六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H- 喹嗪-3(4H)-酮的酯及其有关化合物 本发明是关于六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮与某些芳香酸和杂环羧酸合成的酯。本发明也是关于用作制备本发明的酯之中间体的新的多环醇，以及关于一组制备本发明酯的新方法。
更具体地说本发明是关于下列通式的化合物：[其中，A＝H2、＝O、＝(H)(OH)、＝(OH)2或＝N-OH；B＝H2、＝(H)(CH3)、＝(H)(CH2NR3R4)或＝CH2，其中R3和R4是C2-4烷基或结合成四亚甲基、戊亚甲基或-CH2CH2-O-CH2CH2-；R1是：或
(其中，Z是NR9、O或S；R5、R6和R5各为氢、囟素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7是氢、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)2氨基、烷氧基或硝基；R9是氢、C1-4烷基或苯基(C1-2烷基)；R10是氢、囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基或-CONH2；R11是氢、囟素、C1-4烷基或苯基)]波浪线表示环上氧取代基的构型可以是内向构型或外向构型；以及关于上述化合物之适用于药物的酸加成物和季铵盐。
上述C1-4烷基的例子可以是甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。C1-4烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。上述囟素可以是氟、氯或溴。当通式中波浪线变成实线时，则表示化合物构型是内向构型。这种内向 构型化合物也可以叫做反式化合物。同样，外向构型化合物也可以叫做顺式化合物。任何所说化合物的水合物则被认为是与其本身等同的，化合物也就是说本发明的化合物中还包括羰基(即A是O)以(OH)形式存在的化合物。
优选地一组化合物是酯连接到多环上呈内向构型。另一组优选的化合物是其中A＝O和＝(OH)2呈内向构型的化合物。还有的一组优选的化合物，是其中的B＝H2。
上述适用于药物的酸加成物可以是用适宜的酸如有机酸或无机酸合成的无毒盐，其中无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，有机酸可以是有机羧酸如：乙酸、丙酸、羟基乙酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、烟酸或异烟酸，以及有机磺酸如：甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、4-甲苯亚磺酸或2-萘亚磺酸。季铵盐是与烷基囟如氯代甲烷、溴代甲烷或溴代乙烷，或硫酸酯如甲基-4-甲苯亚磺酸盐或甲基-2-甲苯亚磺酸盐合成的。
本发明所包括的化合物某些特殊例子如下：
内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
外-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二氯苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二甲氧基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(4-氨基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(4-二甲基氨基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)八氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪，
内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)八氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪，
内-8-(5-氰基-3-吲哚基碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二氯苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-4-甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氢-4-(二乙氨基甲基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-3-羟氨基-2，6-亚甲基八氢-2H-喹嗪，
内-8-(2-甲基-1-异氮杂茚基碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(2-吡咯烷基碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3-(4H)-酮，
内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2、6-亚甲基八氢-2H-喹嗪-3-醇，
本发明的化合物可以通过将下列通式所说的醇或其活性衍生物(其中A′是＝O或＝H2)与通式为：R1COOH(其中R1的定义如前面所述)酸的活性式反应来制备，该酸活性式是通过将合适酰基氯与N，N-羰基二咪唑反应所得的相应的酰氯或酰溴或乙醛酰氯或羧酸咪唑或那些与醇或醇衍生物反应可以生成单一羧酸酯的任何类似的酸衍生物。特别是醇中-OH为平伏键(外向构型)时，则醇可以与适当的、由酰基囟与N，N-羰基二咪唑反应制得的羧酸咪唑进行反应。另外，也可采用标准方法(如亚硫酰二氯)将酸转化成酰基氯，然后与醇或酸的碱金属盐如由氢化锂和醇在四氢呋喃中反应所得的锂盐进行反应。
当原料醇中的-OH为直立键(内向构型)时，则也可以将醇与适当酰基氯或酰基溴在有一定当量合适的叔碱如溶于象二甲苯之类高沸点惰性溶剂中的4-二甲氨基吡啶存在下进行反应，使其转化成相应的酯。可是，在这种情况下，必须在140℃或140℃以上进行长时间加热(24～48小时)，所以，这种方法不适合于使用在所说条件下不稳定的酰基囟。因此，必须使用另一种方法来制备这种化合物。在这种方法中将合适的溶于硝基烷烃溶剂中的酰基氯、酰基溴或乙醛酰基氯、乙醛酰基溴与醇的过酸盐和等当量同一种过酸重金属盐的溶液进行反应。乙醛酰基氯可以用于所说的方法，因为在所采用的条件下它很快脱去羰基。在-80℃～室温(大约23℃)下，该反应本身可以进行1～24小时以上。合适过酸的例子(M＝H)有MBF4、MAsF6、MSbF6、MPF6、MTaF6或MNbF6，合适重金属(M)的例子为银和铊。硝基烷烃溶剂可以是硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和2-硝基丙烷。
事实上，基团R1含有伯氨基或仲氨基在上述反应过程中，氨基受到了保护，通常苯基保护了仲胺，苄氧基羰基保护了伯胺。在两种情况下，产品中的保护基都是用通常的方法如用氢和钯催化剂进行氢化来除去。
可以采用不同标准方法将化合物(其中A是＝O，它的制备以下就要描述)转化成其它各种本发明的桥环衍生物、在多环体系中的酮基用在低级烷醇如甲醇或乙醇中的碱金属(钠或锂)碾氢化物将其还原成相应的醇采用两步法也可以将酮基全部还原成亚甲基、第一步，在有强酸如盐酸或BF3存在下，使酮与亚乙基二硫醇或三亚甲基二硫醇反应，生成相应的二酮缩硫醇。该反应是在合适的极性内溶剂如硝基四甲烷或乙酸中进行的。然后，在溶于低烷醇溶剂如2-丙醇的阮镍存在下汽化温度(60～100℃)下，用肼还原二酮缩硫醇。实际上，这种方法同样也可以用来还原初始原料醇，六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3-(4H)-酮还原成8-羟基-2，6-亚甲基八氢-2H-喹嗪，该还原产物本身能与前面所述的酸衍生物进行反应而生成相应的酯。
采用甲醛和仲胺如二甲胺、二乙胺、哌啶或吡啶，通过曼尼悉(Mannich)反应。可以从产品(其中A、O、B、H)中得到含有其它B基团的化合物。该反应生成了相应的氨甲基化合物，当B是二甲氨基甲基时，于惰性溶剂如甲苯中在90～110℃下加热除去氨基部分，生成相应的亚甲基化合物(B是＝CH2)用标准方法可以分离出这种外向环亚甲基化合物，并通过加氢如用氢和氧化铂，将其转化成甲基。
为了得到这类式中A是肟基(＝N-OH)的化合物，可从用标准方法使上述的酮与氢氧化羟基胺反应。
上述方法中用作反应物的醇可以用多步法由已知的烷基(C1-3)3-环戊烯-1-羧酸酯来获得。尤其是，在有四氧化锇催化剂存在下，用N-甲基-吗啉N-氧化物使所说环戊烯氧化成1，2-二醇。然后，用偏过碘酸钠将二醇分解成相应的二醛。二醛与低烷基甘氨酸酯和丙酮二羧酸最好在pH下进行Robinsn-Schopf环化反应，生成下式的假石榴碱衍生物：用硼氢化钠将酮基还原成醇，将产物与二氢吡喃进行反应以保护-OH基使其成四氢吡喃醚。用强碱(如叔-丁氧化钾)使二酯进行迪克曼(Dieckmovn)环化反应，随后用酸水溶液水解，脱羧，生成所需要的醇。生成的醇可以以两种构象存在即直立键和平伏键。用上述方法获得的大部分产物为直立键的醇，通过樟脑磺酸盐或四氟硼酸盐结晶，可以使其与平伏键的异构物分离。
本发明的化合物可用于镇痛，尤其适用于血管性偏头痛和这一类的头痛以及三叉神经痛。也可用于治疗恶心以及由于使用癌症化学治疗剂而引起的呕吐。
过去，治疗急性偏头痛一直采用周围血管收缩药物如麦角胺(可以同咖啡因一起给药)和二氢麦角胺、解热镇痛剂如乙酰水杨酸或对-乙酰氨基苯酚、和/或抗吐剂如赛克利嗪、灭吐灵和吐来抗。也有人报道了采用缓慢静脉注射灭吐灵(10毫克)可以立刻减轻急性偏头痛的症状(医学杂志，J.B.Hughes著，1977年8月2日，第17期580页)。可以相信，5-羟基色胺(5-HT)在导致偏头痛的病理因素中很可能是一种天然存在的物质。偏头痛严重发作时，可在患者尿中查到5-HT增加的量及其5-羟基吲哚乙酸的代谢物。偏头痛发作时，血浆和血小板中的5-HT浓度急剧下降并且随头痛的持续时间而一直保持低浓度。况且，某些患者偏头痛发作时即伴随血小板减少。有人提出使用阻断5-HT活性的化合物治疗偏头痛的症状。(1980国际头痛会议，由J.R-Fozard所作“有关神经病学的进展”报告，1982年纽约Raven出版社出版，33卷)。
已知的预防偏头痛药物，如羟甲丙基甲基麦角酰胺，心得安，阿密替林及氯丙嗪等具有广泛的不同的药理活性，但就临床上用这些药物以预防偏头痛的剂量而言都是5-HT D-受体阻抗剂。灭吐灵是一种有效的5-HT M-受体阻抗剂。J.R.Fozard(如前述已提出：阻断存在于传入感觉神经细胞上的M-受体可使偏头痛急性发作时的症状减轻。
用(-)可卡因和某些相关化合物如假托品基苯甲酸酯(即苯假托品)和3，5-Z氯苯托品作为5-HT M-受体对抗药的效力已经有所报道(J.R.Fozard等人于1979“欧洲药物学杂志”第59期195-210页上发表；J.R.Fozrd于1984年“Naunyn～schmiedeberg′s archpharmacol”第326期36～44页上发表)。报道中介绍有关灭吐灵、假托品苯甲酸酯、E(-)可卡因以及苯托品的PA值分别为7.2、7.0、7.7和7.2，而采用相同方法测量3，5-二氯苯托品的PA值则为9.3(J.R.Fozard等人于“欧洲药物学杂志”1978年第49期109-112页；J.R.Fozard于“Naunyn～schmiedeberg′s Arch”1984年第326期36～44页上发表)。根据双盲法临床实验的结果证明，3，5-二氯苯托品对治疗急性偏头痛有效，(C.Loisy等人“头痛”1985年第5期79～82页)。由Richardson等人于“大自然”1985年第316期26～131页上介绍了另一系列托品酯，其阻滞5-HT M-受体的PA值为7.7～13.6。
本发明的化合物可阻断传入感觉神经细胞上的5-羟基色胺(5-HT)的M-受体(其中某些细胞有助于疼痛的传导)。如上所述，阻断这种M-受体是减轻偏头痛症状的一种机制。因此，当给以患者一定量的足以阻断M-受体的本发明化合物时可治疗偏头痛。
另外，阻滞5-HT M-受体的化合物包括灭吐灵、3，5-二氯苯托品和(3α-托烷基)-1 H-吲哚-3-羧酸酯，用动物实验证明它们能非常有效地防止恶心和由癌症化学治疗剂而引起的呕吐(W.D.Miner等人于“英国药物学杂志”1986年第88期374页，W.D.Miner和G.J.Sanger于“英国药物学杂志”1986年第88期497～499页；B.Costall等人于“神经病学”1986年第25期959～961页上发表)。可以相信，由细胞毒素药物引起的呕吐包括5-HT M-受体的机制(W.D.Miner和G.J.Sanger于“英国药物学杂志”1986年第88期497～499页上发表)。因此，当把本发明的化合物以足可阻滞所说M-受体的量给药时，就可以治疗由细胞毒素药物而引起的呕吐。
根据J.R.Fozard等人于“欧洲药物学杂志”第59期195～210页(1979)上所介绍，通过测定分离的家兔心脏内的化合物的PA值，便可以评价化合物抗5-HT的作用。按照所述的方法，测定将5-HT之两倍的ED的作用降低到没有阻抗药存在时ED的作用所需的阻抗药的摩尔浓度。PA值是所说的摩尔浓度的负对数。总之，PA值愈大，化合物的效力愈强。按照这种方法进行实验，本发明化合物的PA值通常大约8～10。
通过测量化合物对于大鼠因进行静脉注射5-HT而引起的VonBezold-Jarisch反射的有效作用，可以评价在体内这些化合物抗5-HT的适性(参见Paintal A.S.，Physiol.Rev.53，159～227，1973；J.R.Fozard，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，326，1984，36～44)。
由于心脏周围感觉传入纤维的5-HT的刺激引起了传入交感神经系统活动的增加从而慢慢导致了多发性心脏病。在实验抗由5-HT引起的Von Bezold-Jarisch反射时，用化合物内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮氢氯化物和内六氢-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮氢氯化物，分别以静脉注射0.01～0.1mg/kg或口服0.25～1mg/kg的剂量给药就能消除上述反应。
本发明化合物对于5-HT M-受体的阻抗作用具有很高的选择性。它们也具有抗其它5-HT受体和其它致疼物的能力，尤其是抗碳酰胆碱、脱羟肾上腺素、但胺和钙的能力，d肮与其对于5-HT M-受体的阻滞能力相比，至少要低三级。因此，本发明的化合物用于治疗偏头痛或由细胞毒素药物而引起的呕吐，无任何付作用。
本发明化合物可以采用不同方式给药都可取得理想的效果。可以单独或者以药物制剂形式对被治疗的患者通过口服或者非肠胃给药如皮下或静脉注射进行给药。也能以吸入剂或栓剂形式给药化合物给药的量是可变的，可以是任何有效地减轻偏头痛或者有效地抑制因细胞毒素药物而引起呕吐的量。根据患者的病情和给药方式，化合物给药的量可以在很大范围内变化，按患者体重每次剂量约为0.01-10毫克/公斤、一般约为0.03～3.0毫克/公斤。例如，这些化合物单位量中可以含有约0.5～100毫克，通常约为1～50毫克，最好约为3～30毫克的化合物，每天给药1～4次。这里所用术语“单位剂量形式”是指含有一定量活性成份并掺有稀释剂或载体的单一或复合剂量，所说一定量是指正常情况下一次治疗用药所需要的一个或多个预定单位的活性成份。如果复合剂量形式是例如液体或完整的药片，所说预定单位将是复合剂量形式的一部分，如5毫升(一茶匙)的液体或一片完整药片的一半或四份之一。
本发明的特殊配方采用在药物领域中已知的方法进行制备，该配方通常含有至少一种本发明的活性化合物，掺有或者不掺有适用于药物的载体或稀释剂。为制备该配方，通常将活性组份跟载体混合、或用稀释剂稀释、或密闭或封装在胶囊、香囊、药包、纸或其它容器内。载体或稀释剂可以是固体或半固体或便于用药的液体物质或活性组分的赋形剂和介质。合适的载体或稀释剂本身是已知的。对于有关配方制备的描述，请参见宾夕法尼亚州伊斯顿Mack出版公司出版的Remington的药剂科学。
本发明的配方适合于肠道或非肠道给药，可以药片、胶囊、栓剂、药液和悬浮液等形式对患者给药。
本发明的化合物可以与其它一些有不同作用方式的抗偏头痛药物结合在一起用于治疗偏头痛。所说的其它药物包括：预防性用药如巴比土酸盐、苯甲二氮、氯丙嗪、阿密替林、心得安、羟甲丙基甲基麦角酰胺、哌苯环庚酚环丙庚哌、二氢麦角胺、氯压定，急性发作用药如麦角胺和二氢麦角胺之类的血管收缩药剂、阿司匹林、扑热息痛和消炎痛之类的镇痛药/退热药剂、或赛克利嗪、灭吐灵及土来抗之类的抗呕吐药(参见“药物药理学杂志”，J.R.Fozard著，27期297～321页(1975)；J.R.Saper，“美国医学协会杂志”，239期480～484页(1978)；由J.R.Fozard著，如上所述)。作为一个例子，本发明的化合物与300～1200毫克阿司匹林或2～6毫克的二甲麦角新碱(一日用量)结合一起给药是非常有效的。
用下面的实施例进一步描述本发明，而不应该对本发明有任何限制。
实施例1
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在0℃下，于氮气氛中，向160克丙二酸二乙酯溶于1.5升无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液里缓慢加入30克氢化锂。当停止释放氢气(2小时)后，缓慢加入143克顺-1，4-二氯-2-丁烯，使混合物的温度达到室温。72小时后，混合物用乙醚和正己烷(1∶4)之混合物稀释，并倒入水中。有机层于硫酸镁上干燥以前用水和盐水清洗。蒸馏生成含有少量(约10％)二乙基2-乙烯环丙烷-1，1-二羧酸酯、沸点为70～80℃/0.1毫米汞柱的二乙基3-环戊烯-1，1-二羧酸酯。
将上述制得的不纯的环戊烯二酯(148.5克)加到118克氢氧化钾溶于1333毫升80％乙醇的溶液中，在60～70℃下使搅拌的溶液加热过夜。将乙醇蒸发除去，用浓硫酸(107毫升)溶于水(274毫升)中的冰冷溶液处理残留物。用乙醚(3×400毫升)萃取酸混合物，接着蒸发掉无水乙醚萃取物生成二元酸剩余物，该剩余物在170～180℃下油浴加热1小时脱去羧基生成一元酸。将油状残留物进行蒸馏生成含有部分r-乙烯-r-丁内酯、沸点为68～73℃(1毫米汞柱)的相3-环戊烯-1-羧酸，接着向其中加入98克碳酸钾溶于300毫升水中的溶液，用乙醚萃取该混合物以除去r-乙烯-r-丁内酯。水溶液经酸化并用乙醚萃取则生成纯3-环戊烯-1-羧酸。
实施例2
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在室温下将52克3-环戊烯-1-羧酸和过量亚硫酰二氯混合物搅拌1小时。蒸发掉过量的亚硫酰二氯，精馏剩余物，则生成沸点为52～58℃的3-环戊烯-1-碳酰氯。
将上述得到的酰基氯缓慢加到32克吡啶溶于150毫升乙醇的冰冷搅拌后的溶液中。将混合物再搅拌1小时，蒸发掉乙醇，残留物用水和乙醚处理，分离出乙醚层并用水清洗几次再干燥，蒸发掉乙醚则留下残留物乙基3-环戊烯-1-羧酸酯，沸点为62.5～66℃/14毫米汞柱。
实施例3
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在室温下，将含有84.6克N-甲基吗啉N-氧化物、1克四氢化、230毫升水和115毫升丙酮的溶液搅拌30分钟。向该搅拌的混合物中非常缓慢地(至少持续8小时以上)加入80克乙基3-环戊烯-1-羧酸酯溶于115毫升丙酮的溶液。在50℃下将该搅拌的混合物加热2小时，使其反应完全(采用乙酸乙酯/正己烷＝70/30薄层色谱检验法进行检验)。向反应物中加入亚硫酸氢钠(约10克)，继续搅拌15分钟、接着用硅藻土过滤该混合物。向过滤物中加入12N硫酸(37毫升)，使其pH值调整到7，蒸发掉丙酮，用12N硫酸(13毫升)使剩余溶液的pH值调整到2，并且用乙酸乙酯(4×250毫升)萃取该溶液。蒸发干的乙酸乙酯溶液，得到4-乙酯基-1，2-环戊烯二醇。
实施例4
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将85.4克高碘酸钠溶于500毫升水的溶液缓慢加到69克4-乙酯基-1，2-环戊烯二醇溶于690毫升四氢呋喃的搅拌后的溶液中。该反应是放热反应所以必须进行冷却。2小时后，将碘酸钠过滤掉，在室温下浓缩该溶液以便除去大部分四氢呋喃。生成的水溶液含有所需要的β-乙酯基戊二醛，直接用于下一步反应。
向400克邻苯二甲酸氢钾于800毫升水中之搅拌后的悬浮液中依次加入80丙酮二羧酸溶于1200毫升水的溶液、80克甘氨酸乙酯氢氯化物溶于400毫升水的溶液和上述制得的β-乙酯基戊二醛溶液。在室温下搅拌混合物20小时，在搅拌过程中放出二氧化碳。通过加入过量碳酸钾水溶液使混合物碱化，接着用乙酸乙酯萃取几次，蒸发干的乙酸乙酯萃取剂主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-3-酮组成的糖浆。
实施例5
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将硼氢化钠(17克)以每次少量的形式加到87.6克7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-3-酮溶于750毫升乙醇的搅拌溶液中在室温下搅拌该混合物过夜，蒸发乙醇，残留物用200毫升水处理。接着加入盐酸(2M)直到混合物显酸性，立即向该酸性溶液中加入饱和碳酸钾溶液使其碱化。用乙酸乙酯萃取并蒸发掉干的萃取物，则得到主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-3-醇组成的糖浆。可用硅柱色谱分离法正已烷-乙酸乙酯(30∶70)洗脱来提纯糖浆。
实施例6
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用一当量甲磺酸(8.42克)处理26.1克相的7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-3-醇溶于250毫升二氯甲烷中的溶液。当二氯甲烷溶液浓缩到约35毫升时，将9.5毫升二氢吡喃与一滴甲磺酸一起加到浓缩物中，在室温下搅拌该混合物3小时。然后将混合物倒进饱和碳酸钾溶液中，用乙酸乙酯萃取来分离产物。
蒸发干的乙酸乙酯萃取产物得到主要由7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-3-醇的四氢吡喃醚组成的糖浆。用硅胶柱色谱分离法提纯糖浆，其中用正己烷-乙酸乙酯(20∶80)来洗脱，比移值为0.7。
实施例7
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用19克叔-丁氧化钾处理34克7-乙酯基-9-(乙酯基甲基)-9-氮杂双环-[3.3.1]壬-醇的四氢吡喃醚溶于800毫升脱水甲苯的溶液。在100℃下加热该搅拌的混合物2小时。将脱水甲酸(7.85克)加到冷却的混合物中，过滤甲酸钾，蒸发甲苯溶液得到糖浆。该糖浆用300毫升5N盐酸处理，使搅拌的溶液回流过夜。通过二氯甲烷萃取澄清冷却的混合物，酸水溶液蒸发至干，残留物溶解于少许水中，并用较大过量的饱和碳酸钾溶液处理该溶液。用乙酸乙酯萃取生成的混合物并蒸发掉干的乙酸乙酯溶液，得到内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮需经过结晶的油状物。
用溶于乙醇中的一当量樟脑磺酸将碱转化成它的樟脑磺酸盐，熔点为178℃。
实施例8
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在1.8克内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和氢氟硼酸(0.88克，60％水溶液)的混合物中蒸发掉20毫升乙醇，残留物用50毫升脱水甲苯处理，将该混合物再蒸发。用1.94克脱水四氟硼酸银处理脱水剩余物溶于50毫升脱水硝基乙烷中的温度为-78℃的搅拌后的悬浮液，接着向其中缓慢加入1.7克3，5-二甲苯酰氯溶于20毫升脱水硝基乙烷中的溶液。搅拌反应物并使温度保持在-78℃、1.5小时，然后使反应物的温度在室温下保持过夜。加入三乙胺(1克)，过滤溶液并蒸发硝基乙烷。用过量饱和碳酸钾水溶液处理残留物溶于20毫升水的溶液，通过用乙酸乙酯萃取分离释放出的油。乙酸乙酯溶液在硫酸镁上干燥以前要用水清洗几次，接着蒸发。得到的残留物为内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，将其用二氯甲烷和醚的氢氯化物处理，生成熔点约为291℃的盐酸盐结晶。
实施例9
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当用内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和合适的酰氯重复实施例8的步骤时，便可得到以下列出的相应的酯。需要时，用标准方法如用亚硫酰二氯，可以由相应的羧酸制取酰基氯。为了将酯转化成相应的酸盐，用合适的酸并根据要求用不同的溶剂，使酯与其进行反应。
内-六氢-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮甲磺酸酯，熔点约为278℃。
内-8-（3-苯并呋喃碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-苯并[b]噻吩碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氧苯)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮，
内-六氢-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(4-溴代-2-呋喃碳酰氧基)六氢-2，6-亚基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内六氢-8-(5-苯基-2-呋喃碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-氯代-2-噻吩碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(5-甲基-2-噻吩碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-六氢-8-(1-甲基-1H-吡咯-2-基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-氯代-4-硝基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3-氯代-4-二甲氨基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二氯代苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(3，5-二甲氧基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
内-8-(2，5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮，
实施例10
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在0℃下，将草酰氯(0.76毫升)缓慢加到1克5-甲基吲哚溶于20毫升脱水乙醚的搅拌溶液中，将形成的沉积物滤出并在80℃下干燥，得到5-甲基-3-吲哚基乙醛酰氯。
在室温下，用282.5毫克内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸酯(用等当量氢氟硼酸处理游离胺制得)溶于10毫升脱水硝基乙烷的溶液处理205毫克脱水四氟硼酸银溶于10毫升脱水硝基乙烷的搅拌溶液。接着缓慢加入233毫克5-甲基-3-吲哚基乙醛酰氯溶于10毫升脱水硝基乙烷的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。加入三乙胺(101毫克)，过滤溶液后蒸发硝基乙烷。用饱和碳酸钾水溶液处理残留物溶于15毫升水的溶液，通过用乙酸乙酯萃取，分离释放出的油。乙酸乙酯溶液在硫酸镁上干燥以前用水清洗几次，接着蒸发。用二氯甲烷和醚的氢氯化物处理残留物，过滤出固体，从2-丙醇中重结晶，内-六氢-8-(5-甲基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮氢氯化物。
当用合适的取代吲哚代替5-甲基吲哚重复上述步骤时，可获得下列化合物：
当用乙醇重结晶后，生成约在304～305℃下熔化(同时分解)的内-六氢-8-(5-甲氮基-3-吲哚基碳酰氧基)-2 ，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮氢氯化物。
当用异丙醇重结晶后，得到约在303℃下熔化(同时分解)的内-六氢-8-(5-甲氧基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮氢氯化物。
用相同方法也可以得到内-六氢-8-(5-氨基甲酰基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮和内-六氢-8-(5-羟基-3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮。在后一种情况中，原料是5-苄氧基吲哚，用标准方法经还原将最初产物脱去苄基。
实施例11
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将二甲胺(40％水溶液，0.68克)和甲醛(30％水溶液，0.49克)连续加到1.25克内-8-(3.5-二甲基苯甲酸基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮溶于4毫升乙醇和2毫升水之混合物的溶液中。在70～75℃下将搅拌的混合物加热16小时，并浓缩，加入甲苯(50毫升)在110℃下蒸发混合物。
在有0.2克氧化铂(亚当斯(Adams)催化剂)存在于室温和常压下，将残留物[获得的内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)-2，6-亚甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮]溶于30毫升乙醇的溶液进行加氢。一小时内吸收一当量的氢。过滤出催化剂，蒸发乙醇，剩余物用溶于水中的一当量氢氟硼酸进行处理。蒸发水溶液得到结晶残留物，将其用乙醇重结晶，得到约在270～275℃下熔化的内-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)六氢-4-甲基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸盐。
实施例12
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用氟硼酸(0.64克，60％水溶液)处理内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮(1.42克)溶于乙醇(5毫升)的溶液，蒸发混合物得到内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)六氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮四氟硼酸盐(1.8克)。
用丙烷-1，3-二硫醇(3毫升)和三氟化硼醚(3滴)处理上述盐(1.8克)于脱水硝基乙烷(30毫升)之搅拌的悬浮液，在室温下将混合物搅拌过夜。经蒸发除去硝基乙烷，残留物用乙醚研磨。过滤出固体产物，用乙醚清洗几次，用水(25毫升)饱和碳酸钾水溶液(3毫升)和乙醚(50毫升)进行处理。分离出乙醚溶液，干燥(用MgSO)和蒸发，则生成丙烷二硫缩酮衍生物，熔点为226～229℃(1.6克)。
在有阮内镍(6克，事先用异丙醇清洗三次)存在下，用1小时将水合肼(3毫升)逐滴加到上述二硫缩酮(0.5克)溶于异丙醇(20毫升)之搅拌的回流溶液中。再回流30分钟，用三元过磷酸钙过滤热溶液，用热异丙醇清洗镍几次，收集蒸发后的滤液，得到内-8-(3-吲哚基碳酰氧基)-2，6-亚甲基八氢-2H-喹嗪的游离碱(50毫克)。加入二氯甲烷和醚氢氯化物，其氢氯化物(30毫克)，熔点：311～313℃(用乙醇)。
实施例13
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用内-六氢-8-羟基-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-3(4H)-酮代替酯重复实施例12的步骤。除了省去水合肼以外，按照最后一段描述将获得的二硫缩酮还原。便可生成外-八氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-醇，然后将它与3，5-二甲苯酰氯反应，生成外-8-(3，5-二甲基苯甲酸基)八氢-2，6-亚甲基-2H-喹嗪，用标准方法将其转化成氢氯化物，熔点：255～256℃。