4-苄氧基-2-甲基苯并咪唑，0.71克（0.021摩尔）硫酸氢四丁基铵盐，和0.48克（0.0033摩尔）碘甲烷在30毫升二氯甲烷的混合物中，该混合物加热回流2小时，冷却，分出有机层，减压除去挥发物，得到油状物，将其悬浮于乙醚中，滤掉碘化四丁胺，除去挥发物，残留物在硅胶上柱层析，用二氯甲烷∶甲醇（10∶1）洗脱，得到0.24克（0.00095摩尔）异构产物4-苄氧基-1，2-二甲基苯并咪唑和7-苄氧基-1，2-二甲基苯并咪唑，收率45%，熔点100-101℃。
下表2中的化合物11-24可按照方法A或B制备。
化合物11，18，21和22的1H NMR-数据列于下面表3。
表31H NMR
化合物 溶剂 NMR δ
序号
11 CDCl34.0（s，2H），5.15（s，2H），6.75
（d，1H），7.0-7.4（m，7H）
18 CD3OD 5.25（s，2H），6.8（d，1H），7.05
（t，1H），7.35-7.45（m，3H），7.6
（d，2H）
21 DMSO 2.45（s，3H），4.9（s，4H），6.25
（d，1H），J＝8Hz，6.8（m，2H），7.2
（m，2H），7.25（s（broad），8H）
22 CDCl32.15（s，3H），2.25（s，3H），3.0
（t，2H），3.1（t，2H），4.3（t，2H），
4.45（t，2H），5.25（s，2H），5.35
（s，2H），6.7（d，1H），6.75
（dd，2H），6.85（d，1H），6.9
（d，1H），7.0（dd，2H）7.1-7.2
（m，5H），7.25-7.4（m，10H），7.5-7.6
（m，4H）
下面实例说明用于实例1-10和表1中举例化合物的中间体。
实例Ⅰ
2，3-二氨基苯酚的制备
2，3-二硝基苯酚（80%）25克（0.11摩尔）溶于700毫升乙醇中，加入0.5克Pd/C，该混合物在室温下氢化，直到停止摄取氢为止（4小时）。该溶液在氮气流中过滤（硅藻土），在真空中蒸发至干，得到18克题目化合物，为一种不稳定的油，立即用于下步反应。
实例Ⅱ
2，3-二乙酰氨基苯酚的制备
将38毫升（0.40摩尔）的醋酐加入到实例Ⅰ得到的18克（0.11摩尔）2，3-二氨基苯酚中，该混合物搅拌45分钟，加入50毫升冰水，搅拌30分钟后，滤出产物，干燥，得15.8克题目化合物。
实例Ⅲ
4-羟基-2-甲基苯并咪唑的制备
将15.8克（0.076摩尔）的2，3-二乙酰氨基苯酚加入到6.8摩尔浓度的氢氧化钠溶液中，该混合物加热回流2小时，冷却，用2摩尔浓度盐酸调节pH至8.5，滤出固体，用水洗涤，干燥，得到7.6克题目化合物。
实例Ⅳ
4-羟基-2-羟甲基苯并咪唑的制备
将1.1克（0.0087摩尔）的2，3-二氨基苯酚和2克（0.026摩尔）的乙醇酸加入到40毫升4摩尔浓度的盐酸中，该溶液加热回流20小时，冷却后，反应混合物用10摩尔浓度的NaOH碱化到pH8.5，减压除去挥发物，残油悬浮于甲醇中，过滤，滤液真空蒸发至干，残留物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇（10∶2）洗脱，得到0.78克题目化合物。
实例Ⅴ
3-苄氧基-1，2-二氨基苯的制备
将1克雷尼镍加到2克（0.0073摩尔）3-苄氧基-1，2-二硝基苯在300毫升乙醇中的溶液中，该混合物在室温和大气压下氢化，直到停止摄取氢时为止（30分钟），将无色溶液过滤（硅藻土），真空蒸发至干，得到1.6克题目化合物，为一不稳定油，立即用于下步反应。
可将本发明化合物配制成药物制剂供临床使用，使用方法有口服、直肠给药和注射以及其它方法等。该药物制剂含有本发明化合物及可作药用的载体，载体可为固体、半固体或液体稀释剂或胶囊，这些药物制剂是本发明更进一步的目的。一般制剂中，活性化合物的量在0.1～95%（重量），注射制剂为0.2～20%（重量），口服制剂为1～50%（重量）。
在制备含有本发明化合物的药物制剂中，制备剂量单位的口服制剂可将选用的化合物与固体或粉状载体以及润滑剂混合，这些载体有如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉，纤维素衍生物，明胶或其他合适的载体;润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸Steryl钠、聚乙二醇蜡。然后，将上述混合物加工成颗粒或压成片子。为了保护活性化合物免受胃酸降解，而要求在胃中保持剂量，可采用肠溶包衣，肠溶包衣可从药用的肠溶包衣材料中选择，如蜂蜡、紫胶，可形成阴离子膜的多聚物，如醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、部分甲基酯化的甲基丙烯酸多聚物等，如果需要，还可加入合适的增塑剂，为了区别不同活性化合物或含不同量的活性化合物压成的片子，可在包衣材料中加入各种染料。
软胶囊可用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪或适合于软胶囊的其它赋形剂的混合物的胶囊制备而成。它也可用如上述的方法进行肠包衣。硬胶囊含有活性化合物的颗粒或肠溶包衣颗粒，也可含活性化合物和固体粉状载体，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶，还可用上述方法进行肠溶包衣。
直肠用剂量单位制剂可制成栓剂或明胶直肠胶囊。栓剂含有与中性脂肪基质混合的活性物质，明胶直肠胶囊含有植物油、石蜡油或其它适合于该胶囊的赋形剂混合的活性物质，这种胶囊可制成随时可用的微型灌肠剂，或制成干的微型灌肠剂，可在使用前用合适的溶剂重新配制。
口服液可制成糖浆剂或悬浮液，例如，含有0.2～20%（重量）的活性组份和赋形剂的溶液或悬浮液，这些溶液或悬浮液由糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这种液体制剂还可含着色剂、芳香剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服液制剂也可制成干粉，使用前再用合适的溶剂配制。
将本发明化合物溶于药用溶剂中可制成注射用溶液，浓度最好为0.1%～10%（重量）。这些溶液也可含有稳定剂和/或缓冲剂，并可制成不同单位剂量的安瓿和管形瓶，也可将注射用溶液先制成干粉剂，使用前临时用适宜的溶剂配制。
活性物质的每天典型的剂量范围变化较大，将取决于各种因素，如每个病人的具体需要，给药途径和疾病情况。一般来说，口服和注射用制剂中活性物质的剂量为5-500毫克/天。
含有本发明化合物作为活性组份的药物制剂举例说明如下。
实例11
糖浆剂
含有1%（重量/体积）活性物质的糖浆剂由下列组份制备：
4-苄氧基-2-甲基苯并咪唑 1.0克
糖（粉状） 30.0克
糖精 0.6克
甘油 5.0克
芳香剂 0.05克
乙醇（96%） 5.0克
蒸馏水 适量至最后体积 100毫升
糖和糖精溶于60克温水中，冷却后，将该酸加成盐溶于糖溶液和甘油中，加入芳香剂的乙醇溶液，然后用水稀释到100毫升。
上面得到的活性物质可用其它药用的酸加成盐代替。
实例12
肠溶包衣片
含有20毫克活性化合物的肠溶包衣片可由下列组份制得：
Ⅰ 4-（对-氟苄氧基）-2-甲基-苯并咪唑 200克
乳糖 700克
甲基纤维素 6克
聚乙烯吡咯烷酮（交联） 50克
硬脂酸镁 15克
碳酸钠 6克
蒸馏水 适量
Ⅱ 醋酸邻苯二甲酸纤维素 200克
十六醇 15克
异丙醇 2000克
二氯甲烷 2000克
Ⅰ、将4-（对-氟苄氧基）-2-甲基-苯并吡唑（粉状）、乳糖和交联的聚乙烯吡咯烷酮混合，用甲基纤维素和碳酸钠的水溶液将其制成湿颗粒，强制过筛，所得颗粒在烘箱中烘干，再将干颗粒与硬脂酸镁混合，该干燥的混合物压成片心（10000片），每片含20毫克活性物质，压片机采用直径为6毫米的冲头。
Ⅱ、在Manesty包衣设备（Accela Cota）中，将醋酸邻苯二甲酸纤维素和十六醇在异丙醇/二氯甲烷中的溶液喷雾到片子Ⅰ上，最后片子的重量为110毫克。
实例13
静脉内用溶液
静脉内注射剂（每毫升含有4毫克活性化合物）可从下列组份制备：
4-（对-氯苄氧基）-2-甲基苯并咪唑 4克
聚乙二醇（注射用）400 400克
磷酸氢二钠 适量
无菌水 加到最终体积至 1000毫升
将4-（对-氯苄氧基）-2-甲基苯并咪唑溶于聚乙二醇400中，加入550毫升水，通过加入磷酸氢二钠水溶液调节pH至7.4，然后加水到最终体积为1000毫升，该溶液通过0.22毫微米过滤器过滤，滤液直接灌装入10毫升无菌安瓿中并封口。