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1、(10)申请公布号 CN 102432632 A (43)申请公布日 2012.05.02 C N 1 0 2 4 3 2 6 3 2 A *CN102432632A* (21)申请号 201110275132.1 (22)申请日 2011.09.16 C07F 7/18(2006.01) (71)申请人上海悦昂化学有限公司 地址 200233 上海市徐汇区田林路140号28 号楼318室 (72)发明人陈学军 (74)专利代理机构上海新天专利代理有限公司 31213 代理人胡红芳 (54) 发明名称 一种（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙 基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方。
2、法 (57) 摘要 本发明涉及一种（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二 甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制 备方法，其具体步骤为，以L-苏氨酸为原料，三步 一锅法，得到一个关键中间体（3S，4S）-1-对甲氧 基苯基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮 杂环丁酮，然后引入硅基支链，并将乙酰基反应成 乙酰氧基，然后去掉甲氧基苯基，得到目标产物。 本发明的制备方法原料简单、反应温和、环境友 好，有利于工业化大生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 7 页 CN 102432635 A 1/2页 2。
3、 1.一种（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的 制备方法，其特征在于，包括如下步骤： （1）以水为溶剂，以氯化亚铜为催化剂，以L-苏氨酸为原料，与盐酸及亚硝酸钠进行重 氮化氯化反应，然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应，得到环氧丁酸； 其中，L-苏氨酸：盐酸：亚硝酸钠：氢氧化钠：氯化亚铜的摩尔比为1:56:3 2.5:45:0.01； 所述重氮化氯化反应温度在030，反应时间612小时； 所述缩合反应的温度在030，反应时间1018小时； （2）将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在6090下滴加氯丙酮12小时，继续反应 13小时，反应温度为8590； 其中，对。
4、氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:13，反应完毕后减压回收三乙胺，产物 加入甲醇并倒入冰水中，过滤，干燥得N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺； （3）将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷，冷却到-30-20，加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙 酯，反应12小时，再加入所述N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺，在1030，反 应810小时，加入24N盐酸，分层，有机相用NaHCO 3 溶液洗，再用NaCl溶液洗，再加 入无水硫酸镁干燥，过滤得三氯甲烷有机相； 其中环氧丁酸：N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺：氮甲基吗啉：氯甲酸乙酯的摩 尔比为1.21.8：1：1.11.5:1.11.5； （4）将所述三氯甲。
5、烷有机相冷却到-100，滴加二乙胺，再滴加四氯化钛溶液，约 0.52.0小时，再在-100下保温1.04.0小时，反应完毕倒入含有冰乙酸的水 中，分层，有机相用 NaHCO 3 溶液洗，再用NaCl溶液洗，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥， 过滤，减压回收氯仿至干，加入甲苯与石油醚重结晶，过滤，烘干得（3S，4S）-1-对甲氧基苯 基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮； 其中三氯甲烷有机相：二乙胺：四氯化钛的摩尔比为1：1.22：1.22； （5）以氯仿为溶剂，加入所述（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙 酰基-2-氮杂环丁酮及咪唑，降温至015。
6、，加入叔丁基二甲基氯硅烷，再升温到30 50，保温8.015小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机层用 NaHCO 3 溶液洗，再用NaCl 溶液洗，再减压回收氯仿至干得（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧） 乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮)； 其中（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮： 咪唑：叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.22：1.052； （6）以乙酸乙酯为溶剂，溶解（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧） 乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮)，冷却至-150，滴加2050%过氧乙酸。
7、，约1.0 1.5小时，再在-100，保温3.05.0小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机相用NaHCO 3 溶液洗涤，再用NaCl溶液洗，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，加入 甲醇重结晶烘干得（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-1-对甲氧基 苯基-2-氮杂环丁酮； 其中（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧）乙基-4-乙酰基-2-氮 杂环丁酮)：2550%过氧乙酸的或间氯过氧苯甲酸摩尔比为1:23； 权 利 要 求 书CN 102432632 A CN 102432635 A 2/2页 3 （7）以甲醇为溶剂，加入（3。
8、S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧 基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮，降温至-300，通入臭氧，在-300反应15 30小时，反应完毕，加入大苏打水溶液，再加入硫脲，减压回收甲醇，浓缩至干，加入纯化水， 结晶析料，过滤，再用乙酸乙酯与正己烷结晶得产物（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙 基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；其中（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙 酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与臭氧的摩尔比为1：36。 权 利 要 求 书CN 102432632 A CN 102432635 A 1/7页 4 一种 （3R， 。
9、4R） -3-（1R） 叔丁基二甲基硅氧乙基 -4- 乙酰 氧基 -2- 氮杂环丁酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物中间体的合成工艺，尤其涉及一种（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲 基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备工艺。 背景技术 0002 4-AA即（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁 酮，是合成培南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的-内酰胺类抗生素，在中 国已上市品种有亚胺培南、美罗培南和法罗培南，还有很多正在进行临床试验的品种。因 此，研究培南类药物中间体的合成具有重要的意义。4-AA结构中有三个手性中心和一。
10、个内 酰胺环，这是4-AA合成的重点和难点。 0003 该化合物的合成工艺已有文献报道，如文献（Tetrahedron letter,1986 27(47)： 5751）报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法，存在不易选择优良的催化剂或催 化剂在国内来源稀缺，产率低以及手性拆分困难等等；如Sandor Karady (J.Am chem soc,1981，103（22）：67656767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质，反 应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐作催化剂，但这种催化剂价格昂贵；又如：Cainelli G等（Tetrahedron lett,1998,39（42）：。
11、77797782)提出了一条由（R）-甲基-3-羟基 丁酸盐和六氢化三嗪合成4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，但是产品的纯度不高；LeeMJ 等（国际公布号：WO9807690）报道了一条以L-苏氨酸为原料，经取代、缩合、环合、取代等反 应得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的路线，这条路线用到Pb 3 O 4 ,对环境污染比较大；如： Ohtake H等（J.O.C，1999，64(11)：790-791）提出一种由硝酸试剂合成4-乙酰氧基-2-氮 杂环丁酮的路线，这条路线原料难得；如：laurent 等（J.O.C，2004，64(9)：3194-3197）在 2004年报道了一条新的合成路。
12、线，手性环氧丁酸盐被光气原位激活，然后与-溴酮化合 反应，经过两步反应与间氯过氧苯甲酸（MCPBA）发生Baeyer-rilliger氧化重排反应得到 -内酰胺化合物，这条路线原料易得，但是要用到光气，光气是高毒性气体，对环境有害， 也不利于工业化生产。 发明内容 0004 针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供反应收率高、产品品质改 善、能够安全操作以及环境污染减少的4-AA的合成方法。具体方案如下： 一种（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备 方法，包括如下步骤： （1）以水为溶剂，以氯化亚铜为催化剂，以L-苏氨酸为原料，与盐酸及亚硝。
13、酸钠进行重 氮化氯化反应，然后以氢氧化钠为缩合剂进行缩合反应，得到环氧丁酸； 其中，L-苏氨酸：盐酸：亚硝酸钠：氢氧化钠：氯化亚铜的摩尔比为1:56:3 2.5:45:0.01； 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 2/7页 5 所述重氮化氯化反应温度在030，反应时间612小时； 所述缩合反应的温度在030，反应时间1018小时； （2）将对氨基苯甲醚溶于三乙胺后在6090下滴加氯丙酮12小时，继续反应 13小时，反应温度为8590； 其中，对氨基苯甲醚与氯丙酮的摩尔比为1:13，反应完毕后减压回收三乙胺，产物 加入甲醇并倒入冰水中，过滤，干燥得N-对-甲氧。
14、基苯基-N-（乙酰）甲基胺； （3）将所述环氧丁酸溶于三氯甲烷，冷却到-30-20，加入氮甲基吗啉和氯甲酸乙 酯，反应12小时，再加入所述N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺，在1030，反 应810小时，加入2N4N盐酸，分层，有机相用NaHCO 3 溶液洗，再用NaCl溶液洗，再加 入无水硫酸镁干燥，过滤得三氯甲烷有机相； 其中环氧丁酸：N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺：氮甲基吗啉：氯甲酸乙酯的摩 尔比为1.21.8：1：1.11.5:1.11.5； （4）将所述三氯甲烷有机相冷却到-100，滴加二乙胺，再滴加四氯化钛溶液，约 0.52.0小时，再在-100下保温1.04.0小时，。
15、反应完毕倒入含有冰乙酸的水 中，分层，有机相用 NaHCO 3 溶液洗，再用NaCl溶液洗，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥， 过滤，减压回收氯仿至干，加入甲苯与石油醚重结晶，过滤，烘干得（3S，4S）-1-对甲氧基苯 基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮； 其中三氯甲烷有机相：二乙胺：四氯化钛的摩尔比为1：1.22：1.22； （5）以氯仿为溶剂，加入所述（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙 酰基-2-氮杂环丁酮及咪唑，降温至015，加入叔丁基二甲基氯硅烷，再升温到30 50，保温8.015小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机层用 NaHCO 。
16、3 溶液洗，再用NaCl 溶液洗，再减压回收氯仿至干得（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧） 乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮)； 其中（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（R）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮： 咪唑：叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.22：1.052； （6）以乙酸乙酯为溶剂，溶解（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧） 乙基-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮)，冷却至-150，滴加2550%过氧乙酸，约1.0 1.5小时，再在-100，保温3.05.0小时，反应完毕，倒入水中，分层，有机相用 NaHCO 3 溶。
17、液洗涤，再用NaCl溶液洗，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，加入 甲醇重结晶烘干得（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-1-对甲氧基 苯基-2-氮杂环丁酮； 其中（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔丁基二甲基硅氧）乙基-4-乙酰基-2-氮 杂环丁酮)：2550%过氧乙酸或间氯过氧笨甲酸的摩尔比为1:23； （7）以甲醇为溶剂，加入（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧 基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮，降温至-300，通入臭氧，在-300反应15 30小时，反应完毕，加入10%大苏打水溶液，再加入硫脲，减压。
18、回收甲醇，浓缩至干，加入纯 化水，结晶析料，过滤，再用乙酸乙酯与正己烷结晶得产物（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲 基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；其中（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙 基-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮与臭氧的摩尔比为1：36。 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 3/7页 6 0005 以下为各步骤的反应路线： 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 4/7页 7 本发明的制备方法具有如下显著优点： 以 L-苏氨酸为原料，三步一锅法，得到一个关键中间体化合物()，总。
19、收率可达 到48%，原料易得； 避免使用昂贵的六甲基二硅基氨基锂，无需在无水无氧的条件下反应； 割除了Pb 3 O 4 ，消除大试化生产铅盐的后遗症； 制备得到的4-AA品质好，HPLC99.5%，单一杂质0.1%。 0006 因此，本发明的制备方法原料简单、反应温和、环境友好，有利于工业化大生产。 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 5/7页 8 具体实施方式 0007 下面，用实施例来进一步说明本发明内容，但本发明的保护范围并不仅限于实施 例。对本领域的技术人员在不背离本发明精神和保护范围的情况下做出的其它的变化和修 改，仍包括在本发明保护范围之内。 00。
20、08 实施例1：（2R，3R）-2.3-环氧丁酸即化合物( )的制备 在2000ml的四口烧瓶中，加入纯化水200ml，浓盐酸310ml，冷却到010，加入L-苏 氨酸120g,加入氯化亚铜1.0g，再分批加入亚硝酸钠，然后在20下保温8.0小时。保温 完毕，再降温到510，滴加560g40%液碱并控温510。滴毕，再升温至20保温 12.0小时，保温完毕，降温至05，滴加36%浓盐酸调pH=1.8，再加入乙酸乙酯800ml， 搅拌分层，水层用乙酸乙酯800ml提取，合并有机相加入无水硫酸钠50g干燥1.0小时，过 滤，减压浓缩至干，得到化合物（）加入氯仿1200ml，待用。 0009 1 H。
21、-NMR(300MHz,CDCL 3 )；1.44(d,J=5.33Hz,3H),3.38(m,1H),3.57(d,J=4.72Hz, 1H),910(brs,1H)PPM。 0010 实施例2：N-对-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺即化合物（）的制备 在500ml的四口烧瓶中，加入三乙胺260ml，再加入对氨基苯甲醚即化合物（），升 温至60，开始滴加氯丙酮，边滴加边升温至回流约90，23小时滴完，滴毕，保温1.0 小时。降温至60，减压浓缩回收三乙胺，再加入甲醇150ml，倒入冰水500ml中，并搅 拌1.0小时，析晶，过滤，用少量冰水洗，得棕黄色固体，在4550真空减压烘料，得料 68。
22、.0g,HPLC93%。 0011 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；2.24(S,3H),3.74(S,3H),3.97(S,2H),4.28(brs,1H), 6.57(d,J6.7Hz,2H)PPM。 0012 实施例3：（2R，3R）-N-（乙酰）甲基-N-对-甲氧基苯基-2.3-环丁酰胺即化合 物( )的制备 将实施例1含化合物( )的氯仿溶液冷却到-28，加入氮甲基吗啉80g,然后加入 氯甲酸乙酯87.0g，加毕在-25保温1小时，保温完毕，加入化合物（），升温至20保温 反应810.0小时，倒入盛有2N盐酸1200ml烧瓶中，搅拌静置分层，有机层再用6%NaHCO 。
23、3 溶液250ml洗一次，再用10%NaCl溶液洗一次，有机层加入无水硫酸镁50g干燥，过滤得化 合物( )的三氯甲烷有机溶液。 0013 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；1.47(d,J=5.35Hz,3H),3.09(m,1H),3.37(d,J=4.48Hz, 1H),3.81(S,3H),4.86(d,J=17.3Hz,1H),5.42(d,J=17.3Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,2H), 7.34(d,J=9Hz,2H),7.45(m,2H),7.56(m,1H),7.92(m,2H)PPM。 0014 实施例4：（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（R。
24、）-1-羟基乙基-4-乙酰基-2-氮杂环 丁酮即化合物( )的制备 将实施例3含有化合物( )的三氯甲烷有机溶液冷却到-100，滴加乳二乙胺 60.7g约0.51.0小时，再滴加四氯化钛160g溶于200ml氯仿中的混合溶剂，约0.5 1.0小时，在-100下保温1.0小时，保温完毕倒入含有10%乙酸1100ml水溶液中，搅 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 6/7页 9 拌15min，静置分层，有机相再用6% NaHCO 3 溶液250ml洗涤一次，再用10%盐水洗涤一次， 合并有机相，加入无水硫酸镁40g干燥0.5小时，过滤，减压回收氯仿至干，加入400。
25、ml甲苯 与40ml石油醚，冷却05，结晶1.0小时，过滤，抽干，在4050真空减压烘干得化 合物( )约128g。HPLC95%,摩尔收率为0.482。 0015 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；1.39(d,J=6.37Hz,3H),2.25(S,3H),2.33(brs,1H), 3.16(dd,J=2.64and5.26Hz,1H),3.78(S,3H),4.32(M,1H),4.56(d,J=2.64Hz,1H),6.8 7(d,J=6.87Hz,2H),7.2(d,J=6.8Hz,2H)PPM。 0016 实施例5：（3S，4S）-1-对甲氧基苯基-3-（1-R-叔。
26、丁基二甲基硅氧）乙基-4-乙 酰基-2-氮杂环丁酮即化合物( )的制备 在烧瓶中加入氯仿400g、上述化合物( )110g、咪唑40g，降温至015，加入叔 丁基二甲基氯硅烷，再升温到40保温12.0小时，保温完毕，倒入800ml饮用水中，搅拌 15min分层，有机层用6% NaHCO 3 溶液250ml洗涤一次，再用10%盐水洗涤一次，再减压回收 氯仿至干得化合物( )约162g。HPLC85%。 0017 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；0.03(6H,d,J=17.6,2SiCH3),0.76(9H,S,3CH3),1.30 (3H,d,J=6,CH3CH),2.22(3。
27、H,S,C(O)CH3),3.13(1H,S,CH),3.78(3H,S,OCH3),4.36(1H ,M,CHCH3),4.55(1H,S,CH),6.85(2H,d,J=8.8,Ph),7.20(2H,d,8.4Hz,Ph)。 0018 实施例6：（3S，4S）-3-(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-1-对甲氧 基苯基-2-氮杂环丁酮即化合物（)的制备 在烧瓶中加入乙酸乙酯1200ml，溶解化合物( )162g，搅拌溶解冷却到-300， 滴加25%过氧乙酸148g，约1.5小时，滴毕在-10下保温4.0小时，反应完毕，倒入盛有纯 化水1500ml的烧瓶中，搅拌15min，静置分。
28、层，有机相用6% NaHCO 3 溶液250ml洗涤一次，再 用10%盐水洗涤一次，有机相加入无水硫酸镁50个干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯至干，加 入甲醇640ml，活性炭3.0g，升温回流，过滤，冷却至0，加入纯化水110ml，搅拌45小 时，过滤，抽干，55减压真空烘干得化合物（)142g。HPLC99.5%。 0019 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；0.06(S,3H,SiCH3),0.075(S,3H,SiCH3),0.87(S,9H,Si -t-C4H9),1.25(d,3H,CH3CH),2.11(S,3H,COCH3),3.19(dd,1H,C3-H),4.23。
29、（m，1H，CH3CH）， 5.84(S,1H,C4-H),6.49(S,1H,NH)。 0020 实施例7：（3R，4R）-3-（1R）叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-2-氮杂环 丁酮即化合物（)的制备 在烧瓶中加入甲醇1200g,加入化合物（)70g，降温-25，通入臭氧，控温-25左 右，反应20小时，保温完毕，加入16%大苏打水溶液750g，再加入硫脲21.0g，在-50保 温1.0小时，保温完毕，减压回收甲醇，浓缩至干，加入纯化水180ml，降温05，保温1.0 小时，过滤，滤干，用纯化水20ml洗，抽干，挖出滤饼约62g。投入乙酸乙酯110ml中，再加入 纯化水25ml，搅拌溶。
30、解分层，有机相加入无水硫酸镁30g干燥，过滤，再减压回收乙酸乙酯。 再加入己烷200ml，升温回流溶解，冷却0，结晶2.0小时，过滤。40减压烘干得化合物 ( )44.0g，HPLC99.7%,单一杂质0.1%。 0021 1 H-NMR(300MHz,CDCL 3 )；0.06（S，3H），0.08(S,3H),0.88(S,9H),1.26(d,J=6.4 说 明 书CN 102432632 A CN 102432635 A 7/7页 10 Hz,3H),3.19(dd,J=1.3.3.4Hz,1H),4.22(dq,J=3.4,6.3Hz,1H),6.48(brs,1H),5.84( d,J=1.3Hz,1H)。 说 明 书CN 102432632 A 。