17丙氧基苯并呋喃5基32氯苯基21，2，4三唑1基丙烯酮.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410582038.4	申请日：	2014.10.27
公开号：	CN104370893A	公开日：	2015.02.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 405/06申请日:20141027\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D405/06; A61K31/4196; A61P35/00	主分类号：	C07D405/06
申请人：	湖南大学
发明人：	胡艾希; 闫忠忠; 李婉; 杨子辉; 叶姣
地址：	410082湖南省长沙市岳麓区麓山南路1号
优先权：
专利代理机构：	深圳市兴科达知识产权代理有限公司44260	代理人：	王翀
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内容摘要

本发明涉及化学结构式化学结构式(Z)-Ⅰ和(E)-Ⅰ所示的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其盐Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的分子结构见附图，其单晶体属三斜晶系，空间群为1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。

权利要求书

权利要求书
1.  化学结构式(Z)-Ⅰ和(E)-Ⅰ所示的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐:

其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。

2.  权利要求1所述的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

通过柱层析分离得(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮和(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮。

3.  (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体：其单晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为：a＝β＝103.231(6)°；Z＝2，Dc＝1.332Mg/m3，F(000)＝460，μ＝0.21mm-1，3400个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R1＝0.037，wR2＝0.079，(Δ/σ)max＜0.001，S＝1.06，(Δρ)max＝0.19，

4.  权利要求3所述的(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备方法，其特征在于(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮溶入甲醇、乙醇或丙酮中，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～7天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。

5.  权利要求1所述的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。

说明书

说明书1-(7-丙氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)丙烯酮
技术领域
本发明涉及新的化合物及其制备方法和应用，具体是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其制备方法和单晶结构。
背景技术
中国专利[CN102010405B，2012.7.25授权]描述了4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑的制备及其作为抗肿瘤药物的应用，中国专利[CN102786515B,2014.7.23授权]描述了2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉的制备方法及其作为制备抗抑郁药应用。
本发明旨在合成(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，并发现了其晶体结构。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构式(Z)-Ⅰ和(E)-Ⅰ所示的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐:

其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。
本发明的目的在于提供了1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

通过柱层析分离得(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮和(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮。
本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体：其单晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为：β＝103.231(6)°；Z＝2，Dc＝1.332Mg/m3，F(000)＝460，μ＝0.21mm-1，3400个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R1＝0.037，wR2＝0.079，(Δ/σ)max＜0.001，S＝1.06，(Δρ)max＝0.19，
本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的单晶结构，单晶结构中原子编号如下：

本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备方法，其特征在于(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮溶入甲醇、乙醇或丙酮中，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～7天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。
本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐具有抗癌活性。
附图说明
图1是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的分子结构。
图2是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的晶体堆积图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备

(1)1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮的制备
0.14mol2-溴-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮、0.16mol1，2，4-三唑，4.0mmol PEG600，0.54mol碳酸钾和100mL乙酸乙酯，回流1.5h。反应液抽滤得棕色液体，冰浴条件下，滴加0.15mol硝酸，得白色沉淀，抽滤，500mL乙酸乙酯溶解，滴加30％NaOH，调pH7，搅拌至溶液澄清，分液，取有机相，减压蒸馏，得到1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮，收率85.3％，m.p.147～149℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.03(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.26(s，6H，2×CH3)，1.87～1.92(m，2H，CH2)，3.09(s，2H，CH2)，4.03～4.07(m，2H，CH2)，5.66(s，2H，CH2)，7.44(s，2H，C6H24-H)，7.51(s，2H，C6H26-H)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.51(s，1H，三唑环5-H)。
(2)(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备
3.5mmol1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮、5.2mmol2-氯苯甲醛和30mL氯仿，搅拌、加入哌啶，反应7h，反应毕，反应液经水洗，饱和食盐水洗，干燥，脱溶，柱层析分离得产物(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮[(E)-Ⅰ]和(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮[(Z)-Ⅰ]，收率30.0％。(E)-Ⅰ:m.p.62～64℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.02(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.56(s，6H，2×CH3)，1.83～1.88(m，2H，CH2)，3.07(s，2H，CH2)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，6.74～7.14(m，2H，C6H2)，7.30～7.46(m，4H，C6H4)，7.65(s，1H，CCH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.23(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-Ⅰ:m.p.142～144℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:1.00(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.47(s，6H，2×CH3)，1.77～1.83(m，2H，CH2)，2.92(s，2H，CH2)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，7.03～7.15(m，2H，C6H2)，7.21～7.38(m，4H，C6H4)，7.79(s，1H，C＝CH)，8.12(s，1H，三唑环3-H)，8.37(s，1H，三唑环5-H)。
实施例2
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备
0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用乙醇溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～7天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。
实施例3
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备
0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用甲醇溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～6天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。
实施例4
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备
0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用丙酮溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～6天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。
实施例5
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备
0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用乙醇-丙酮溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发，5～6天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。
实施例6
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体结构
(1)X-射线结构测定
选取0.42×0.35×0.24mm3的单晶，在BRUKER SMART APEX1000CCD衍射仪上收集衍射数据，利用石墨单色器单色化了的Mo Kα射线(λ＝0.071073nm)，在150K下以ω-φ扫描方式收集衍射数据。运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原，同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序[Sheldrick，G.M.SHELXS97and SHELXL97，University ofGermany，1997]直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢，氢原子各向同性热参数修正。晶体数据与结构参数列入表1。
表1 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的晶体数据与结构参数

(2)(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的晶体结构
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的非氢原子坐标和热参数列于表2，部分键长和键角表3和表4。
表2 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的原子坐标(×104)和热参数(×103
xyzU(eq)C(1)-3069(2)3068(2)7692(2)20(1)C(2)-4485(2)2510(2)6825(2)22(1)C(3)-5592(2)2537(2)7332(2)28(1)C(4)-5277(2)3125(2)8750(2)32(1)C(5)-3883(2)3665(2)9642(2)34(1)C(6)-2789(2)3640(2)9117(2)28(1)C(7)-1887(2)3189(2)7167(2)20(1)C(8)-727(2)2858(2)7481(2)18(1)C(9)460(2)3017(2)6933(2)19(1)C(10)216(2)1438(2)9553(2)25(1)C(11)-1468(2)788(2)7752(2)25(1)C(12)881(2)4205(2)6704(2)18(1)C(13)684(2)5481(2)7446(2)18(1)C(14)1223(2)6566(2)7239(2)18(1)C(15)1878(2)6363(2)6271(2)16(1)C(16)2065(2)5093(2)5495(2)17(1)C(17)1592(2)4032(2)5752(2)17(1)C(18)1228(2)8051(2)7871(2)24(1)C(19)2201(2)8708(2)7300(2)20(1)C(20)1583(2)9502(2)6687(2)27(1)C(21)3687(2)9546(2)8356(2)32(1)C(22)3031(2)3797(2)3821(2)21(1)C(23)3616(2)3946(2)2778(2)23(1)C(24)4157(2)2744(2)2085(2)30(1)Cl(1)-4885(1)1749(1)5039(1)33(1)N(1)-632(1)2077(1)8184(1)18(1)N(2)487(2)2513(2)9358(1)25(1)N(3)-972(2)346(2)8601(2)29(1)O(1)1030(1)2125(1)6659(1)28(1)O(2)2331(1)7492(1)6141(1)20(1)O(3)2702(1)5038(1)4553(1)21(1)
表3 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体部分键长

表4 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体键角[°]
化学键键角[°]化学键键角[°]C(2)-C(1)-C(6)117.44(14)C(6)-C(1)-C(7)120.21(15)C(3)-C(2)-Cl(1)118.79(14)C(1)-C(2)-Cl(1)118.96(12)C(8)-C(7)-H(7)116.7C(7)-C(8)-C(9)124.58(14)C(7)-C(8)-N(1)121.10(13)O(1)-C(9)-C(12)121.80(13)N(1)-C(8)-C(9)113.44(12)C(12)-C(9)-C(8)120.32(12)O(1)-C(9)-C(8)117.86(13)N(2)-C(10)-H(10)122.1N(3)-C(10)-H(10)122.1C(13)-C(12)-C(9)123.06(13)C(15)-C(14)-C(18)107.47(13)O(2)-C(15)-C(14)114.66(12)C(13)-C(14)-C(18)132.30(13)O(2)-C(15)-C(16)122.91(12)O(3)-C(16)-C(15)115.81(12)O(3)-C(16)-C(17)126.86(13)C(14)-C(18)-C(19)103.24(12)O(2)-C(19)-C(21)106.24(12)O(2)-C(19)-C(18)104.59(11)H(21A)-C(21)-H(21B)109.5O(3)-C(22)-H(22A)110.2C(11)-N(1)-C(8)127.69(14)C(11)-N(1)-N(2)109.52(13)C(10)-N(2)-N(1)101.73(14)N(2)-N(1)-C(8)122.32(13)C(15)-O(2)-C(19)107.59(11)C(11)-N(3)-C(10)102.13(14)C(16)-O(3)-C(22)117.79(11)
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的分子结构如图1所示；晶胞堆积图如图2所示。
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为：β＝103.231(6)°；Z＝2，Dc＝1.332Mg/m3，F(000)＝460，μ＝0.21mm-1，3400个可观测点[I＞2σ(I)]，可观测点精修最终偏离因子R1＝0.037，wR2＝0.079，(Δ/σ)max＜0.001，S＝1.06，(Δρ)max＝0.19，
在(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体中，分子间是通过π-π作用维持晶体结构的稳定。
实施例7
(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐抗癌活性测定
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其盐。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela、人肺癌细胞(A549)和乳腺癌细胞系MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：

2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件SPSS计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮对人宫颈癌(Hela)细胞、人肺癌(A549)细胞和人乳腺癌(MCF-7)细胞的IC50分别为0.0073μmol/mL、0.0114μmol/mL和0.0081μmol/mL。
测试结果显示(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐对人宫颈癌细胞(Hela)，人肺癌细胞(A549) 和人乳腺癌细胞(MCF-7)有较好的抑制活性，可作为制备抗癌药的应用。

资源描述

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410582038.4 (22)申请日 2014.10.27 C07D 405/06(2006.01) A61K 31/4196(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人湖南大学地址 410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路 1号 (72)发明人胡艾希闫忠忠李婉杨子辉叶姣 (74)专利代理机构深圳市兴科达知识产权代理有限公司 44260 代理人王翀 (54) 发明名称 1-(7-丙氧基苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯酮 (57) 摘要本发明涉。

2、及化学结构式化学结构式(Z)- 和(E)-所示的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其盐 Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2， 4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的分子结构见附图，其单晶体属三斜晶系，空间群为 1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。 (51)Int.Cl. (19)。

3、中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书10页附图2页 (10)申请公布号 CN 104370893 A (43)申请公布日 2015.02.25 CN 104370893 A 1/2页 2 1.化学结构式(Z)-和(E)-所示的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐: 其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。 2.权利要求1所述的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2。

4、，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：通过柱层析分离得(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮和(Z)-1-(7-丙氧基-2， 2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮。 3.(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1， 2，4-三唑-1-基)-2-。

5、丙烯-1-酮单晶体：其单晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为：a103.231(6)；Z2， D c 1.332Mg/m 3 ，F(000)460，0.21mm -1 ，3400个可观测点I 2(I)，可观测点精修最终偏离因子R10.037，wR20.079，(/) max 0.001，S 1.06，() max 0.19， 4.权利要求3所述的(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备方法，其特征在于(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3。

6、-(2-氯苯基)-2-(1， 2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮溶入甲醇、乙醇或丙酮中，得到的溶液室温放置缓慢挥发， 57天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯权利要求书CN 104370893 A 2/2页 3 基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 5.权利要求1所述的1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐在制备抗癌药物中的应用。权利要求书CN 104370893 A 1/10。

7、页 4 1-(7- 丙氧基苯并呋喃 -5- 基 )-3-(2- 氯苯基 )-2-(1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 丙烯酮技术领域 0001 本发明涉及新的化合物及其制备方法和应用，具体是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其制备方法和单晶结构。背景技术 0002 中国专利CN102010405B，2012.7.25授权描述了4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑的制备及其作为抗肿瘤药物的应用，中国专利CN102786515B,2014.7.23授权描述了2-(2。

8、，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉的制备方法及其作为制备抗抑郁药应用。 0003 本发明旨在合成(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，并发现了其晶体结构。发明内容 0004 本发明的目的在于提供了化学结构式(Z)-和(E)-所示的1-(7-丙氧基-2， 2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐: 0005 0006 其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、。

9、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、丁二酸盐或丁烯二酸盐。 0007 本发明的目的在于提供了1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下： 0008 说明书CN 104370893 A 2/10页 5 0009 通过柱层析分离得(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮和(Z)-1-(7-丙氧基-2， 2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯。

10、苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮。 0010 本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体：其单晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为： 103.231(6) ；Z2，D c 1.332Mg/m 3 ，F(000)460， 0.21mm -1 ，3400个可观测点I2(I)，可观测点精修最终偏离因子R10.037，wR2 0.079，(/) max 0.001，S1.06，() max 0.19， 0011 本发明的目的在于提供了(Z)-1。

11、-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的单晶结构，单晶结构中原子编号如下： 0012 0013 本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备方法，其特征在于(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1， 2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮溶入甲醇、乙醇或丙酮中，得到的溶液室温放置缓慢挥发， 57天。

12、后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 0014 本发明的目的在于提供了(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐具有抗癌活性。说明书CN 104370893 A 3/10页 6 附图说明 0015 图1是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的分子。

13、结构。 0016 图2是(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的晶体堆积图。具体实施方式 0017 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 0018 实施例1 0019 1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1， 2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备 0020 0021 (1)1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮的制备 0022 0.14mol2。

14、-溴-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮、 0.16mol1，2，4-三唑，4.0mmol PEG600，0.54mol碳酸钾和100mL乙酸乙酯，回流1.5h。反应液抽滤得棕色液体，冰浴条件下，滴加0.15mol硝酸，得白色沉淀，抽滤，500mL乙酸乙酯溶解，滴加30NaOH，调pH7，搅拌至溶液澄清，分液，取有机相，减压蒸馏，得到1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮，收率85.3， m.p.147149， 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 ):1.03(t，J8.0Hz，3H，CH 。

15、3 )，1.26(s，6H， 2CH 3 )，1.871.92(m，2H，CH 2 )，3.09(s，2H，CH 2 )，4.034.07(m，2H，CH 2 )，5.66(s，2H， CH 2 )，7.44(s，2H，C 6 H 2 4-H)，7.51(s，2H，C 6 H 2 6-H)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.51(s，1H，三唑环5-H)。 0023 (2)(Z/E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的制备 0024 3.5mmol1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-。

16、2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1，2，4-三唑)乙酮、5.2mmol2-氯苯甲醛和30mL氯仿，搅拌、加入哌啶，反应7h，反应毕，反应液经水洗，饱和食盐水洗，干燥，脱溶，柱层析分离得产物(E)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮(E)-和说明书CN 104370893 A 4/10页 7 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮(Z)-，收率30.0。(E)-:m.p.。

17、6264， 1 H NMR(400MHz， CDCl 3 ):1.02(t，J7.2Hz，3H，CH 3 )，1.56(s，6H，2CH 3 )，1.831.88(m，2H，CH 2 )， 3.07(s，2H，CH 2 )，4.04(t，J7.2Hz，2H，OCH 2 )，6.747.14(m，2H，C 6 H 2 )，7.307.46(m， 4H，C 6 H 4 )，7.65(s，1H，CCH)，8.09(s，1H，三唑环3-H)，8.23(s，1H，三唑环5-H)；(Z)-:m. p.142144， 1 H NMR(400MHz，CDCl 3 ):1.00(t，J7.2Hz，3H，CH 3。

18、 )，1.47(s，6H，2CH 3 )， 1.771.83(m，2H，CH 2 )，2.92(s，2H，CH 2 )，3.95(t，J7.2Hz，2H，OCH 2 )，7.037.15(m， 2H，C 6 H 2 )，7.217.38(m，4H，C 6 H 4 )，7.79(s，1H，CCH)，8.12(s，1H，三唑环3-H)，8.37(s， 1H，三唑环5-H)。 0025 实施例2 0026 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体的制备 0027 0.5g(Z)-1-(7-。

19、丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用乙醇溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发， 57天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 0028 实施例3 0029 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备 0030 0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢。

20、苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用甲醇溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发， 56天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 0031 实施例4 0032 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备 0033 0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯。

21、基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮，用丙酮溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发， 56天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 0034 实施例5 0035 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶的制备 0036 0.5g(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基。

22、)-2-丙烯-1-酮，用乙醇-丙酮溶解，得到的溶液室温放置缓慢挥发，56天后析出(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮单晶体。 0037 实施例6 0038 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯说明书CN 104370893 A 5/10页 8 基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体结构 0039 (1)X-射线结构测定 0040 选取0.420.350.24mm 3 的单晶，在BRUKER SMART A。

23、PEX1000CCD衍射仪上收集衍射数据，利用石墨单色器单色化了的Mo K射线(0.071073nm)，在150K下以- 扫描方式收集衍射数据。运用Bruker的SAINTPLUS程序将数据还原，同时运用SADABS程序进行经验吸收校正。应用SHELXS-97和SHELXL-97程序Sheldrick，G.M.SHELXS97and SHELXL97，University of Germany，1997直接法解析和精修结构。所有的非氢原子采用全矩阵最小二乘法进行结构精修。所有非氢原子都做各向异性精修。理论加氢，氢原子各向同性热参数修正。晶体数据与结构参数列入表1。 0041 表1 (Z。

24、)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的晶体数据与结构参数 0042 说明书CN 104370893 A 6/10页 9 0043 (2)(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的晶体结构 0044 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮的非氢原子坐标和热参数列于表2，部分键长。

25、说明书CN 104370893 A 7/10页 10 和键角表3和表4。 0045 表2 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的原子坐标(10 4 )和热参数(10 3 0046 x y z U(eq) C(1) -3069(2) 3068(2) 7692(2) 20(1) C(2) -4485(2) 2510(2) 6825(2) 22(1) C(3) -5592(2) 2537(2) 7332(2) 28(1) C(4) -5277(2) 3125(2) 8750(2) 。

26、32(1) C(5) -3883(2) 3665(2) 9642(2) 34(1) C(6) -2789(2) 3640(2) 9117(2) 28(1) C(7) -1887(2) 3189(2) 7167(2) 20(1) C(8) -727(2) 2858(2) 7481(2) 18(1) C(9) 460(2) 3017(2) 6933(2) 19(1) C(10) 216(2) 1438(2) 9553(2) 25(1) C(11) -1468(2) 788(2) 7752(2) 25(1) C(12) 881(2) 4205(2) 6704(2) 18(1) C(13) 684(2。

27、) 5481(2) 7446(2) 18(1) C(14) 1223(2) 6566(2) 7239(2) 18(1) C(15) 1878(2) 6363(2) 6271(2) 16(1) C(16) 2065(2) 5093(2) 5495(2) 17(1) C(17) 1592(2) 4032(2) 5752(2) 17(1) C(18) 1228(2) 8051(2) 7871(2) 24(1) C(19) 2201(2) 8708(2) 7300(2) 20(1) C(20) 1583(2) 9502(2) 6687(2) 27(1) 说明书CN 104370893 A 10 8。

28、/10页 11 C(21) 3687(2) 9546(2) 8356(2) 32(1) C(22) 3031(2) 3797(2) 3821(2) 21(1) C(23) 3616(2) 3946(2) 2778(2) 23(1) C(24) 4157(2) 2744(2) 2085(2) 30(1) Cl(1) -4885(1) 1749(1) 5039(1) 33(1) N(1) -632(1) 2077(1) 8184(1) 18(1) N(2) 487(2) 2513(2) 9358(1) 25(1) N(3) -972(2) 346(2) 8601(2) 29(1) O(1) 103。

29、0(1) 2125(1) 6659(1) 28(1) O(2) 2331(1) 7492(1) 6141(1) 20(1) O(3) 2702(1) 5038(1) 4553(1) 21(1) 0047 表3 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体部分键长 0048 0049 表4 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体键角 0050 化学键键角化学键键角 C(2)-C(1。

30、)-C(6) 117.44(14) C(6)-C(1)-C(7) 120.21(15) C(3)-C(2)-Cl(1) 118.79(14) C(1)-C(2)-Cl(1) 118.96(12) C(8)-C(7)-H(7) 116.7 C(7)-C(8)-C(9) 124.58(14) 说明书CN 104370893 A 11 9/10页 12 C(7)-C(8)-N(1) 121.10(13) O(1)-C(9)-C(12) 121.80(13) N(1)-C(8)-C(9) 113.44(12) C(12)-C(9)-C(8) 120.32(12) O(1)-C(9)-C(8) 11。

31、7.86(13) N(2)-C(10)-H(10) 122.1 N(3)-C(10)-H(10) 122.1 C(13)-C(12)-C(9) 123.06(13) C(15)-C(14)-C(18) 107.47(13) O(2)-C(15)-C(14) 114.66(12) C(13)-C(14)-C(18) 132.30(13) O(2)-C(15)-C(16) 122.91(12) O(3)-C(16)-C(15) 115.81(12) O(3)-C(16)-C(17) 126.86(13) C(14)-C(18)-C(19) 103.24(12) O(2)-C(19)-C(21) 1。

32、06.24(12) O(2)-C(19)-C(18) 104.59(11) H(21A)-C(21)-H(21B) 109.5 O(3)-C(22)-H(22A) 110.2 C(11)-N(1)-C(8) 127.69(14) C(11)-N(1)-N(2) 109.52(13) C(10)-N(2)-N(1) 101.73(14) N(2)-N(1)-C(8) 122.32(13) C(15)-O(2)-C(19) 107.59(11) C(11)-N(3)-C(10) 102.13(14) C(16)-O(3)-C(22) 117.79(11) 0051 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2。

33、-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体的分子结构如图1所示；晶胞堆积图如图 2所示。 0052 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体属三斜晶系，空间群为晶胞参数为：103.231(6) ；Z2， D c 1.332Mg/m 3 ，F(000)460，0.21mm -1 ，3400个可观测点I 2(I)，可观测点精修最终偏离因子R10.037，wR20.079，(/) max 0.001，S 1.06，。

34、() max 0.19， 0053 在(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮晶体中，分子间是通过-作用维持晶体结构的稳定。 0054 实施例7 0055 (Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐抗癌活性测定 0056 1.抗肿瘤活性原理 0057 MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分说明书CN 104370893 A 12 10。

35、/10页 13 析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑； 3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT 转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon 后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。 0058 2.抗肿瘤活性实验 0059 试样。

36、：(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮及其盐。 0060 细胞系：宫颈癌细胞系Hela、人肺癌细胞(A549)和乳腺癌细胞系MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。 0061 试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜 (美国Sigma公司)。 0062 仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO 2 培养箱(上海力申科学仪器有。

37、限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪 (美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。 0063 实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(1.000mol/mL、0.300mol/mL、0.100mol/mL、0.030mol/mL和0.010mol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔 OD值，检测波长570nm。 0064 3.抗肿瘤活性评价 0065 1)细胞抑制率计算： 0066 0067 2)IC 50 值计算 0。

38、068 试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件SPSS计算试样对细胞的半数抑制浓度IC 50 值。(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮对人宫颈癌(Hela)细胞、人肺癌(A549)细胞和人乳腺癌(MCF-7)细胞的IC 50 分别为0.0073mol/mL、0.0114mol/mL和0.0081mol/ mL。 0069 测试结果显示(Z)-1-(7-丙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙烯-1-酮或其盐对人宫颈癌细胞(Hela)，人肺癌细胞(A549)和人乳腺癌细胞(MCF-7)有较好的抑制活性，可作为制备抗癌药的应用。说明书CN 104370893 A 13 1/2页 14 图1 说明书附图CN 104370893 A 14 2/2页 15 图2 说明书附图CN 104370893 A 15 。

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