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用作为降低血中胆固醇剂的羟基 -取代的氮杂环丁烷酮类化合物
    【发明背景】

    本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物，以及合并应用本发明羟基-取代的氮杂环丁烷酮与胆固醇生物合成抑制剂，以便治疗和预防动脉粥样硬化。本发明还涉及制备羟基-取代的氮杂环丁烷酮的方法。

    在西方世界，冠状动脉心脏病(CHD)是致死和心血管病的主要原因。冠状动脉心脏病的危险因素包括高血压、糖尿病、家族史、男性、吸烟和血清胆固醇。总的胆固醇含量超过225～250mg/dl与CHD明显增加的危险有关。

    胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且也是胆固醇在动脉壁细胞内的主要贮存形式。在饮食胆固醇的肠吸收中形成胆固醇酯也是一关键的步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇似乎可抑制动脉粥样硬化损害形成的发展、减少胆固醇酯在动脉壁内地积累并阻止肠吸收饮食胆固醇。

    据报道，有些氮杂环丁烷酮类化合物可用于降低胆固醇和/或抑制哺乳动物动脉壁内含有胆固醇损害的形成。U.S.4,983,597公开了作为抗胆固醇剂的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮类化合物，Ram等公开了作为降血脂剂的乙基4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸酯类化合物(Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7)。欧洲专利公布号264,231公开了作为血小板凝聚抑制剂的1-取代-4-苯基-3-(2-氧代亚烷基)-2-氮杂环丁烷酮类化合物。欧洲专利199,630和欧洲专利申请337,549公开了弹性酶抑制的取代氮杂环丁烷酮类化合物，据称它们可用于治疗与不同的疾病状况(如动脉粥样硬化)有关的引起组织破坏的炎症。

    WO93/02048(1993年2月4日公布)公开了作为降低血中胆固醇剂的取代的β-内酰胺类化合物。

    调节人和动物全身胆固醇体内平衡涉及调节饮食胆固醇和调节胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，它是血浆胆固醇含量的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌的场所，然后VLDL在循环中代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中带有脂蛋白主要胆固醇，并且其浓度的增加与增加的动脉粥样硬化有关。

    无论通过什么手段，如果肠的胆固醇的吸收被减少了，那么就会有较少的胆固醇输送到肝脏。该作用的结果是减少了肝脏脂蛋白(VLDL)产生，以及增加肝脏清除血浆胆固醇(几乎全部为LDL)。因此，抑制肠胆固醇吸收的基本作用是减少血浆胆固醇含量。

    通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶(EC1.1.1.34)抑制剂抑制胆固醇生物合成，己表明是减少血浆胆固醇的有效方法(Witzum，Circulation，80，5(1989)，p.1101-1114)，因此可减少动脉粥样硬化。在高血脂患者中，与任一单独治疗剂相比，HMG CoA还原酶抑制剂与胆汁酸合并应用表明更加有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p63-71)。本发明的概述

    本发明新的降低血中胆固醇的化合物(式I)或其药学上适用的盐，其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；

    Ar3为芳基或R5-取代的芳基；

    X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-：

    R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；

    R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基：

    q为零或1；r为零或1；m、n和p独立地为零、1、2、3或4；条件是q和r中至少1个为1，并且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p为零和r为1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5。

    R4为独立地选自以下基团的1～5个取代基：低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；

    R5为独立地选自以下基团的1-5个取代基：-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR6R7、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；

    R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；并且

    R9为低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。

    R4最好为1～3个独立选择的取代基，R5最好为1-3个独立选择的取代基。优选的式I化合物是：其中A1为苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好为苯基或R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar2最好是R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1为(4-R4)-取代的苯基时，R4最好为卤素。当Ar2和Ar3分别为R4-和R5-取代的苯基时，R4最好为卤素或-OR6，R5最好为-OR6，其中R6为低级烷基或卤素。尤其优选化合物是：其中Ar1和Ar2各自为4-氟苯基，Ar3为4-羟基苯基或4-甲氧基苯基。

    X、Y和Z各自最好为-CH2-。R1和R3各自最好为氢。R和R2最好为-OR6，其中R6为氢或容易代谢为羟基的基团(如以上定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。

    n、n、p、q和r的总和为2、3或4较好，为数字3更好。优选的化合物其中m、n和r各自为零，q为1，p为2。优选的化合物还有其中p、q和n各自为零，r为1，m为2或3。更好的化合物其中m、n和r各自为零，q为1，p为2，Z为-CH2-，R为-OR6，尤其R6为氢。更优选的化合物还有其中p、q和n各自为零，r为1，m为2，X为-CH2-，R2为-OR6，尤其R6为氢。

    另一组优选的化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基。优选的化合物还有其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基，并且m、n、p、q和r的总和为2、3或4，更尤其是3。更优选的化合物是其中Ar1为苯基或R4-取代的苯基，Ar2为苯基或R4-取代的苯基，Ar3为R5-取代的苯基，并且其中m、n和r各自为零，q为1，p为2，或者其中p、q和n各自为零，r为1，以及m为2或3。

    本发明还涉及降低需要所述治疗的哺乳动物中血清胆固醇的方法，该方法包括服用有效剂量的式I化合物。即应用本发明化合物作为降低血中胆固醇的药物。

    另一方面，本发明涉及包括由降低血清胆固醇有效剂量的式I化合物及药物上适用的载体组成的药用组合物。

    本发明还涉及降低血浆胆固醇含量的方法以及治疗或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物合并应用有效剂量的羟基-取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂(式I)和胆固醇生物合成抑制剂。即本发明涉及应用羟基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂(式I)与胆固醇生物合成抑制剂合并应用(同样，可以应用胆固醇生物合成抑制剂与羟基-取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂(式I)合并应用)，以便治疗或预防动脉粥样硬化或减少血浆胆固醇含量。

    再一方面，本发明涉及包括有效剂量的羟基-取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂(式I)、胆固醇生物合成抑制剂以及药学上适用载体的药用组合物。又一方面，本发明涉及一小药盒，该小药盒包括在一个容器内装有有效剂量的羟基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂(式I)与药学上适用载体构成的组合物，并且在另一分开的容器内装有有效剂量的胆固醇生物合成抑制剂与药学上适用载体构成的组合物。

    再一方面，本发明涉及制备某些式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：

    (a)用强碱与下式内酯反应，其中R′和R2′分别为R和R2，或者为适当受保护的羟基。

    Ar10为Ar1，适当受保护的羟基-取代的芳基或适当受保护氨基-取代的芳基；其余可变化基团的定义同上，条件是在式B的内酯中，当n和r各自为零时，p为1-4；

    (b)使步骤(a)的产物与下式的亚胺反应，其中Ar20为Ar2，适当受保护的羟基-取代的芳基或适当受保护的氨基-取代的芳基；Ar30为Ar3，适当受保护的羟基-取代的芳基或适当受保护的氨基-取代的芳基；

    (c)用酸终止反应；

    (d)从R′、R2′、Ar10、Ar20和Ar30上任意地脱去保护基(如存在的话)；以及

    (e)在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上任意地使羟基或氨基官能化。

    应用上示的内酯，得到下述式IA和IB化合物，其中可变基团的定义同上；以及其中可变基团的定义同上。详细说明

    这里所用的术语“低级烷基”意指有1～6个碳原子的直链或支链的烷基。

    “芳基”意指苯基、萘基、茚基、四氢萘基或茚满基。

    “卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。

    以上所述，其中R6、R7和R8独立地选自取代基是指R6、R7和R8是独立地被选择，而且在分子中其中R6、R7或R8可变化出现一次以上，它们是独立地被选择的(例如，如果R为-OR6(其中R6为氢)，那么R4可以为-OR(其中R6为低级烷基))。

    本发明化合物至少有1个不对称碳原子，因此所有的异构体，包括对映体和非对映体，均被认为属于本发明的部分。本发明包括纯的形式的d和1异构体和混合物形式，包括外消旋混合物的异构体。用常规的方法，通过手性起始原料进行反应或通过分离式I化合物的异构体，可以制备各异构体。例如当存在双键时，异构体还包括几何异构体。全部所述的几何异构体均属于本发明。

    熟悉本技术领域的专业人员明白，对某些式I化合物而言，一种异构体比另一种异构体会具有较高的药理学活性。

    带有氨基的本发明化合物可以与有机酸和无机酸生成药学上适用的盐。形成盐的合适酸的例子有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本技术领域中熟知的其他无机酸和羧酸。为了制得盐，可以将使游离碱形式与充足量的所需要的酸反应。使该盐与合适的稀碱溶液(如稀碳酸氢钠溶液)反应，可以重新得到所述游离碱。在某些物理性质方面(如在极性溶剂中的溶解度)，游离碱形式不同于其各个盐，但是对于本发明的目的来说，所述盐的其他方面相当于其各自游离碱形式。

    本发明某些化合物是酸性的(例如具有羧基的本发明化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱可形成药学上适用的盐。这些盐的实例有钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也包括与药学上适用的胺(如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。

    用于与本发明并用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、昔伐司丁和CI-981；HMGCoA合成酶抑制剂，如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟甲基)-4′-氧-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂，如斯快勒斯他汀1(squalestatin1)；角鲨烯环氧酶抑制剂，如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫代苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)，以及其他胆固醇生物合成抑制剂如DMP-565。优选的HMG CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀、普伐他汀和昔伐司丁。

    式I化合物可以按已知方法，例如下面所述方法和WO93/02248中所述方法制备。方法A：式Ia和Ib化合物(其中Ar1、Ar2、Ar3、X、Y、Z、R、R1、R2、R3、m、n、p、q和r的定义同上)可以按下法制备：使式III酯(其中R10为低级烷基如乙基或手性基团如基或10-(二异丙基磺酰氨基)异冰片基，其余可变基团的定义同上)与强碱如二异丙基氨基锂(LDA)于合适的溶剂如四氢呋喃(THF)中在-78℃反应。加入任选的增溶剂(如六甲基磷酸三酰胺，HMPA)作为共溶剂。加入式II亚胺(其中Ar20和Ar30的定义同上)，将反应混合物温热至室温或保持在适当的低温(如-78℃)合适的时间，随后用合适的酸(如1N HCl)终止反应。用一般的纯化方法分离产物。如果表1(见下面)中指定的保护基存在于1个或多个任选受保护的基团上，那么需要的另外步骤包括用一般的方法脱去保护基。但是，对于式Ia、Ib化合物，或其中受保护的羟基Ar10、Ar20、Ar30、R′或R2′为烷氧基或苄氧基的式I化合物来讲，为了得到式I化合物，不需要脱去上述保护基。如果应用式III手性酸，那么得到的式Ia或Ib化合物不是外消旋的。

    式II亚胺(Ar30-CH＝N-Ar20)可以用本技术领域熟知的方法由醛式Ar30-CHO和胺式Ar20-NH2制备。醛式Ar30-CHO和胺式Ar20-NH2可以买到，或者可由已知的方法制备。

    方法A′：式Ic和Ib的化合物(其中可变化基团的定义同上)可以由包括下述步骤的方法制备：

    (a)使式IV内酯(其中可变化基团的定义同上)与强碱如烷基锂(例如正丁基锂)、金属氢化物(例如氢化钠)、金属醇盐(例如甲醇钠)、金属卤化物(例如TiCl4)、烯醇化锂与金属卤化物(例如氯化锌)的金属交换、烯醇化锂与烷基金属(例如9-硼双环壬基三氟乙酸酯)的金属交换，或最好与金属氨化物(例如LDA)于合适的无水有机溶剂(例如无水THF、乙醚或苯)中，在干燥的惰性气流(例如氮气)下反应。反应在约0℃～约-85℃(最好在约-78℃)于约5～约60分钟(最好约30分钟)内完成。可以任选地加入1-50％增溶的共溶剂，最好加入约10％HMPA。    

    (b)于5-～60分钟(最好30分钟)内向步骤(a)的产品中加入式II亚胺(其中Ar20和Ar30的定义同上)，同时保持反应混合物的温度在约0℃～约-85℃(最好约-78℃)1～12小时(最好约3小时)，或者温热反应混合物，其加温的速度为每小时约10℃～约70℃，最好为每小时约30℃～20℃。

    (c)用合适的酸(例如HCl(1N))终止反应。

    (d)在R′、R2′、Ar10、Ar20和Ar30上如果存在保护基，假如需要，那么用本技术领域熟知的方法脱去保护基，例如通过用氟化物处理，脱去甲硅烷基保护基。

    (e)其中R和R2(当存在时)中任一个为OR6(这里R6为氢)的式I化合物，可以用熟知的方法转变成其中R和R2被官能化的其他式I化合物，即它们可独立地选自以下基团：OR6a、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，这里R6、R7和R9的定义同上，并且R6a为低级烷基、芳基或芳基-低级烷基。例如，使所述醇与烷基卤于合适的碱(如NaH)存在下反应，可得到烷氧基-取代的化合物(即R或R2为OR6，这里R6为低级烷基)；使所述醇与酰化剂(如乙酰氯)反应，生成其中R或R2为-OC(O)R6的化合物；使所述醇与光气反应，随后与式HOR9醇反应，得到由-OC(O)OR9基团取代的化合物；以及使所述醇与光气反应，随后与式HNR6R7胺反应，得到其中R或R2为-OC(O)NR6R7的化合物。其中Ar1、Ar2或Ar3中任何一个有羟基或氨基的式I化合物同样可以官能化，得到另一式I化合物，即其中R4和R5独立地为-OR6a、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8或-NR6SO2R9。

    用一般的纯化方法如萃取、结晶或最好经硅胶60层析，可以使步骤c、d或e的产物分离。当应用手性内酯时，得到的式Ic或Id化合物不是外消旋的。

    应用步骤(a)～(e)所述方法，式IVa内酯可以用来制备式Ig和Ih化合物，条件是当n和r各自为零，p为1～4：

    式IV和IVa内酯在本技术领域中是已知的，或者可以用本技术领域熟知的方法制备。例如见美国专利4,375,475和J.Agric，FoodChem.30(5)(1982)p.920-4。方法B：

    使式V氮杂环丁烷酮(其中Ar20和Ar30定义同上)进行下述反应，可以生成式Ie和If化合物(即其中r为1，R2为羟基，并且p为零的式I化合物)：使式V氮杂环丁烷酮与强碱(如异丙基环己基氨基化锂)于合适的溶剂(如THF)中，在有或无HMPA存在的情况下，于-78℃反应，然后加入式VI醛或酮(其中Ar10、X、Y、R′、R1、R3、m、n和q定义同上)。如同方法A中的情况一样，如果需要，可以脱去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保护基。

    上述方法提供了几个可能存在的非对映体，应用本技术领域中熟知的方法，通过并用结晶、硅胶层析和HPLC方法使它们分离。用转化反应，例如下述的Mitsunobu反应，可以得到其余的非对映体，其中式If的部分结构如下：

    在上述已知的方法中，DEAD为二乙基偶氮二羧酸酯，PPh3为三苯基膦。将反应物于室温下搅拌过夜，得到的甲酸酯转变成有所需立体化学结构的相应的羟基化合物。方法C：

    以上定义的式Ia化合物可以按下法制备：使手性助剂(如式VIII化合物)与活性羧酸衍生物式VII，如酰氯(L＝Cl)、由苯基磷酸二氯酸酯(L＝OP(O)(Cl)OPh)生成的混合酐、由酸与碘化N-甲基-2-氯吡啶鎓(L＝碘化2-氧-N-甲基吡啶鎓)反应生成的N-甲基-吡啶鎓酯，以及由酰氯与2-硫代吡啶反应生成的2-硫代吡啶基酯反应，其中其余的可变基团的定义同上；生成的产物烯醇化，例如用TiCl4和四甲基亚乙基二胺(TMEDA)；与醛Ar30CHO缩合；水解相应的酸，然后使式IX化合物与胺Ar20NH2反应；使生成的式X化合物环合，例如与三烷基膦和二烷基偶氮二羧酸酯。如方法A中的情况一样，如果需要，脱去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保护基。该方法在WO93/02048中有详细叙述。方法D：

    上面所述式Ia化合物也可以按下法制备：使式II亚胺(其中Ar20和Ar30定义同上)与上面所述的活性羧酸衍生物式VII于叔胺碱(如三乙胺、三丁胺或二乙基异丙基胺)存在下，在惰性溶剂(如CH2Cl2)中反应。另外，如上面方法A中的情况一样，如果需要，脱去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保护基。应用其他的碱例如吡啶，有助于生成式Ib化合物。方法E：

    第一步，将化合物XII溶于合适的溶剂如无水CH2Cl2中，并与路易斯酸如TiCl4于约-60℃～0℃(最好于约-25℃)，在干燥的惰性气流如氩气中反应。加入叔胺碱如TMEDA，混合物于约-60℃～0℃(最好于约-25℃～-15℃)搅拌约1小时。于约5分钟内将式Ar30CH＝NAr20亚胺加入，或在合适的溶剂(如无水CH2Cl2)中任选以溶液的形式加入，并将反应于约-60℃-0℃(最好于-25℃～-15℃)剧烈地搅拌3～6小时，最好约4小时，直至经TLC检查反应完成。在反应温度下将酸(例如乙酸)加到反应中，使混合物慢慢地温热至室温，并搅拌约1～3小时，最好约2小时。用合适的溶剂如CH2Cl2萃取，分离式XIII化合物，然后经结晶或硅胶层析纯化。

    第二步，使产物与强的非亲核碱如双三甲基甲硅烷基氨基钠或锂于约-78℃～10℃反应。反应之后，将混合物注入稀酒石酸中，并从有机层中分出产物。如方法A中的情况一样，如果需要，脱去在Ar10、Ar20、Ar30、R′和R2′上的保护基。上述方法，包括起始原料式XII的制备方法在WO93/02048中也有详细的叙述。

    方法F：

    其中R2′为以上定义的受保护的羟基，其余可变化基团的定义同上的式Ig′和Ih′化合物(即其中R为OH的式I化合物)可以由下法制备：使式II亚胺与式XIV羧酸衍生物(其中可变化基团的定义同上)按照方法D进行反应，然后通过与氧化剂如三乙胺氧化物、CrO3或臭氧于溶剂如DMSO中反应使生成的卤化物式XV进行氧化。然后将得到的醛或酮式XVI与芳基有机金属试剂(如Ar10XmMgBr、Ar10XmLi、Ar10XmMgCl或Ar10XmCeCl2)反应，得到式Ig′或Ih′化合物，如以上所述，按本技术领域熟知的方法，使取代基Ar10、Ar20、Ar30和R2′转变成所需的取代基Ar1、Ar2、Ar3和R2。

    方法G：

    在与Ar1基团毗连的支链上有羟基取代基的式Ii化合物(即其中m为零的式I化合物)可以按下法制备：于约60℃～100℃将由上面方法D制备的式XVII化合物(其中可变化基团的定义同上)与卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)于适合的溶剂如CCl4中，在引发剂如过氧化苯甲酰存在下加热约1-6小时。然后将得到式XVIII化合物(其中Hal为Cl、Br或I，其余可变化基团的定义同上)于合适的溶剂如CH2Cl2中，与四烷基-铵盐如四正丁基氢氧化铵(n-Bu4NOH)一起加热，得到式Ii化合物。方法是，可以将式XVIII化合物于合适的溶剂如CH2Cl2中与三氟乙酸四正丁基铵(n-Bu4 NOC(O)CF3)一起加热，然后与弱碱如NH3饱和的乙醇反应，得到式Ii化合物。方法H：

    式Ij化合物(即其中R为OH，R1为H，q为1的式I化合物)可以由式XIX化合物经2步制备。首先，于约-20℃～约22℃(最好约0℃)，在干燥的惰性气流(如氩)下，将式XIX化合物(其中可变化基团的定义同上)溶于合适的无水溶剂如THF中，并加入过渡金属源如四(三苯基膦)-钯或乙酸钯/三苯基膦。在约-20℃～约22℃(最好在约0℃)将式Ar10-Xm-Met有机金属化合物(其中Ar10，X和m的定义同上，Met为例如ZnCl2或B(OH)2)加到反应混合物中，反应混合物搅拌约15分钟～4小时(最好约1小时)，然后使其温热至约22℃。加入稀酸如1N HCl，接着用合适的有机溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)萃取，得到式XX化合物。

    将式XX酮溶于合适的溶剂如CH3OH中，加入氢化催化剂如钯/炭，该混合物在约14psi～100psi(最好60psi)压力下曝露在氢气中约1-24小时，优选16小时。过滤除去氢化催化剂，真空除去溶剂，得式Ij化合物，为醇非对映体的混合物，它可以一般方法分离。

    另一方法是，将式XX酮溶于合适的溶剂(如THF)中，于约-40℃～约22℃(最好于约0℃)加入合适的还原剂如NaBH4、取代的硼氢化物(如[cbz-脯氨酸]3BHNa)或甲硼烷，任选在催化量或化学计算量的合适的手性促进剂存在下，例如手性甲硼烷的结构如下：加入稀酸如1N HCl，随后用合适的溶剂进行萃取，得式Ij化合物，如以上所述，如果需要，脱去在Ar10、Ar20、Ar30和R2′上的保护基。当应用手性试剂或手性促进剂时，得到的产物是非外消旋的。

    式XIX化合物可以用下面所示的多步方法制备：

    其中R10为低级烷基，其余可变化基团的定义同上的式XXI化合物是可以买到的，或者可以按下法制备：使相应的羧酸(即其中Cl由羟基取代化合物)与氯化剂如SOCl2或草酰氯于干燥气流下，不用溶剂或于合适的惰性有机溶剂(如甲苯)中，在约40℃～约110℃(最好在约70℃)反应；另外，将制得的催化剂(例如使催化剂置于二甲基甲酰胺(DMF)中)加入，反应在22℃进行，溶剂和过量的试剂在真空下除去。式XXI化合物与手性助剂如(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮按下述方法反应：将手性助剂与强碱如烷基锂、金属氢化物或叔胺碱(如三乙胺)于合适的无水有机溶剂(如无水THF)中。在干燥的惰性气流(如氩)下，在约-85℃～22℃(最好约0℃)反应约10分钟～60分钟，最好约30分钟。不经分离，使得到的阴离子与式XXI化合物于合适的无水有机溶剂(如THF)中，在干燥的惰性气流(如氩)下，在约-85℃～约22℃，最好在0℃反应约30～60分钟，最好30分钟。反应温热至约22℃并继续1-12小时，最好6小时。加入水，经萃取分离化合物XXII并经结晶纯化。

    式XXII化合物按方法E步骤1同样方法处理，得化合物XXIII。

    氮杂环丁烷酮环闭合可以用另一方法进行。第1个方法是，将式XXIII化合物与强的非-亲核碱如双三甲基甲硅烷基氨基钠或锂于合适的惰性有机溶剂(如CH2Cl2)中，在约-78℃～约10℃(最好在约0℃)反应。该混合物搅拌约1-2小时，同时逐渐地温热至约22℃。用CH2Cl2经一般的萃取法分离化合物XXIV。第2个方法是2步法：首先将式XXIII化合物与缓和的甲硅烷基化剂(如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)于约0℃～约100℃(优选约40℃)反应约10～～60分钟，最好30分钟，然后与氟化物阴离子源(如氟化四丁基铵(TBAF))于约0℃～约100℃(最好40℃)反应，并搅拌约0.5～约4小时，最好约2小时。用一般的萃取方法分离化合物XXIV。

    用合适的碱如LiOH于合适的溶剂(如66％CH3OH/水)中，在约0℃～约50℃(最好于22℃)使式XXIV化合物水解约1～4小时，最好2小时，然后用合适的溶剂如EtOAc萃取。按上述方法，通过与氯化剂如草酰氯反应，使得到的酸转变为酰氯，得到式XIX化合物。方法I：

    其中Ar1、Ar2、Ar3和R1定义同上。X″和Y”中之一为-CH2CH2-，并且另一个系选自-CH2CH2-、-CH2-、-CH(低级烷基)-、-CH(二低级烷基)和一键的式Ik化合物可以用下述2步方法，使其中X′和Y′中之一为-CH＝CH-，另一个为-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(低级烷基)-、-CH(二低级烷基)或一键，其余可变化基团定义同上的式XXV链烯烃经氧化制得。

    使按上面方法D制得的式XXV化合物与氧化剂(如SeO2、苯基硒酸酐或CrO3)于合适溶剂(如二噁烷)中，在约20℃～100℃反应约0.5～12小时。经TLC检测，在起始原料消耗完之后，或在12小时后，将反应冷却至约22℃，经萃取分离产物XXVI。

    第2步是，将烯丙基醇式XXVI溶于合适溶剂如EtOAc中，加入氢化催化剂如钯/炭，在约14～60psi压力下用氢气氢化约1-12小时。真空除去氢化催化剂，得式Ik化合物。方法J：

    经3步法(包括溴化、还原和脱溴)，从式XXVII酮，可以选择性地得到式Im和式In醇(即其中r为1，R2为-OH，R3为氢和p为零的式I化合物)。由于醇XXIXa和XXIXb的主要异构体的立体化学是不同的，因此人们可以选择性制备2个非对映的醇中的任一个。

    在上述方法中，将式XXVII酮(它可以按熟知的方法，通过氧化相应的羟基化合物制备)卤化，例如于惰性溶剂如THF中，与NaH反应，接着与N-琥珀酰亚胺反应，得到3-溴-酮(式XXVIII)化合物，a和b)。然后使式XXVIIIa和XXVIIIb分别还原为相应的醇，例如与三氟乙酸镁(Mg(TFA)2)和正丁胺甲硼烷(t-Bu-NH2-BH3)于惰性溶剂(如THF)中，在约-78℃～0℃反应。与三(三甲基甲硅烷基)硅烷((TMS)3SiH)于溶剂(如甲苯)中，在自由基引发如2，2′-偶氮双异丁腈(AIBN)存在下反应，使得到的醇XXIX脱卤，得到异构体Im和In的混合物，用一般的方法例如HPLC可以将它们分离成单一的对映体。此外，如果需要，可以将Ar10、Ar20、Ar30和R′上的保护基脱去。

    起始化合物III、V、VI、VII、VIII、XIV、XVII、XXI和XXV是可以买得到，或者是本技术领域熟知的，并可以用已知的方法制得。

    在上述方法中，未被包括在反应基团在反应时可以用一般的保护基进行保护，在反应之后再将保护基脱去。下面表1列出了一些常用的保护基。

                                表1我们已经发现，本发明化合物可降低血清脂质含量，尤其是血清胆固醇含量。已发现本发明化合物可抑制肠吸收胆固醇，因此在动物模型中可明显地降低肝脏胆固醇酯的生成。由于本发明化合物具有抑制肠吸收胆固醇和/或胆固醇酯化的能力，所以本发明化合物是降低血中胆固醇剂；因此可用于治疗和预防哺乳动物(尤其是人)的冠状动脉心脏病。

    式I化合物的体内活性可由下述方法测定。应用高血脂的地鼠进行体内降血脂试验

    地鼠分成6组并给予一对照的胆固醇食物(含0.5％胆固醇的Purina Chow#5001)7天。检查消耗的饮食，以测定与试验化合物相对抗的饮食胆固醇。在给予饮食开始时每天1次给予动物试验化合物。经口管饲给予0.2ml单独的玉米油(对照组)，或给予试验化合物的玉米油溶液(或混悬液)。所有奄奄一息或健康状况极差的动物使其安然死亡。7天之后，经肌内(IM)注射氯胺酮进行麻醉，并经断头处死。将血液收集到含有EDTA的Vacutainer管中进行血浆脂质分析，切除肝脏进行组织脂质分析。脂质分析按照公开的方法(Schnitzer-Polokoff，R.，等，Comp.Biochem.Physiol.，99A，4(1991)，p.665-670)进行，数据以与对照相比脂质减少的百分比表示。

    本发明还涉及含有I化合物的药用组合物和药学上适用载体。式I化合物可以用一般的剂型给药，优选口服剂型如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬液剂或溶液剂。剂型和药用组合物可以用常用的药学上适用的赋形剂和添加剂以及常用的技术制得。所述药学上适用的赋形剂和添加剂包括无毒性的可配伍的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。

    式I化合物每日降胆固醇的剂量为约0.1～30mg/kg体重/天，优选约0.1～约15mg/kg，对平均体重70kg，剂量为约5～1000mg/天，单次给予或为2-4次剂量。但是，准确的剂量由住院医生决定，并且取决于服用的化合物的效果、患者的年龄、体重、身体状况和反应。

    为了将本发明的羟基取代的氮杂环丁烷酮类化合物与胆固醇生物合成抑制剂合并应用，胆固醇生物合成抑制剂通常每日剂量为0.1～80mg/kg哺乳动物体重/天，可以单次或分次给予，通常每天1次或2次；例如，对于HMG CoA还原酶抑制剂，给予约10～40mg/每剂，一天1～2次，总的每日剂量为约10～80mg，对其他的胆固醇生物合成抑制剂，给予1～1000mg/每剂，每日1～2次，给予的总剂量为约1mg～2000mg/天。合并服用的任一成分的准确剂量由住院医生决定，并取决于服用化合物的效果、患者的年龄、体重、健康状况以及患者的反应。

    如果合并用药的各成分单独地服用，那么每天给予的各个成分的剂量无需相同，例如，如果一个成分有较高的持续作用，那么经常仅需服用较少的剂量。

    由于本发明涉及通过合并应用活性成分治疗，以降低血浆胆固醇含量(其中所述活性成分单独地给药)，因此本发明也涉及在药盒中合并应用而又独立的药用组合物。即药盒中包括二个独立的单元：胆固醇生物合成抑制剂药用组合物和羟基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂药用组合物。该药盒最好包括各个成分的服用说明。当各个成分必须以不同的剂型(如口服和非经胃肠道给药)给药时，或以不同的剂量间隔给药时，所述药盒形式尤其有利。

    下面是制备式I化合物的实施例。除非另有说明，否则所列的立体化学是相关的立体化学。除非另有说明，否则术语“顺式”和“反式”意指在氮杂环丁烷酮3-和4-位上有关的定位。术语“丁”是指在氮杂环丁烷酮的3-和4-取代的质子之间的质子核磁共振偶合常数，单位为“赫兹”(Hz)。除非另有说明，否则所有的核磁共振数据是以CDCl3作为溶剂进行测定的。实施例1

    在氩气氛下于-78℃，通过溶解二异丙基胺(1.19g，11.8mmole)在无水THF(20ml)中新鲜制备二异丙基氨基化锂(LDA)的溶液。加入正丁基锂(4.9m1，11.8mmole，2.4M的己烷溶液)并于-78℃搅拌0.5小时。在0.25小时内向该冷却溶液中加入4-苯基丁内酯(1.75g，10.8mmole)的THF(4ml)溶液，并保持反应温度低于-65℃。于-78℃搅拌0.25小时，然后于-78℃在1小时内加入4-甲氧亚苄基茴香胺(2.33g，11.0mmole)的THF(8ml)溶液。在1小时内将反应液缓慢地温至-50℃。于低温用1N HCl(12ml)中止反应。反应混合物在乙醚和1N HCl之间分配。用水洗涤乙醚层，合并乙醚萃取液，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。粗制的反应残余物(3.0g)从EtOAc-乙醚结晶，得到1.54g化合物A。将滤液重新浓缩并经硅胶60层析，用4∶1 EtOAc-己烷洗脱，分离出另外的化合物A(0.385g)以及化合物B(0.420g)。

    化合物A：mp218-220℃；IR1730cm-1；CI(M＋H)374；J＝5.9Hz。

    化合物B：mp74-76℃；IR1730cm-1：CI(M＋H)374；J＝2.3Hz。

    用类似的方法和合适的起始物质制备化合物1C：

                          实施例2

    向由实施例1得到的化合物A(0.5g，1.3mmole)的无水吡啶(2.7ml)溶液中加入乙酐(0.63ml，6.7mmole)。搅拌16小时，用CH2Cl2稀释并用1N HCl洗涤3次，用NaCl(饱和)洗涤1次并用水洗涤1次。将有机层浓缩至干，残余物用EtOAc结晶，得到标题化合物(0.46g)，mp167-169℃；IR1745cm-1；EI(M+)415；J＝5.9Hz。

                      实施例3

    于-78℃，通过加入正丁基锂(2.84ml，1.6M溶液)到异丙基环己基胺(0.75ml)的THF(100ml)溶液中新鲜制备异丙基环己基氨基化锂(LICA)的溶液。溶解N-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮(1.0g)于THF(8ml)中并于-78℃缓慢地加到LICA溶液中。搅拌20分钟后，加入氢化肉桂醛(0.54g)，并于-78℃将反应混合物搅拌4小时。用10％KHSO4中止该反应并用EtOAc萃取产物。分离有机层，用水和NaCl(饱和)洗涤。浓缩萃取液并将得到的残余物经硅胶60柱纯化，用EtOAc∶己烷(15∶85)洗脱得到1.15g产物，为非对映体混合物。该非对映体经HPLC硅胶柱分离，得到3个非对映体3A、3B和3C：

    3A、3B和3C非对映体按照以下反应路线进一步分离，其中表示的是部分结构：(以下CD谱数据[θ]全部在CH3OH中得到)

    3D)[θ]227nM＝+2.0×104cm2/dM；[θ]241nM＝-4.6×104cm2/dM.元素分析，计算值for C25H25NO3·0.25H2O：C76.6；H6.56；N3.57.测定管C76.66；H6.49；N3.64.

    3E)[θ]227nM＝-1.95×104cm2/dM：[θ]241nM＝+4.45×104cm2/dM.元素分析，计算值for C25H25NO3·0.5H2O：C75.73；H6.61；N3.53.测定值：C75.66；H6.41；N3.60.

    3F)[θ]226nM＝+1.97×104cm2/dM；[θ]240nM＝-5.22×104cm2/dM.元素分析，计算值for C25H25NO3：C77.48；H6.51；N3.62.测定值C77.44；H6.53；N3.70.

    3G)[θ]226nM＝-1.78×104cm2/dM：[θ]241nM＝+4.78×104cm2/dM(CIMS388 M+H).

    3H)[θ]226nM＝+2.24×104cm2/dM；[θ]241nM＝-5.4×104cm2/dM.[α]D25＝-54.4°(2.5mg/ml CH3OH).元素分析，计算值for C25H25NO3：C77.48；H6.51；N3.62.测定值：C77.11；H6.50；N3.72.

    3I)[θ]226nM＝-2.05×104cm2/dM；[θ]241nM＝+5.2×104cm2/dM.(CIMS388 M+H).

    向化合物3H(132mg)、PPh3(0.18g)和HCO2H(39ml)的THF(5ml)溶液中加入DEAD(0.11ml)。于室温搅拌过夜，然后反应混合物在Et2O和H2O之间分配。将有机层洗涤(盐水)、干燥(MgSO4)并浓缩至干。残余物经闪色谱层析，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到甲酸酯。将该酯溶于CH3OH中并加入4滴浓HCl。4小时后在真空下浓缩，残余物经闪色谱层析，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脱得到3J。[θ]224nM＝+2.54×103cm2/dM；[θ]239nM＝+5.70×104cm2/dM.[α]D20＝-157.6°(2.5mg/ml CH3OH).

    用3J所述的方法处理化合物3I，得到3K。

    [θ]222nM＝-3.4×103cm2/dM；[θ]240nM＝-5.6×104cm2/dM.[α]D20＝+167.2°(2.5mg/ml CH3OH)

    用上面制备化合物3A和3B所述的方法，将N-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮与LICA反应，然后与2-萘甲醛反应，得到非对映体3L和3M：

                          实施例4

    方法1：

    步骤1)在2小时内向4-甲氧亚苄基茴香胺(10.0g，41.5mmole)和三丁基胺(20.8ml，87mmole)的甲苯(100ml)的回流溶液中滴加5-溴代戊酰氯(8.5g，43mmole)的甲苯(20ml)溶液。将反应混合物于80℃搅拌12小时，冷至室温，用1N HCl洗涤3次，用水洗涤1次，有机层用MgSO4干燥。经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，得到5.1g(3R，4S)-1，4-双(4-甲氧基苯基)-3-(3-溴丙基)-2-氮杂环丁烷酮(相对立体化学)，mp：70-73℃；EI(M+)404；J＝2.3Hz。

    步骤2)向步骤1产物(5.1g，12.6mmole)的(CH3)2SO(20ml)溶液中加入(CH3)3N(O)(2.39g，31.9mmole)。该混合物于60℃加热3小时，冷至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤3次。将含水部分合并，并用EtOAc萃取。将有机部分合并，并浓缩。粗制产物经硅胶层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱，得到1.4g(3R，4S)-1，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧-3-氮杂环丁烷-丙醛(相对立体化学)，为油状物；EI(M+)339；J＝2.3Hz。

    步骤3)于0℃在0.25小时内，向步骤2产物(0.734g，2.2mmole)的THF(4ml)溶液中加入苯基溴化镁(2.4ml，2.4mmole，1.0M的THF溶液)。于0℃1小时后，加入水(5ml)，分离两层，有机层用1NHCl洗涤1次，用MgSO4干燥并浓缩至油状物。经硅胶层析纯化，用EtOAc∶己烷(2∶1)洗脱，得到0.372g标题化合物(非对映体的混合物)，为油状物。CI(M+H)418。

    分离非对映体：将从步骤3得到的非对映体的混合物加到Chiralcel OD(Chiral Technologies Corp，PA)层析柱中，用己烷∶乙醇(9∶1)洗脱，得到如下对映体纯度＞98％的非对映体：方法2：

    步骤1)于80℃在1小时内，向1，4-(S)-双(4-甲氧基苯基)-3-(3(R)-苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮(5.04g，0.013mole)的CCl4(20ml)溶液中以3等份加入NBS(2.76g，0.0155mole)和过氧化苯甲酰(0.24g，1.0mmole)。随后反应液经TLC(4∶1己烷∶EtOAc)检查。反应液冷至22℃，加入NaHSO4，分离两层，有机层用水洗涤3次。浓缩有机层，得到粗制产物。CI(M+H)480；1H in CDCl3δPhCH(OH)＝5.05ppm。

    步骤2)将从步骤1得到的粗制产物溶于CH2Cl2(30ml)中并加入40％n-BuNOC(O)CF3的水(30ml)溶液。两相反应液回流24小时，冷却，分离两层，有机层用水洗涤6次。浓缩有机层至干，并立即将残余物再次溶于用NH3饱和的乙醇(10ml)中。1小时后，浓缩反应混合物并经硅胶层析部分地纯化。再经HPLC纯化，得到化合物4A和4B(1∶1)的混合物。该混合物可以经ChiracelOD柱进一步纯化，分别得到如以上表征的4A和4B。

    按实施例4中方法2所述，用4(S)-(4-乙酰氧基苯基)-3(R)-(3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁烷酮作为起始物质，制备以下化合物：

                       实施例5

    于-78℃向实施例4步骤2产物(0.230g，0.68mmol(的THF(2ml)溶液中加入由4-甲氧基甲氧基苯基溴(0.159g，0.736mmol)的THF(4ml)溶液与仲丁基锂(0.6ml，0.78mol，1.3M己烷溶液)反应得到的试剂，随后用CeCl3(0.186g，0.75mmol)处理。4小时后，萃取该产物并按实施例4步骤3所述的类似方法层析纯化，得到0.05g标题化合物(非对映体的混合物)，为油状物。CI(M+H)478。

                      实施例6

    步骤1)：

    向(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(41g，0.25mol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)，并冷至0℃。在1小时内滴加甲基-4-(氯甲酰基)丁酸酯(50g，0.3mol)的CH2Cl2(375ml)溶液，并使反应液温至22℃。17小时后，加入水和H2SO4(2N，100ml)，分离两层，有机层依次用NaOH(10％)、NaCl(饱和)和水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到半结晶状产物。

    步骤2)：

    于0℃，向TiCl4(18.2ml，0.165mol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入异丙氧基钛(16.5ml，0.055mol)。15分钟后，加入步骤1产物(49.0g，0.17mol)和CH2Cl2(100ml)溶液。5分钟后，加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)并于0℃搅拌1小时，冷却反应混合物至-20℃，加入固体4-苄氧亚苄基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)。于-20℃将反应液剧烈搅拌4小时，在15分钟内滴加乙酸的CH2Cl2溶液，使反应液温至0℃，加入H2SO4(2N)。反应液再搅拌1小时，分离两层，用水洗涤，分离并将有机层干燥。用乙醇/水结晶粗产物，得到纯的中间体。步骤3)：

    于50℃，向步骤2产物(8.9g，14.9mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小时后，加入固体TBAF(0.39g，1.5mmol)并于50℃将反应液搅拌另外的3小时。冷却反应混合物至22℃，加入CH3OH(10ml)，反应混合物用HCl(1N)，NaHCO3(1N)和NaCl(饱和)洗涤，有机层经MgSO4干燥。

    步骤4)：

    向步骤3产物(0.94g，2.2mmol)的CH3OH(3ml)溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。反应液于22℃搅拌1小时并加入另外的LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。总共2小时以后，加入HCl(1N)和EtOAc，分离两层，有机层经干燥并在真空下浓缩。于22℃，向所得产物(0.91g，2.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)并搅拌16小时。在真空下除去溶剂。

    步骤5)：

    于4℃和高效搅拌下，向由4-氟苯基溴化镁(1M THF，4.4ml，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4mmol)制得的4-氟苯基氯化锌(4.4mmol)的混悬液中加入四(三苯膦)钯(0.25g，0.21mmol)和步骤4产物(0.94g，2.2mmol)的THF(2ml)溶液。该反应液于0℃搅拌1小时，然后于22℃搅拌0.5小时。加入HCl(1N，5ml)并用EtOAc萃取。浓缩有机层至油状物，并经硅胶层析纯化，得到1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟苯基)-3(R)-(3-氧-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮：

    HRMS计算值for C24H19F2NO3＝408.1429，测定值408.1411。步骤6)：

    向步骤5产物(0.95g，1.91mmol)和THF(3ml)溶液中加入(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯(120mg，0.43mmol)，并将混合物冷却至-20℃。5分钟后，在0.5小时内滴加氢硼化物-二甲硫复合物(2M THF溶液，0.85ml，1.7mmol)。总共1.5小时后，加入CH3OH，然后加入HCl(1N)，反应混合物用EtOAc萃取，得到1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁烷酮(化合物6A-1)，为油状物。1H in CDCl3δH3＝4.68。J＝2.3Hz。CI(M+H)500。

    用(S)-四-氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯得到相应的3(R)-羟丙基氮杂环丁烷酮(化合物6B-1)。1H in CDCl3δH3＝4.69。J＝2.3Hz。CI(M+H)500。

    向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，反应液在氢气压(60psi)下搅拌16小时。反应混合物经过滤并浓缩溶剂，得化合物6A。Mp.164-166℃；CI(M+H)410。[α]D25＝-28.1°(c3，CH3OH)。元素分析，计算值C24H21F2NO3：C70.41；H5.17；N3.42；测定值：C70.25；H5.19；N3.54。

    按类似的方法处理化合物6B-1，得化合物6B。Mp.129.5-132.5℃；CI(M+H)410。元素分析，计算值C24H21F2NO3：C70.41；H5.17；N3.42；测定值：C70.30：H5.14；N3.52。步骤6′)(另一方法)：

    向步骤5产物(0.14g，0.3mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，反应液在氢气压(60psi)下搅拌16小时。反应混合物经过滤并浓缩溶剂，得到化合物6A和6B(1∶1)的混合物。

    用合适的起始物质并按步骤1-6的方法制备以下化合物：

                            实施例7步骤1)：

    向7a(1.0g，2.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入SeO2(1.33g，11.98mmol)和水(0.25mo，14mmol)，并将该反应液加热至100℃。1小时后，冷却反应液至室温，并通过萃取分离粗产物，为醇7b-A和7b-B的非对映体混合物(1∶2)。经HPLC的Dynamax硅胶柱纯化，分离得到非对映体7b-A和7b-B。

    非对映体7b-A(R)：油状物；J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝4.86(t)；

    HRMS C32H29NO4计算值：491.2097；测定值：491.2074。

    非对映体7b-B(S)：油状物；J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝5.06(t)；

    HRMS C32H29NO4计算值：491.2097；测定值：491.2117。步骤2)：

    向步骤1得到的非对映体(58mg，0.12mmol)的EtOAc(2ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，并于22℃和氢气压(14psi)下搅拌12小时。过滤并浓缩，得到标题化合物，为半固体，m.p.90-92℃。J34＝2.3Hz，δCH(OH)＝4.1(m)；HRMS C25H25NO4计算值：403.1783；测定值：403.1792。

                      实施例8

    向实施例4A产物(90mg，0.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙酰氯(80mg，1.0mmol)和吡啶(8mg，0.1mmol)，并于室温搅拌1小时。加入水，分离两层，离析相应的乙酰氧基化合物8A。按类似的方法处理实施例4B、6B和6A的产物，分别得到以下化合物8B、8C和8D；

    8A：1，4(S)-双(4-甲氧基苯基)-3(R)-(3(R)-乙酰氧基-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮。CI(M+H)460；HRMS C28H29NO5计算值：459.2044；测定值：459.2045。

    8B：1，4(S)-双(4-甲氧基苯基)-3(R)-(3(S)-乙酰氧基-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮。CI(M+H)460；HRMS C28H29NO5计算值：459.2044；测定值：459.2048。

    8C：4(S)-(4-乙酰氧基苯基)-3(R)-(3(R)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮。FAB MS493.4；HRMS C28H25F2NO5计算值：493.1695测定值：493.1701。

    8D：4(S)-(4-乙酰氧基苯基)-3(R)-(3(S)-乙酰氧基-3-(4-氟苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁烷酮。FAB MS493.4；HRMS C28H25F2NO5计算值：493.1695测定值：493.1694。

    用合适的起始物质并按实施例6的方法制备1-(4-氯苯基)-3(R)-(羟基-3-(4-氯苯基)丙基)-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁烷酮。用实施例8的方法制备以下双乙酸酯8E和8F：

                      实施例9

    步骤1：

    向1-苯基-3-(3-苯基-1-羟丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮(2.35g，6.1mmol)的CH2Cl2溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(2.4g，11mmol)和CH3CO2Na(约20mg)。于室温下搅拌18小时，然后加硅胶(40g)并浓缩至干。残余物经闪色谱层析，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到油状物(1.98g，产率85％)。1H NMR2.85-2.95(m，3H)，3.15(m，1H)，3.80(s，3H)，4.10(d，1H，J2.6)，5.42(1H，d，J2.6)，6.85(dd，2H，J2，8)，7.05(m，1H)，7.2-7.35(m，11H)。

    步骤2：

    于-10℃，向步骤1产物(1.78g，4.62mmol)的THF溶液中加入NaH(115mg，4.8mmol)。15分钟后，加入NBC(865mg，4.85mmol)并搅拌20分钟，然后加1N HCl并在EtOAc和盐水间分配。分出有机层，经干燥(MgSO4)和浓缩，得到油状物。该油状物经闪色谱层析，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脱，首先得到9a，为泡沫状固体(830mg，产率39％，FAB MS 466/464，M+H)，然后得到9b，为无色固体(1.1g，产率51％，FAB MS466/464，M+H)。

    步骤3a：

    于-50℃，向9a(0.68mg，1.46mmol)的THF(5ml)溶液中加入Mg(OCOCF3)2·CF3CO2H(7.3ml，1M Et2O溶液)。反应液搅拌5分钟，然后加入t-Bu-NH2-BH3(254mg，2.92mmol)。15分钟后，将反应液于20分钟内温至0℃，加入1N HCl并在真空下浓缩。残余物在EtOAc和盐水间分配。将有机层浓缩，得到的油状物溶于CH2Cl2∶CH3OH(1∶1)中，并加入乙醇胺(约2mmol)，15分钟后，将反应混合物浓缩，残余物用EtOAc∶1N HCl分配，有机层经洗涤(盐水)和干燥(MgSO4)，得到油状物。该油状物经闪色谱层折纯化，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到化合物9a-1，无色固体，为4∶1非对映体的混合物。0.52g，产率76％，SIMS468/466(M+H)。

    步骤3b：

    按步骤3a类似的方法，用化合物9b为起始原料，以CH2Cl2为溶剂，制备9b-1，产率80％，为13∶1非对映体的混合物(SIMS468/466M+H)。

    步骤4a：

    于80℃，在40分钟内向(TMS)3SiH(1.0ml)的甲苯溶液中滴加9a-1(0.27g，0.58mmol)和AIBN(18mg，0.12mmol)的甲苯(40ml)溶液。1小时后，再加AIBN(5mg)并于80℃继续加热1.5小时。将反应混合物冷却并浓缩，残余物溶于CH3CN中，并用己烷洗涤3次。浓缩CH3CN层，得到标题化合物，为外消旋的混合物(0.25g)。该油状物经HPLC的Chiralcel OD柱纯化，得到3H(主要的)和3J(次要的)。

    步骤4b：

    按步骤4a的方法，用化合物9b-1为起始原料，得到油状物。该油状物经闪色谱层析纯化，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗脱，得到外消旋的标题化合物(产率70％)。该油状物经HPLC的ChiralcelOD柱纯化，得到3J(主要的)和3H(次要的)。

                      实施例10

    步骤1：

    按实施例3的方法，用1-(4-氟苯基-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-2-氮杂丁烷酮得到1-(4-氟苯基-3-(3-苯基-1-羟丙基)-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-2-氮杂丁烷酮。

    步骤2：

    步骤1的顺式-氮杂环丁烷酮(0.25g)在CH3CN(21ml)中的溶液与48％HF水溶液(2.5ml)反应，18小时后，反应混合物用冷H2O稀释并用Et2O萃取。洗涤(2×H2O，稀NaHCO3和盐水)，干燥(MgSO4)并浓缩Et2O层。残余物用EtOAc∶己烷(1∶2)结晶，得到标题化合物，为无色针状物(123mg，产率64％)，mp：168～171℃。元素分析，计算值C24H22O3FN：C73.64；H5.66；N3.58。测定值C73.32；H5.65；N3.68。

    下面的配方举例说明本发明的一些剂型。在各配方中术语“有效成分”是指式I化合物。

    实施例A

    片剂编号    成    分           mg/片    mg/片1.    有效化合物             100    5002.    乳糖(USP)              122    1133.    玉米淀粉，食品级，为

      纯化水配制的10％糊剂    30     404.    玉米淀粉，食品级        45     405.    硬脂酸镁                 3      7总计                         300    700制备方法

    在合适的混合器中将编号1和2混合10～15分钟。用编号3将混合物制颗粒。如果需要，通过粗筛(例如1/4"，0.63cm)将湿颗粒碾碎。使湿颗粒干燥。如果需要，将干燥的颗粒过筛并与编号4混合10-15分钟。加入编号5并混合1～3分钟。在合适的压片机上将混合物压制成合适大小和重量的片剂。

    实施例B

    胶囊剂

    编号    成    分       mg/片    mg/片

    1.    有效化合物         100    500

    2.    乳糖(USP)          106    123

    3.    玉米淀粉，食品级    40     70

    4.    硬脂酸镁NF     4      7

    总计               250    700制备方法

    在合适的混合机中将编号1和2混合10～15分钟。加入编号4并且混合1～3分钟。在合适的装胶囊机上将混合物装入合适大小的由二部分组成的硬明胶胶囊中。

    含有胆固醇生物合成抑制剂的具有代表性的组合物在本技术领域中是熟知的。人们注意到，如果所述2个有效成分作为单一的组合物服用，那么熟悉本技术领域的专业人员应用其知识可以容易地改变以上叙述的取代的氮杂环丁烷酮类化合物的剂型。

    应用上述试验方法，得到了举例化合物下面的体内试验数据。下面所列数据是与对照比较的变化百分率(即胆固醇酯减少的百分率)，因此，下面所列的负数表示降低脂质的正结果。      ％降低   ％降低Ex.#血清胆固醇胆固醇酯剂量mg/kg Ex.#血清胆固醇胆固醇酯剂量mg/kg 1A    -23    0    50 4C    -12.5    0    3 1B    -15    -39    50 4D    9    0    7 1C     14    0    50 4E    0    -46    3 2     0    0    50 4F    -29    -95    3 3A    -31    -69    50 5    0    -64    10 3C    -60    -92    50 6A    -59    -95    1 3D    -17    -61    10 6A-1    -43    -93    1 3E     0    0    10 6B    -40    -92    3 3F    -29    -77    10 6C    0    -48    3 3G    -16    -38    10 6D    -46    -95    10 3H    -41    -86    10 8A    0    -44    3 31     0    -22    10 8B    -50    -95    3 3J     0    0    3 8C    -14    -37    1 3K     0    0    10 8D    -49    -98    1 3L    -15    -21    10 8E    -22    -66    3 3M     0    -22    10 8F    -43    -94    1 4A     0    -54    5 10    -26    -77    3 4B    -37    -89    8