旋光异构化抑制剂 【技术领域】
本发明涉及旋光异构化抑制剂及含有该旋光异构化抑制剂的制剂，并可应用于医疗领域。
背景技术
迄今，为抑制旋光性药物的旋光异构化而使用抗氧化剂还未被人所知。
发明的公开
在旋光性药物中，该药物的旋光异构体被看作杂质。本发明的目的是抑制旋光性药物的旋光异构化。
本发明的发明者们经过深入研究，结果发现抗氧化剂可以抑制旋光性药物的旋光异构化，从而完成了本发明。
因此，本发明目的在于提供由抗氧化剂组成的旋光异构化抑制剂。
进而，本发明的另一个目的在于提供含有旋光性药物及其旋光异构化抑制剂——抗氧化剂的制剂。
作为本发明所用的旋光性药物，任何种类均可，但特别列举用下面通式(I)表示的化合物的旋光体或其药学上允许的盐：其中，R1是可以具有适当的取代基的芳基，X是-O-或(其中R3是氢或低级烷基)，A是结合键或可以带有低级烷基的低级亚烷基，R2是氢或酰基。
已知化合物(I)具有缩胆囊肽拮抗作用，可用作胰腺炎等的预防和/或治疗剂(特开平2-111774号公报)。
化合物(1)的旋光体的适宜的药学上允许的盐类是常用的无毒性盐类，例如，诸如钠盐、钾盐等碱金属盐以及诸如钙盐、镁盐等碱土金属盐类的金属盐，铵盐，诸如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等有机碱盐，诸如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，诸如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸成的盐等。
在本说明书的前面和后面地叙述中，包含在本发明范围内的各种定义的适宜例子及说明如下所述。
如果没有特别说明，术语“低级”是指碳原子数为1-6。
如果没有特别说明，术语“高级”是指碳原子数为7-20。
适宜的“芳基”R1可举出苯基、萘基等，上述芳基可以具有1个以上、优选1-3个适宜的取代基，取代基的实例有卤素、氨基、低级烷氧基、一(或二或三)卤代(低级)烷基等。
合适的“卤素”和“一(或二或三)卤代(低级)烷基”的合适的“卤素部分”可举出氯、溴、氟及碘。
合适的“低级烷氧基”可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等。
合适的“低级亚烷基”可举出亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基等1-6个碳原子的直链亚烷基，优选具有1-3个碳原子的直链亚烷基，上述的低级亚烷基可以带有1个以上、优选1-3个低级烷基。
合适的“低级烷基”和“一(或二或三)卤代(低级)烷基”的合适的“低级烷基部分”可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
合适的“酰基”可举出氨基甲酰基、脂族酰基和称为芳族酰基的含有芳环的酰基或称为杂环酰基的含有杂环的酰基等。
上述酰基的合适例子可举出：
氨基甲酰基；
脂族酰基，例如：
低级或高级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等；
低级或高级烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等；
低级或高级链烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基等；
低级或高级烷氧磺酰基例如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基等，等等；
芳族酰基，例如：
芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等；
芳(低级)烷酰基，例如，苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等苯基(低级)烷酰基，萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基等萘基(低级)烷酰基等；
芳(低级)链烯酰基，例如，苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯甲基丙烯酰基、苯戊烯酰基、苯己烯酰基等苯基(低级)链烯酰基，萘丙烯酰基、萘丁烯酰基、萘戊烯酰基等萘基(低级)链烯酰基等；
芳(低级)烷氧羰基，例如苄氧羰基等苯基(低级)烷氧羰基等；
芳氧羰基，例如苯氧羰基、萘氧羰基等；
芳氧基(低级)烷酰基，例如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等；
芳基氨基甲酰基，例如苯基氨基甲酰基等；
芳基硫代氨基甲酰基，例如苯基硫代氨基甲酰基等；
芳基乙醛酰基，例如苯乙醛酰基、萘乙醛酰基等；
芳烃磺酰基，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等，等等；
杂环酰基，例如：
杂环羰基；
杂环(低级)烷酰基，例如噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、四唑乙酰基等；
杂环(低级)链烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等；
杂环乙醛酰基，例如可举出噻唑乙醛酰基、噻吩乙醛酰基等，等等；上述“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)链烯酰基”和“杂环乙醛酰基”的合适的杂环部分，更具体地是指含有至少1个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的饱和或不饱和单环或多环杂环基。
作为特别优选的杂环基，可举出：例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等含有1至4个氮原子的不饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等含有1至4个氮原子的饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等含有1至4个氮原子的不饱和稠合杂环基；
例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如吗啉基、斯德酮基等含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等含有1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基；
例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等含有1至2个硫原子及1至3个氮原子的不饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如噻唑烷基等含有1至2个硫原子及1至3个氮原子的饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如噻吩基、二氢二噻烯基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫酮基(dihydrothionyl)等含有1至2个硫原子的不饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等含有1至2个硫原子及1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基；
例如呋喃基等含有1个氧原子的不饱和3元至8元、更优选5至6元单杂环基；
例如二氢噁噻烯基(dihydrooxathiinyl)等含有1个氧原子及1至2个硫原子的不饱和3至8元、更优选5或6元单杂环基；
例如苯并噻吩基、苯并二噻烯基(benzodithiinyl)等含有1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基；
例如苯并噁噻烯基(benzoxathiinyl)等含有1个氧原子及1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基，等等；
上述酰(基)部分可具有1至10个相同或不同的合适的取代基，例如，卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、硝基、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)、氨基、保护了的氨基、其中杂环部分和低级烷基部分可如上所述的杂环(低级)烷氨基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、羰基、保护了的羰基、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基(如N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N，N-二丙氨基甲基、N，N-二甲氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、N，N-二丙氨基乙基、N，N-二甲氨基丙基、N，N-二乙氨基丙基、N，N-二丙氨基丙基、N，N-二丁氨基甲基、N，N-二戊氨基甲基、N，N-二己氨基甲基等)、羟基亚氨基(低级)烷基(如羟基亚氨基甲基、羟基亚氨基乙基、羟基亚氨基丙基、羟基亚氨基丁基、羟基亚氨基戊基、羟亚氨基己基等)、芳基亚氨基(低级)烷基(如苯基亚氨基甲基、苯基亚氨基乙基、苯基亚氨基丙基、苯基亚氨基丁基、苯基亚氨基戊基、苯基亚氨基己基等苯基亚氨基(低级)烷基等)酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等低级烷酰基等)、其中低级烷基部分和杂环部分可以如上所述的羟基(低级)烷基杂环(低级)烷基、-(或二或三)卤代(低级)烷基、芳氨基(如苯氨基等)，等等。
作为合适的“保护了的氨基”，可举出酰氨基等。
“酰氨基”的合适的“酰基部分”可参照前述部分。
作为合适的“保护了的羧基”可举出酯化了的羧基等。
作为酯化了的羧基的酯部分的合适的例子，可举出具有至少1个适当的取代基的低级烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等，作为其例子，可举出：低级烷酰氧基(低级)烷基酯(如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1(或2)-乙酰氧基乙酯、1(或2或3)-乙酰氧基丙酯、1(或2或3或4)-乙酰氧基丁酯、1(或2)-丙酰氧基乙酯、1(或2或3)-丙酰氧基丙酯、1(或2)-丁酰氧基乙酯、1(或2)-异丁酰氧基乙酯、1(或2)-新戊酰氧基乙酯、1(或2)-己酰氧基乙酯、异丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1(或2)-戊酰氧基乙酯等)、低级链烷磺酰基(低级)烷基酯(如2-甲磺酰基乙酯等)、单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘代乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)、低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、2-甲氧羰氧基乙酯、1-乙氧羰氧基乙酯、1-异丙氧羰氧基乙酯等)、苯并[c]呋喃酮亚基(低级)烷基酯、(5-低级烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯(如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等)；
低级链烯基酯，例如乙烯酯、丙烯酯等；
低级炔基酯，例如乙炔酯、丙炔酯等；
可具有至少一个适当的取代基的芳基(低级)烷基酯，例如可具有至少一个适当的取代基的单(或二或三)苯基(低级)烷基酯，例如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等；
可具有至少一个适当的取代基的芳基酯，例如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、酯、异丙苯酯等；
2-苯并[c]呋喃酮基酯，等等。
上述化合物(I)的旋光体中优选的例子如下所述。
R1是可以带有卤素的苯基；
X是-O-或(其中R3是氢或低级烷基)；
A是结合键或可带有低级烷基取代基的低级亚烷基；
R2是氢；
可带有1-3个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、保护了的氨基和杂环(低级)烷基氨基的取代基的芳(低级)链烯酰基，更优选的是可带有1或2个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、酰氨基和咪唑基(低级)烷基氨基的取代基的苯基(低级)链烯酰基，最优选的是可带有1或2个选自卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷酰氨基和咪唑基(低级)烷基氨基的取代基的苯基(低级)链烯酰基；
可以带有羧基或保护了的羧基的杂环(低级)链烯酰基，更优选的是可以带有羧基或保护了的羧基的吲哚基(低级)链烯酰基、咪唑基(低级)链烯酰基或喹啉基(低级)链烯酰基，最优选的是可以带有羧基或酯化了的羧基的吲哚基(低级)链烯酰基、咪唑基(低级)链烯酰基或喹啉基(低级)链烯酰基；
可带有N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、羟基亚氨基(低级)烷基、芳基亚氨基(低级)烷基、酰基或羟基(低级)烷基杂环(低级)烷基的杂环羰基，更优选的是可带有N，N-二(低级)烷基氨基(低级)烷基、羟基亚氨基(低级)烷基、苯基亚氨基(低级)烷基、低级烷酰基或羟基(低级)烷基哌嗪基(低级)烷基的吲哚基羰基、喹啉基羰基、或二氢吲哚基羰基；
可带有1-3个选自卤素、氨基和—(或二或三)卤代(低级)烷基的取代基的芳酰基，更优选的是可带有1或2个选自卤素、氨基和—(或二或三)卤代(低级)烷基的取代基的苯甲酰基；
可带有卤素或低级烷氧基的芳基氨基甲酰基，更优选的是可带有卤素或低级烷氧基的苯基氨基甲酰基；
芳氨基(低级)烷酰基，更优选的是苯氨基(低级)烷酰基；或者
可以带有氨基或保护了的氨基的芳(低级)烷酰基，更优选的是可以带有氨基或酰氨基的苯基(低级)烷酰基，最优选的是可以带有氨基、低级烷氧羰基氨基或苯基硫代氨基甲酰氨基的苯基(低级)烷酰基。
进而，本发明使用的旋光性药物的特别优选的例子可举出下面通式(Ia)表示的化合物的旋光体或其药学上允许的盐：
其中，Z是氢或卤素。
作为旋光异构化抑制剂使用的抗氧化剂的优选例子有亚硫酸碱金属盐(例如，亚硫酸钠等)、亚硫酸氢碱金属盐(例如，亚硫酸氢钠等)、焦亚硫酸碱金属盐(例如，焦亚硫酸钠等)、硫代硫酸碱金属盐(例如，硫代硫酸钠等)、雕白粉、抗坏血酸、异抗坏血酸、硫甘油、硫代山梨糖醇、半胱氨酸盐酸盐、生育酚(例如，α-生育酚)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、正二羟愈疮酸、乙醇、丙氨酸(例如，α-丙氨酸等)、甘氨酸、泛醌、类胡萝卜素等。
本发明的制剂的剂型没有特别限制，根据需要可制成片剂、散剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浮剂、酏剂、注射剂使用，但特别优选将药制作成液状制剂。
本发明的制剂可含有医药上常用的各种有机或无机添加剂，例如，蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等赋形剂，纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等粘合剂，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠等润滑剂，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、柑桔粉等增香剂，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等悬浮剂，分散剂，水、聚乙二醇等溶剂。
本发明制剂可通过将旋光性药物与上述旋光异构化抑制剂-抗氧化剂及根据需要使用的上述常用添加剂配合后，用常用的方法制成所需的剂型。
在本发明的制剂中，对于旋光性药物和抗氧化剂(旋光异构化抑制剂)的含量比例没有特别限制，可根据药物及抗氧化剂的种类适当地选择，但药物和抗氧化剂的重量比通常为约100∶1至约1∶1000，优选为约50∶1至约1∶500，特别优选为约30∶1至约1∶200。
为了说明本发明的抗氧化剂对旋光性药物的旋光异构化的抑制，进行以下试验。
试验方法
将药物(FK480)加入到PEG400或PEG400-甘油混合液中，在50℃下搅拌数小时使其溶解。向其中添加适量的各种抗氧化剂，进行超声波照射，使其溶解(添加甘油、DL-α-丙氨酸时，为悬浮液)，将其作为试样。
将这些试样取到带玻璃磨塞的试管中，在气密状态下于60℃的小型喷射式烘箱中保持7天或14天。
然后，在各时间点用液相色谱法测定旋光异构体的量。下式表示旋光异构体的量的计算公式。
试验结果
表1 试样 旋光异构体的量(％) 初始 60℃， 7天 FK480(2mg)对照：PEG400(313.2mg) 甘油(34.8mg) 0.09 1.40 FK480(2mg) (1) PEG400(453.7mg) 乙醇(244.3mg) 0.07 0.28 FK480(2mg) (2) PEG400(349mg) 乙醇(349mg) 0.07 0.25 FK480(2mg) (3) PEG400(313.2mg) 甘油(34.8mg) 甘氨酸(3.4mg) 0.07 0.49
表2-1 试样旋光异构体的量(％) 初始 60℃， 14天 FK480(2mg)对照：PEG400(313.2mg) 甘油(34.8mg) 0.09 3.84 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(4) 甘油(34.8mg) DL-α-丙氨酸(0.4mg) 0.08 0.54
表2-2 试样旋光异构体的量(％) 初始 60℃， 14天 FK480(2mg) PEG400(313.2mg) (5) 甘油(34.8mg) DL-α-丙氨酸(0.04mg) 0.08 0.43 FK480(2mg)(6) PEG400(349mg) 乙醇(349mg) 0.07 0.53 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(7) 甘油(34.8mg) DL-α-生育酚 (2.0mg) 0.09 0.74 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(8) 甘油(34.8mg) DL-α-生育酚 (0.4mg) 0.09 0.68 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(9) 甘油(34.8mg) BHT(1.0mg) 0.09 0.70 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(10) 甘油(34.8mg) BHT(0.15mg) 0.09 0.69 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(11) 甘油(34.8mg) 抗坏血酸(0.08mg) 0.09 0.95
表2-3 试样旋光异构体的量(％) 初始 60℃， 14天 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(12) 甘油(34.8mg) 焦亚硫酸钠(0.9mg) 0.09 0.80 FK480(2mg) PEG400(313.2mg)(13) 甘油(34.8mg) 焦亚硫酸钠(0.2mg) 0.09 0.64
*+FK480：(35)-1-(2-氟苯基)-3，4，6，7-四氢-3-(2-吲哚基羰基氨基)-4-氧代吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
+PEG400：聚乙二醇400
+BHT：二丁基羟基甲苯
上述试验结果表明，抗氧化剂抑制了旋光性药物的旋光异构化。
下面用实施例更详细地说明本发明，但不必受这些实施例的限制。
实施例1
将dl-α-生育酚、聚乙二醇400及浓甘油混合后，加入FK480并搅拌溶解，制成软胶囊内容液。另一方面，将明胶、浓甘油、D-山梨糖醇液，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯混合并搅拌溶解，制成软胶囊剂皮的溶液。
用常规方法将上述制成的两种溶液充填加工，得到软胶囊剂。另外，为了使剂皮稳定化加入浓甘油。每个胶囊的组成如下所示。软胶囊(1)(尺寸：6号椭圆)内容液
FK480 0.5mg
dl-α-生育酚 0.2mg
聚乙二醇400 314.37mg
浓甘油 34.93mg
350.00mg剂皮
明胶 133.31mg
浓甘油 46.80mg
D-山梨糖醇液 17.02mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.58mg
对羟基苯甲酸丙酯 0.29mg
198.00mg软胶囊(2)(尺寸：6号椭圆)内容液
FK480 1.0mg
dl-α-生育酚 5.0mg
聚乙二醇400 309.6mg
浓甘油 34.4mg
350.00mg剂皮
与软胶囊(1)的成分相同软胶囊(3)(尺寸：4号椭圆)内容液
FK480 0.5mg
dl-α-生育酚 0.2mg
聚乙二醇400 209.07mg
浓甘油 23.23mg
233.00mg剂皮
明胶 88.87mg
浓甘油 31.20mg
D-山梨糖醇液 11.35mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.39mg
对羟基苯甲酸丙酯 0.19mg
132.00mg软胶囊(4)(尺寸：4号椭圆)内容液
FK480 0.25mg
dl-α-生育酚 0.20mg
聚乙二醇400 209.29mg
浓甘油 23.26mg
233.00mg
剂皮
与软胶囊(3)的成分相同
实施例2
使用上述试验的试样(3)-(5)及(7)-(13)代替实施例1的软胶囊(1)和(2)的内容液，其他与实施例1相同，得到软胶囊。
实施例3
按照常规方法将FK480、聚乙二醇400和dl-α-生育酚溶解，得到口服用液剂。
液剂的组成如下所示：
FK480 10mg
dl-α-生育酚 10mg
聚乙二醇400 适量
50ml