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1、(10)申请公布号 CN 104353489 A (43)申请公布日 2015.02.18 C N 1 0 4 3 5 3 4 8 9 A (21)申请号 201410492106.8 (22)申请日 2014.09.23 B01J 31/02(2006.01) C07D 453/04(2006.01) (71)申请人南京理工大学 地址 210094 江苏省南京市孝陵卫200号 (72)发明人叶雪梅 刘欢欢 易文斌 秦洪 黄志达 蔡春 (74)专利代理机构南京理工大学专利中心 32203 代理人朱显国 (54) 发明名称 含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂及其合成方法 (57) 摘要 本发明公开了几种。
2、含氟磺酰胺金鸡纳碱类催 化剂及其合成方法，是以奎宁胺为原料，在碱的催 化下，与含氟磺酰卤发生磺酰化反应，经过柱层析 色谱分离，得到纯的含氟磺酰奎宁胺固体。本发明 合成方法简单，可适用于多种磺酰类奎宁胺的合 成，奎宁胺与含氟磺酰氟或酰氯一步合成相应含 氟磺酰奎宁胺，反应条件温和；该制备方法得到 的产率较高，全氟丁基磺酰奎宁胺的产率达90； 该类含氟催化剂在使用时，可用氟固相萃取技术 (F-SPE)进行高效回收，回收率高达98，且回收 所得催化剂纯度高达99。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 。
3、说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104353489 A CN 104353489 A 1/1页 2 1.含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂，其特征是具有以下结构： 2.含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂的制备方法，其特征是以奎宁胺和含氟磺酰卤为原 料，以有机碱为催化剂，经过磺酰化反应后得到含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂；所述含氟磺 酰卤选用以下含氟磺酰卤类化合物： 3.根据权利要求2所述的含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂的制备方法，其特征是所述有 机碱选用三乙胺或吡啶。 4.根据权利要求1所述的含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂，其特征是所述催化剂经氟固 相萃取可回收利用。 权 利 要 求 书CN 104353。
4、489 A 1/6页 3 含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂及其合成方法 技术领域 0001 本发明属于含氟有机催化剂技术领域，具体涉及几种含氟金鸡纳碱类催化剂及其 合成方法。 背景技术 0002 天然产物金鸡纳生物碱是一种重要的有机催化剂。许多经过修饰的基于奎宁的催 化剂已被开发出来用以提高催化效率和对映体选择性，例如共轭加成反应，胺基化反应，异 氰化反应等。其中，含氟类金鸡纳碱催化剂因其可通过氟固相萃取技术回收而得到广泛关 注。 0003 迄今为止只报道了4种含氟奎宁催化剂1-4，分别为： 0004 0005 文献1(Fache F,Piva O.Synthesis and application。
5、s of the first polyfluorous proline derivativeJ.Tetrahedron Asymmetry,2003,14(1):139-143.) 报道了第一例含氟有机催化剂1，它是由全氟烷基碘与含乙烯基的奎宁进行自由基加成，然 后在催化加氢的条件下，氢解脱碘制备而得。该催化剂被用于Diels-Alder反应。 0006 文献2(Xu X H,Kusuda A,Tokunaga E,Shibata N.Catalyst-free and catalytic FriedelCrafts alkylations of indoles in 365mfc,an en。
6、vironmentally benign alternative solventJ.Green Chem,2011,13(1):46-50.)报道了一种通过在 金鸡纳碱的羟基位引入全氟苄基制备得到的催化剂2。它的制备方法为：断开奎宁的醚 键形成酚羟基，经MOM保护，O烃化引入全氟苄基后，再脱保护形成催化剂2。它可以催化 说 明 书CN 104353489 A 2/6页 4 Friedel-Crafts反应。反应在CF3CH2CF2CH3中反应，虽然该催化剂具有氟尾，但它并不是 通过氟技术进行分离，产物可以通过快速色谱法提纯。 0007 文献3(W.B.Yi,X.Huang,Z.-J.Zhang。
7、,D.R.Zhu,C.Cai,W.Zhang,Recyclable fluorous cinchona alkaloid ester as a chiral promoter for asymmetric fluorination of -ketoestersJ,Beilstein J.Org.Chem.,2012,8,12331240.)报 道了一种通过含氟酰氯与奎宁的羟基发生酯化反应得到的催化剂3。该催化剂可以有效催 化-酮酸酯的不对称反应。引入的含氟基团，不但使催化剂可通过氟固相方法回收使用， 而且还能使不对称氟化的ee值较常规奎宁催化剂高。 0008 文献4(Yi W B,Zhang 。
8、Z J,Huang X,Tanner A,Cai C,Zhang W.One-pot fluorination and asymmetric Michael addition promoted by recyacable fluorous organocatalystsJ.RSC Adv,2013,3(40):18267-18270.)报道了一种含全氟己基的酯类 金鸡纳碱衍生物。用于“一锅煮”的氟化与Michael加成。 0009 上述催化剂的制备方法及其应用存在以下缺陷： 0010 (1)制备方法复杂，步骤较多，如文献2中催化剂2，制备需4步。 0011 (2)制备的反应条件较严格，如催化剂。
9、1的制备需要在无光的条件下制备，催化剂 2的制备需要高温。 0012 (3)上述催化剂的制备产率较低，如催化剂1的产率为40左右。 0013 (4)催化剂1和2在应用于催化相应反应后，它的分离主要通过其溶解度等物理性 质的差异，回收率较低，且回收所得纯度较差。 0014 上述缺陷造成至今为止，应用现有工艺方法难以反应中良好地应用含氟类金鸡纳 碱来催化。 发明内容 0015 本发明的目的是提供一种本发明的目的在于提供几种可利用氟固相技术(F-SPE) 高效回收的含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂的合成方法。这些催化剂分别为全氟丁基磺酰奎 宁胺、全氟辛基磺酰奎宁胺及对全氟辛基苯磺酰奎宁胺的合成方法。 00。
10、16 实现本发明目的的技术解决方案为： 0017 几种含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂，具有以下结构： 0018 0019 上述含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂的制备方法，以奎宁胺和含氟磺酰卤为原料， 以有机碱为催化剂，经过磺酰化反应后得到含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂；所述含氟磺酰 卤选用以下含氟磺酰卤类化合物： 0020 说 明 书CN 104353489 A 3/6页 5 0021 所述有机碱选用三乙胺或吡啶。 0022 本发明含氟磺酰胺金鸡纳碱类催化剂是以奎宁胺为原料，在碱的催化下，与含氟 磺酰卤发生磺酰化反应，经过柱层析色谱分离，得到纯的含氟磺酰奎宁胺固体。对于全氟丁 基磺酰奎宁胺及全氟辛基磺酰奎宁。
11、胺，直接利用全氟丁基磺酰氟及全氟辛基磺酰氟产品磺 化奎宁胺。而对全氟辛基苯磺酰奎宁胺，则利用对全氟辛基苯胺，先通过亚硝酸特丁醇酯及 氟硼酸等重氮化，再通过二氯亚砜等磺酰氯化，得到对全氟辛基苯磺酰氯，最后与奎宁胺发 生磺酰化反应得到对全氟辛基苯磺酰奎宁胺。 0023 本发明与现有技术相比，其显著优点是： 0024 (1)合成方法简单，可适用于多种磺酰类奎宁胺的合成。 0025 (2)奎宁胺与含氟磺酰氟或酰氯一步合成相应含氟磺酰奎宁胺，反应条件温和。 0026 (3)该制备方法得到的产率较高，全氟丁基磺酰奎宁胺的产率达90。 0027 (4)该类含氟催化剂在使用时，可用氟固相萃取技术(F-SPE)。
12、进行高效回收，回收 率高达98，且回收所得催化剂纯度高达99。 附图说明 0028 附图是本发明几种含氟金鸡纳碱类催化剂合成方法中氟固相萃取示意图。 具体实施方式 0029 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细描述。 0030 实施例1 0031 0032 在室温，氮气保护下，0.58g(1.8mmol)奎宁胺溶于6ml二氯甲烷中形成溶液， 向其中加入0.6ml(3.7mmol)三乙胺，室温搅拌10min后将溶液降温至0，缓慢滴加 1.65g(5.4mmol)全氟丁基磺酰氟，约30min滴加完毕，0搅拌1h。然后恢复至室温，搅拌 45h。反应结束，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，。
13、收集有机相，用盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，旋蒸浓缩后，通过硅胶柱层析，洗脱液为：甲醇：乙酸乙酯：氨水100/600/7，得 到产物的洗脱液，蒸发除去溶剂得到棕黄色固体0.975g。总产率：89.5 0033 说 明 书CN 104353489 A 4/6页 6 0034 1 HNMR(500MHz,CDCl3):1.26-1.33(m,4H),1.54-1.59(m,1H),2.12-2.34(m,3H ),2.41-2.51(m,2H),2.85(m,1H),3.83(s,3H),4.02(m,1H),5.00-5.04(t,2H),5.65(m,1 H),7.26-7.34(m,3H),7。
14、.73(m,2H),8.44(d,1H) 0035 实施例2 0036 0037 在室温，氮气保护下，1.0mmol奎宁胺溶于10ml二氯甲烷中形成溶液，向其中加入 0.5ml三乙胺，室温搅拌10min后将溶液降温至0，缓慢滴加0.8ml全氟辛基磺酰氟，滴加 后，0搅拌2h。恢复至室温，搅拌90h。反应结束，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3 次，收集有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后，通过硅胶柱层析，洗脱液为：甲 醇：乙酸乙酯：氨水100/600/7，得到产物的洗脱液，蒸发除去溶剂得到黄色固体0.453g。 总产率：36.5 0038 0039 1 HNMR(500MHz,CDC。
15、l3):1.29-1.34(m,4H),1.52-1.59(m,1H),2.12-2.34(m,3H ),2.41-2.51(m,2H),2.85(m,1H),3.83(s,3H),4.13(m,1H),5.02-5.07(t,2H),5.70(m,1 H),7.27-7.34(m,3H),7.76(m,2H),8.44(d,1H) 0040 实施例3 0041 说 明 书CN 104353489 A 5/6页 7 0042 第一步：将1.025g(2mmol)对全氟辛基苯胺溶于0.5ml50HBF 4 水溶液与3.5ml 甲酸的混合溶液中，将溶液降温至0-5，在搅拌条件下，缓慢滴加亚硝酸特丁。
16、醇酯以保 证反应液温度不超过5，滴加结束后，冰浴，搅拌30min，再将反应液恢复至室温，搅拌 30min，反应结束。将溶液降温至0-5，加入乙醚，有白色结晶析出，减压过滤，用乙醚洗涤 3次，在室温晾干后，得到白色粉末状重氮盐晶体0.993g，产率：82 0043 第二步：在-30，将1ml二氯亚砜缓慢滴加加入到5ml水中，以保证反应液温 度不超过0.滴加结束后，恢复至室温，搅拌18h后，降温至-3，加入50mg氯化亚铜，得 到黄绿色溶液。量取0.510g第一步所得重氮盐分散于10ml水中，降温至-5。在0，不 断搅拌下，将重氮盐缓慢逐滴加入上述黄绿色溶液中，约滴加75min。滴加结束后将反应液。
17、 恢复至室温，搅拌30min，反应结束。将反应液加入25ml水中，用乙醚(3*20ml)萃取，收集 有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2*25ml)，干燥后减压蒸馏除去溶剂。得到对全氟辛基苯 磺酰氯的橙黄色固体。称得产物0.410g。产率：82.4 0044 第三步：在室温，氮气保护下，0.6mmol奎宁胺与0.410g对全氟辛基苯磺酰氯溶于 3ml二氯甲烷中形成溶液，向其中加入0.1ml吡啶，室温搅拌24h。反应结束，旋蒸浓缩后， 通过硅胶柱层析，洗脱液为：甲醇：二氯甲烷：氨水100/400/5，得到产物的洗脱液，蒸发 除去溶剂得到棕黄色固体。得产物0.358g，第三步产率：59 0045 0。
18、046 1 HNMR(500MHz,CDCl3):1.24-1.34(m,4H),1.54-1.65(m,1H),2.21-2.34(m,3H ),2.41-2.51(m,2H),2.85(m,1H),3.84(s,3H),4.57(m,1H),5.02-5.12(t,2H),5.76(m,1 H),7.27(m,2H),7.37(m,1H),7.57(m,2H),7.74-7.81(m,4H),7.86(m,1H),8.45(d,1H) 0047 实施例4 0048 含氟磺酰奎宁胺氟固相回收方法： 说 明 书CN 104353489 A 6/6页 8 0049 以全氟丁基磺酰奎宁胺为例，将5。
19、mmol全氟丁基磺酰奎宁胺溶于3ml二氯甲烷 中后，将形成的溶液装载于25g硅胶柱上，用疏氟溶剂MeOH/H2O(V：V，80： 20)100ml淋洗，洗脱液经GC-MS，LC-MS，19F-NMR未检测出含氟催化剂。然后用亲氟溶剂 MeOH(50ml)洗脱，收集洗脱液，并回收溶剂，得到纯度为99的全氟丁基磺酰奎宁胺。经计 算，全氟丁基磺酰奎宁胺的回收率为：97.8。 0050 另外两种：全氟辛基磺酰奎宁胺及对全氟辛基苯磺酰奎宁胺经氟固相萃取得回收 率分别98.3，98.6。 0051 以上实施例涵盖了最具代表性的实验数据。 说 明 书CN 104353489 A 1/1页 9 说 明 书 附 图CN 104353489 A 。