一种氯化两面针碱的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410676737.5	申请日：	2014.11.21
公开号：	CN104356139A	公开日：	2015.02.18
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 491/056申请日:20141121\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D491/056	主分类号：	C07D491/056
申请人：	刘华钢; 霍丽妮; 赖泽锋
发明人：	刘华钢; 霍丽妮; 赖泽锋
地址：	530021广西壮族自治区南宁市青秀区双拥路22号
优先权：
专利代理机构：	桂林市持衡专利商标事务所有限公司45107	代理人：	唐智芳
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内容摘要

本发明公开了一种氯化两面针碱的合成方法，包括以下步骤：1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1；2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2；3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3；4)取中间体3溶于第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两面针碱。本发明方法的合成路线更为简单，目标产物的收率更高，可达27％以上。

权利要求书

权利要求书
1.  一种氯化两面针碱的合成方法，包括以下步骤：
1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1；
2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2；
3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3；
4)取中间体3溶于第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两面针碱。

2.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

3.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应在20～80℃条件下进行。

4.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，亲核取代反应在0～10℃条件下进行。

5.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，反应在10～60℃条件下进行。

6.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所得残留物上硅胶柱层析时，用由体积比为2～10：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱。

7.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚或无水甲醇。

8.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，加入氢化铝锂进行还原、脱水处理是在20～50℃条件下进行。

9.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，所述硫酸二甲酯甲基化是将经氢化铝锂还原、脱水后的产物溶于由硝基苯与二甲苯以50～100％：0～50％的体积百分比组成的溶剂中，在150～200℃条件下反应，反应物冷却后加入乙醚或四氢呋喃，有沉淀析出，分离出沉淀，得到硫酸化两面针碱。

10.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，所述的氯化钠处理是将经硫酸二甲酯甲基化的产物与氯化钠水溶液反应，有沉淀析出，收集该沉淀，即为氯化两面针碱。

说明书

说明书一种氯化两面针碱的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氯化两面针碱的合成方法。
背景技术
氯化两面针碱(Nitidine Chloride,NC)，结构如下述式(Ⅰ)所示，为黄色或淡黄绿色针状结晶。氯化两面针碱是由芸香科花椒属植物两面针的干燥根中提取的一种苯骈[c]菲啶类生物碱生物碱，对LEWIS肺癌、人体鼻咽癌、肝癌、慢性粒细胞白血病均有抑制作用，对小鼠艾氏水癌、肝癌腹水也有效，故NC具有良好的抗肿瘤活性，具有很大的开发应用价值。

目前，NC在两面针根皮、茎或叶中含量仅达0.2％～0.3％，从植物中提取的成本较高，对于进一步改造优化较为困难，也阻碍了NC的应用，因此对氯化两面针碱进行全合成迫在眉睫。Kessar等(Tetra lett,1974,26:2269-2270.)以2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰氯和2,3-甲二氧基萘胺为原料，合成酰胺，经高压汞灯光照成环形成四环的酰胺，再经还原、脱氢、甲基化可得两面针碱盐，具体合成路线如下所示：

上述合成方法中，原料2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰氯为非常用原料，需要以3,4-二甲氧基苯甲酸或香兰素为原料合成，操作繁琐，副反应多，反应中涉及光环化反应，不利于工业化生产；其中以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料时，产量仅为6.12％(US2013/253222)，而以香兰素为原料反应共需要6步才可完成，总产率不高(J Org Chem,1942,7:354,355)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的氯化两面针碱的合成方法。该方法合成路线更为简单，目标产物的收率更高。
本发明所述方法以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，按以下合成路线进行合成：

本发明所述的氯化两面针碱的合成方法，具体包括以下步骤：
1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1(酰氯)；
2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2(酰胺)；
3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯(即双(三氟乙酰氧基)碘苯，简写为PIFA)进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3(氧化两面针碱)；
4)取中间体3溶于第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两面针碱。
上述合成方法，所述的第一有机溶剂通常为二氯甲烷或氯仿，所述第一有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜；所述的第二有机溶剂通常为无水四氢呋喃、无水乙醚或无水甲醇，所述第二有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。
上述合成方法的步骤1)中，3,4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜的摩尔比为化学计量比，通常为1：2～5；所述3,4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜的反应通常在20～80℃条件下进行，反应优选采用加热或回流的方式进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要12～48h。
上述合成方法的步骤2)中，亲核取代反应优选是在0～10℃条件下进行。该步骤具体包括：将中间体1用第一有机溶剂溶解后，0～10℃条件下加入3,4-甲二氧基萘胺以及吡啶或三乙胺(吡啶或三乙胺用作缚酸剂，其用量与现有技术相同)，再于上述条件下反应(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要24～48h)，反应过程中有白色固体析出，抽滤，洗涤(通常采用无水甲醇、无水乙醇或乙腈进行洗涤)，即得到中间体2。为了进一步提高中间体2的纯度，还可以将获得的中间体2用无水甲醇、无水乙醇或乙腈进行重结晶。该步骤中，中间体1和3,4-甲二氧基萘胺摩尔比优选为1～2：1。为避免反应太剧烈，最好是将入3,4-甲二氧基萘胺分批加入。
上述合成方法的步骤3)中，中间体2、三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯的摩尔比优选为1：0.5～1：1～2，更优选为1：0.6：1.3；上述反应优选是在10～60℃条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要1～5h。该步骤中，所得残留物上硅胶柱层析时，优选是用由体积比为2～10：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，更优选采用由体积比为2～6：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱；洗脱液蒸干溶剂，即得中间体3。
上述合成方法的步骤4)中，所述中间体3和氢化铝锂的摩尔比通常为1：3～5，所述加入氢化铝锂进行还原以及后续的脱水处理均是在20～50℃条件下进行。具体地，在将中间体3溶于第二有机溶剂中后，气氛保护条件下加入氢化铝锂于20～50℃条件下进行还原，反应结束(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测)后所得反应物通常用盐酸(HCl含量为10～30％的盐酸)进行脱水处理，然后过滤，滤液加水稀释，有黄色沉淀(即为脱水后的产物，即二氢两面针碱)析出，收集黄色沉淀作为下一步硫酸二甲酯甲基化的原料。
上述合成方法的步骤4)中，所述硫酸二甲酯甲基化是将经氢化铝锂还原、脱水后的产物(即上述黄色沉淀二氢两面针碱)溶于由硝基苯与二甲苯以50～100％：0～50％的体积百分比组成的溶剂(优选由硝基苯与二甲苯以70～100％：0～30％的体积百分比组成)中，在150～200℃条件下反应(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测)，反应物冷却后加入乙醚或四氢呋喃，有棕黄色沉淀析出，分离出沉淀，得到硫酸化两面针碱，作为下一步氯化钠处理的原料。所述硫酸二甲酯的用量优选为中间体3物质的量的2～5倍。该步骤中，所述的气氛保护通常是在氮气或其它惰性气体如氩气或氦气等气氛保护条件下进行。
上述合成方法的步骤4)中，所述的氯化钠处理是将经硫酸二甲酯甲基化的产物(即硫酸化两面针碱)与氯化钠水溶液反应(反应通常在20～40℃，优选是在室温条件下进行，反应的时间为沉淀析出完全即可，通常为3～20min)，有淡黄色沉淀析出，收集该淡黄色沉淀，即为氯化两面针碱。其中所述氯化钠的用量通常为中间体3物质的量的5～20倍，在确定了氯化钠的用量后，用水将氯化钠溶解即得到氯化钠水溶液，所述氯化钠水溶液的浓度没有特别的讲究，通常是配制成5～20％(质量)的氯化钠水溶液。
与现有技术相比，本发明方法以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，合成路线更为简单，目标产物的收率更高，总收率可达27％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
1)中间体1的合成：
将0.98g 3,4-二甲氧基苯甲酸(5.4mmol)热溶于40mL二氯甲烷中，再加入0.78mL SOCl2(10.8mmol)40℃下加热回流4h。蒸干溶剂，得白色固体，即为中间体1，产率100％。
2)中间体2的合成：
取上述1.12g中间体1溶于40mL二氯甲烷，0℃下向其中加入2.8mL吡啶和1g 3,4-甲二氧基苯胺(3,4-甲二氧基苯胺在10min内分成3批加入)，再于5℃条件下反应24h。反应过程中有白色固体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，然后再用无水乙醇重结晶得白色针状晶体，即为中间体2，产率47.5％，熔点235-236℃。FAB-MS m/z:352([M+H]+)；1H NMR(DMSO-d6)δ:10.15(s,1H,NH),7.78-7.59(m,3H,ArH),7.37(dd,J＝5.4,1.2Hz,3H,ArH),7.20(s,1H,ArH),7.11(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.14(s,2H,-CH2),3.86(s,6H,-OCH3)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)，165.94,152.10,148.81,148.03,133.96,131.49,127.03,125.85,124.41,123.30,121.60,111.50,104.32,101.80,100.19,56.12.
3)中间体3的合成：
将1mmol中间体2溶于60mL二氯甲烷中，加入0.56g PIFA固体和0.1mL三氟化硼乙醚，10℃条件下反应3h。反应结束后，将溶剂抽干，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为4:1)为洗脱剂进行柱层析分离，洗脱液蒸干溶剂，得中间体3，产率为12％。m.p.235-236℃；1H NMR(CDCl3)δ:8.37(s,1H,ArH),8.28(s,2H,ArH),8.14～7.98(m,2H,ArH),7.84(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.66～7.53(m,4H,ArH),7.48(dd,J＝15.9,8.5Hz,2H,ArH),6.67(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),3.84(s,3H,-OCH3),2.53(s,3H,-CH3).
4)氯化两面针碱的合成：
4.1)将0.1g中间体3溶于10mL无水四氢呋喃中，氮气保护下加0.06gLiAlH4，室温条件下反应3h，反应结束后，反应物用2mol/L盐酸脱水处理，滤掉不溶物，向所得滤液中加入10mL蒸馏水，有黄色沉淀析出，即为二氢两面针碱，将该沉淀再用95％乙醇重结晶，得到黄色针状晶体0.06g，产率60％；
4.2)取0.06g上述黄色针状晶体置于由4mL硝基苯和2mL二甲苯组成的溶剂中，加入200μL的硫酸二甲酯，180℃条件下反应7min，反应物冷却后向其中加入乙醚至有棕黄色沉淀析出，抽滤，滤渣用无水甲醇重结晶得到硫酸化两面针碱，产率70％；
4.3)取0.1mmol硫酸化两面针碱加入到5mL 8w/w％的氯化钠溶液中，室温搅拌反应30min，有淡黄色沉淀析出，分离出该淡黄色沉淀即为目标产物氯化两面针碱，产率80％，1H NMR(DMSO-d6)δ:9.98(s,1H,CH＝N),8.68(s,1H,ArH),8.62(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),8.20(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),8.18(d,J ＝7.4Hz,ArH),8.17(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.54(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.27(s,2H,-O-CH2-O-,4.99(s,3H,N-CH3),4.29(s,3H,-OCH3),4.14(s,3H,-OCH3).熔点272～275℃，与文献值275～276℃基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇＝9:1)。
实施例2
重复实施例1的方法，只是进行如下修改：
1、将步骤1)中所用的溶剂二氯甲烷修改为氯仿，将反应条件修改为30℃条件下反应48h；
2、将步骤2)中所用的溶剂二氯甲烷修改为氯仿，将反应条件修改为10℃条件下反应12h；
3、将步骤3)中的反应条件修改为50℃条件下反应1h；
4、将步骤4.1)中所用的溶剂无水四氢呋喃修改为无水乙醚；将步骤4.2)中的反应条件修改为200℃条件下反应3min，同时将步骤4.2)中所用的由4mL硝基苯和2mL二甲苯组成的溶剂修改为6mL硝基苯。
本实施制得的最终产物产率22％，熔点272～275℃，与文献值275-276℃基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇＝9:1)。
实施例3
重复实施例1的方法，只是进行如下修改：
1、将步骤3)中洗脱用的混合溶剂更改为由体积比为10：1的石油醚和乙酸乙酯组成；
2、将步骤3)中的反应条件修改为60℃条件下反应1h；
3、将步骤4.2)中的反应条件修改为150℃条件下反应15min，并将其中的乙醚更改为四氢呋喃。
本实施制得的最终产物产率20％，熔点272～275℃，与文献值275-276℃基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇＝9:1)。

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1、(10)申请公布号 CN 104356139 A (43)申请公布日 2015.02.18 C N 1 0 4 3 5 6 1 3 9 A (21)申请号 201410676737.5 (22)申请日 2014.11.21 C07D 491/056(2006.01) (71)申请人刘华钢地址 530021 广西壮族自治区南宁市青秀区双拥路22号申请人霍丽妮赖泽锋 (72)发明人刘华钢霍丽妮赖泽锋 (74)专利代理机构桂林市持衡专利商标事务所有限公司 45107 代理人唐智芳 (54) 发明名称一种氯化两面针碱的合成方法 (57) 摘要本发明公开了一种氯化两面针碱的合成方法，。

2、包括以下步骤：1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1；2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2；3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3；4)取中间体3 溶于第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两面针碱。本发明方法的合成路线更为简单，目标产物的收率更高，可达 27以上。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页。

3、说明书5页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页 (10)申请公布号 CN 104356139 A CN 104356139 A 1/1页 2 1.一种氯化两面针碱的合成方法，包括以下步骤： 1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1； 2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2； 3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3； 4)取中间体3溶于。

4、第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两面针碱。 2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第一有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。 3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应在2080条件下进行。 4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，亲核取代反应在010 条件下进行。 5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，反应在1060条件下进行。 6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所得残留物上硅胶柱层析时，用由体积比为210：1的石油醚和乙酸乙酯。

5、组成的混合溶剂洗脱。 7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的第二有机溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚或无水甲醇。 8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，加入氢化铝锂进行还原、脱水处理是在2050条件下进行。 9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，所述硫酸二甲酯甲基化是将经氢化铝锂还原、脱水后的产物溶于由硝基苯与二甲苯以50100：050的体积百分比组成的溶剂中，在150200条件下反应，反应物冷却后加入乙醚或四氢呋喃，有沉淀析出，分离出沉淀，得到硫酸化两面针碱。 10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4)中，所述的氯化钠。

6、处理是将经硫酸二甲酯甲基化的产物与氯化钠水溶液反应，有沉淀析出，收集该沉淀，即为氯化两面针碱。权利要求书CN 104356139 A 1/5页 3 一种氯化两面针碱的合成方法技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氯化两面针碱的合成方法。背景技术 0002 氯化两面针碱(Nitidine Chloride,NC)，结构如下述式()所示，为黄色或淡黄绿色针状结晶。氯化两面针碱是由芸香科花椒属植物两面针的干燥根中提取的一种苯骈 c菲啶类生物碱生物碱，对LEWIS肺癌、人体鼻咽癌、肝癌、慢性粒细胞白血病均有抑制作用，对小鼠艾氏水癌、肝癌腹水也有效，故NC具有良好。

7、的抗肿瘤活性，具有很大的开发应用价值。 0003 0004 目前，NC在两面针根皮、茎或叶中含量仅达0.20.3，从植物中提取的成本较高，对于进一步改造优化较为困难，也阻碍了NC的应用，因此对氯化两面针碱进行全合成迫在眉睫。Kessar等(Tetra lett,1974,26:2269-2270.)以2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰氯和2,3-甲二氧基萘胺为原料，合成酰胺，经高压汞灯光照成环形成四环的酰胺，再经还原、脱氢、甲基化可得两面针碱盐，具体合成路线如下所示： 0005 0006 上述合成方法中，原料2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酰氯为非常用原料，需要以3,4-二甲氧基苯甲酸或香。

8、兰素为原料合成，操作繁琐，副反应多，反应中涉及光环化反应，不利于工业化生产；其中以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料时，产量仅为6.12 (US2013/253222)，而以香兰素为原料反应共需要6步才可完成，总产率不高(J Org Chem,1942,7:354,355)。说明书CN 104356139 A 2/5页 4 发明内容 0007 本发明要解决的技术问题是提供一种新的氯化两面针碱的合成方法。该方法合成路线更为简单，目标产物的收率更高。 0008 本发明所述方法以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，按以下合成路线进行合成： 0009 0010 本发明所述的氯化两面针碱的合成方法，具。

9、体包括以下步骤： 0011 1)取3,4-二甲氧基苯甲酸溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸除溶剂，得到中间体1(酰氯)； 0012 2)将中间体1用第一有机溶剂溶解后加入3,4-甲二氧基萘胺，经亲核取代反应得到中间体2(酰胺)； 0013 3)取中间体2溶于第一有机溶剂中，加入三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯(即双(三氟乙酰氧基)碘苯，简写为PIFA)进行反应，反应物除去溶剂，所得残留物上硅胶柱层析，得到中间体3(氧化两面针碱)； 0014 4)取中间体3溶于第二有机溶剂中，气氛保护条件下经氢化铝锂还原、脱水及硫酸二甲酯甲基化、再经氯化钠处理，即得到目标产物氯化两。

10、面针碱。 0015 上述合成方法，所述的第一有机溶剂通常为二氯甲烷或氯仿，所述第一有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜；所述的第二有机溶剂通常为无水四氢呋喃、无水乙醚或无水甲醇，所述第二有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。 0016 上述合成方法的步骤1)中，3,4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜的摩尔比为化学计量比，通常为1：25；所述3,4-二甲氧基苯甲酸和二氯亚砜的反应通常在2080条件下进行，反应优选采用加热或回流的方式进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要1248h。 0017 上述合成方法的步骤2)中，亲核取代反应优选是在0。

11、10条件下进行。该步骤具体包括：将中间体1用第一有机溶剂溶解后，010条件下加入3,4-甲二氧基萘胺以及吡啶或三乙胺(吡啶或三乙胺用作缚酸剂，其用量与现有技术相同)，再于上述条件下反应(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要 2448h)，反应过程中有白色固体析出，抽滤，洗涤(通常采用无水甲醇、无水乙醇或乙腈进行洗涤)，即得到中间体2。为了进一步提高中间体2的纯度，还可以将获得的中间体2 说明书CN 104356139 A 3/5页 5 用无水甲醇、无水乙醇或乙腈进行重结晶。该步骤中，中间体1和3,4-甲二氧基萘胺摩尔比优选为12：1。为避免反应。

12、太剧烈，最好是将入3,4-甲二氧基萘胺分批加入。 0018 上述合成方法的步骤3)中，中间体2、三氟化硼乙醚和二(三氟乙酰氧基)碘苯的摩尔比优选为1：0.51：12，更优选为1：0.6：1.3；上述反应优选是在1060条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全大约需要 15h。该步骤中，所得残留物上硅胶柱层析时，优选是用由体积比为210：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，更优选采用由体积比为26：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱；洗脱液蒸干溶剂，即得中间体3。 0019 上述合成方法的步骤4)中，所述中间体3和氢化铝锂的摩尔比通常为1：35。

13、，所述加入氢化铝锂进行还原以及后续的脱水处理均是在2050条件下进行。具体地，在将中间体3溶于第二有机溶剂中后，气氛保护条件下加入氢化铝锂于2050条件下进行还原，反应结束(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测)后所得反应物通常用盐酸(HCl 含量为1030的盐酸)进行脱水处理，然后过滤，滤液加水稀释，有黄色沉淀(即为脱水后的产物，即二氢两面针碱)析出，收集黄色沉淀作为下一步硫酸二甲酯甲基化的原料。 0020 上述合成方法的步骤4)中，所述硫酸二甲酯甲基化是将经氢化铝锂还原、脱水后的产物(即上述黄色沉淀二氢两面针碱)溶于由硝基苯与二甲苯以50100：050 的体积百分比组成的溶剂(优选。

14、由硝基苯与二甲苯以70100：030的体积百分比组成)中，在150200条件下反应(反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测)，反应物冷却后加入乙醚或四氢呋喃，有棕黄色沉淀析出，分离出沉淀，得到硫酸化两面针碱，作为下一步氯化钠处理的原料。所述硫酸二甲酯的用量优选为中间体3物质的量的25倍。该步骤中，所述的气氛保护通常是在氮气或其它惰性气体如氩气或氦气等气氛保护条件下进行。 0021 上述合成方法的步骤4)中，所述的氯化钠处理是将经硫酸二甲酯甲基化的产物 (即硫酸化两面针碱)与氯化钠水溶液反应(反应通常在2040，优选是在室温条件下进行，反应的时间为沉淀析出完全即可，通常为320min)，。

15、有淡黄色沉淀析出，收集该淡黄色沉淀，即为氯化两面针碱。其中所述氯化钠的用量通常为中间体3物质的量的520 倍，在确定了氯化钠的用量后，用水将氯化钠溶解即得到氯化钠水溶液，所述氯化钠水溶液的浓度没有特别的讲究，通常是配制成520(质量)的氯化钠水溶液。 0022 与现有技术相比，本发明方法以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，合成路线更为简单，目标产物的收率更高，总收率可达27以上。具体实施方式 0023 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。 0024 实施例1 0025 1)中间体1的合成： 0026 将0.98g 3,4-二。

16、甲氧基苯甲酸(5.4mmol)热溶于40mL二氯甲烷中，再加入 0.78mL SOCl 2 (10.8mmol)40下加热回流4h。蒸干溶剂，得白色固体，即为中间体1，产率 100。说明书CN 104356139 A 4/5页 6 0027 2)中间体2的合成： 0028 取上述1.12g中间体1溶于40mL二氯甲烷，0下向其中加入2.8mL吡啶和1g 3,4-甲二氧基苯胺(3,4-甲二氧基苯胺在10min内分成3批加入)，再于5条件下反应24h。反应过程中有白色固体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，然后再用无水乙醇重结晶得白色针状晶体，即为中间体2，产率47.5，熔点235-236。FAB。

17、-MS m/z:352(M+H + )； 1 H NMR(DMSO-d 6 ):10.15(s,1H,NH),7.78-7.59(m,3H,ArH),7.37(dd,J5.4,1.2Hz,3H,A rH),7.20(s,1H,ArH),7.11(d,J8.5Hz,1H,ArH),6.14(s,2H,-CH 2 ),3.86(s,6H,-OCH 3 )； 13 CNMR(DMSO-d6,100MHz)，165.94,152.10,148.81,148.03,133.96,131.49,127.03,125.85 ,124.41,123.30,121.60,111.50,104.32,101.80。

18、,100.19,56.12. 0029 3)中间体3的合成： 0030 将1mmol中间体2溶于60mL二氯甲烷中，加入0.56g PIFA固体和0.1mL三氟化硼乙醚，10条件下反应3h。反应结束后，将溶剂抽干，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为 4:1)为洗脱剂进行柱层析分离，洗脱液蒸干溶剂，得中间体3，产率为12。m.p.235-236； 1 H NMR(CDCl 3 ):8.37(s,1H,ArH),8.28(s,2H,ArH),8.147.98(m,2H,ArH),7.84(t,J 7.4Hz,1H,ArH),7.667.53(m,4H,ArH),7.48(dd,J15.9,8.5Hz,。

19、2H,ArH),6.67(d,J 2.1Hz,1H,ArH),3.84(s,3H,-OCH 3 ),2.53(s,3H,-CH 3 ). 0031 4)氯化两面针碱的合成： 0032 4.1)将0.1g中间体3溶于10mL无水四氢呋喃中，氮气保护下加0.06gLiAlH 4 ，室温条件下反应3h，反应结束后，反应物用2mol/L盐酸脱水处理，滤掉不溶物，向所得滤液中加入10mL蒸馏水，有黄色沉淀析出，即为二氢两面针碱，将该沉淀再用95乙醇重结晶，得到黄色针状晶体0.06g，产率60； 0033 4.2)取0.06g上述黄色针状晶体置于由4mL硝基苯和2mL二甲苯组成的溶剂中，加入200。

20、L的硫酸二甲酯，180条件下反应7min，反应物冷却后向其中加入乙醚至有棕黄色沉淀析出，抽滤，滤渣用无水甲醇重结晶得到硫酸化两面针碱，产率70； 0034 4.3)取0.1mmol硫酸化两面针碱加入到5mL 8w/w的氯化钠溶液中，室温搅拌反应30min，有淡黄色沉淀析出，分离出该淡黄色沉淀即为目标产物氯化两面针碱，产率80， 1 H NMR(DMSO-d 6 ):9.98(s,1H,CHN),8.68(s,1H,ArH),8.62(d,J 7.4Hz,1H,ArH),8.20(d,J7.4Hz,1H,ArH),8.18(d,J7.4Hz,ArH),8.17(d,J 8.5Hz,2H,A。

21、rH),7.54(d,J8.5Hz,1H,ArH),6.27(s,2H,-O-CH 2 -O-,4.99(s,3H,N-CH 3 ),4. 29(s,3H,-OCH 3 ),4.14(s,3H,-OCH 3 ).熔点272275，与文献值275276基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇9:1)。 0035 实施例2 0036 重复实施例1的方法，只是进行如下修改： 0037 1、将步骤1)中所用的溶剂二氯甲烷修改为氯仿，将反应条件修改为30条件下反应48h； 0038 2、将步骤2)中所用的溶剂二氯甲烷修改为氯仿，将反应条件修改为。

22、10条件下反应12h； 0039 3、将步骤3)中的反应条件修改为50条件下反应1h；说明书CN 104356139 A 5/5页 7 0040 4、将步骤4.1)中所用的溶剂无水四氢呋喃修改为无水乙醚；将步骤4.2)中的反应条件修改为200条件下反应3min，同时将步骤4.2)中所用的由4mL硝基苯和2mL二甲苯组成的溶剂修改为6mL硝基苯。 0041 本实施制得的最终产物产率22，熔点272275，与文献值275-276基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇9:1)。 0042 实施例3 0043 重复实施例1的方法，只是进行如下修改： 0044 1、将步骤3)中洗脱用的混合溶剂更改为由体积比为10：1的石油醚和乙酸乙酯组成； 0045 2、将步骤3)中的反应条件修改为60条件下反应1h； 0046 3、将步骤4.2)中的反应条件修改为150条件下反应15min，并将其中的乙醚更改为四氢呋喃。 0047 本实施制得的最终产物产率20，熔点272275，与文献值275-276基本一致，通过TLC法与对照品(上海纯优生物科技有限公司)比对为同一化合物(展开剂：氯仿：甲醇9:1)。说明书CN 104356139 A 。

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