一种制备匹莫范色林的方法技术领域
本发明涉及匹莫范色林的制备方法技术领域。
背景技术
匹莫范色林(pimavanserin)，化学名1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁基氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-
基)脲酒石酸盐，其游离碱结构如式(I)所示。匹莫范色林为阿卡迪亚医药公司(ACADIA
Pharmaceuticals Inc.)原研开发，是一种选择性5-HT2A反向激动剂，有证据显示该药在治疗
帕金森病精神异常方面有效且耐受性好，并且它不会阻断多巴胺受体，因此不会导致帕金森
病症状恶化。
匹莫范色林的合成在专利CN1443167和CN 1816524中已有描述。
目前国内外已公开采用以下方法制备匹莫范色林：
a)US2008/0280886公开了以4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料制备匹莫范色林。路线如下：
路线a)以4-羟基苯乙酸甲酯和异丁基溴为原料，反应得到4-异丁氧基苯乙酸甲酯，后者
水解得到4-异丁氧基苯乙酸，再与叠氮磷酸二苯酯反应生成4-异丁氧基苯基异氰酸酯，最后
与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应得到匹莫范色林游离碱。该路线步骤较多，其中关键
中间体4-异丁氧基苯基异氰酸酯合成条件较为复杂，所用叠氮磷酸二苯酯性质活泼不易储存，
不适合大量工业化生产。
b)专利US2007/0260064公开了类似的合成方法，并合成了匹莫范色林。
路线b)以对羟基苯甲醛和异丁基溴为原料反应得到4-异丁氧基苯甲醛，并进一步合成得
到4-异丁氧基苯甲醛肟，再还原得到4-异丁氧基苄胺，通过与光气缩合得到4-异丁氧基苯基异
氰酸酯，最后与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应得到匹莫范色林游离碱。该方法也要经
过4-异丁氧基苯基异氰酸酯中间体过程，步骤较多，合成条件较为复杂。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种高效、高收率、低成本、且安全环保，
宜于工业化生产，有较大应用价值的制备匹莫范色林的方法。
为了实现上述发明目的，本发明以4-异丁氧基苄胺或其盐、羰基化试剂、N-(4-氟苄基)-1-
甲基哌啶-4-胺或其盐为原料，经缩合一锅法制备匹莫范色林。
本发明具体采用如下技术方案：
一锅法制备式(IV)所示匹莫范色林的方法，其特征在于，以式(II)化合物、式(III)
所示的羰基化试剂、式(I)化合物为原料，一锅法制备匹莫范色林(化合物IV)，反应方程
式如下所示：
其中：
I为N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺或其盐；
II为4-异丁氧基苄胺或其盐；
III为羰基化试剂，选自碳酰氯、氯甲酸二氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、N，N-羰基二咪
唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、对硝基氯甲酸苯酯中的一种或多种。
本发明中，本发明对化合物I和II的盐没有特殊要求，本领域公知的药学上可接受的盐
均可。
其次，本发明对式(II)化合物、式(III)所示的羰基化试剂、式(I)化合物反应的顺
序没有特殊要求，优选以式(II)化合物为原料，与式(III)所示的羰基化试剂反应，然后
与式(I)化合物反应，一锅法制备匹莫范色林(化合物IV)。
所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，其特征在于，还包括向反应中加入碱。
所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，其特征在于，化合物(II)与式(III)所示的羰
基化试剂的摩尔比为1：(0.5～3.0)，优选为1：(0.5～2.0)，更优选为1：(0.5～1.5)。
所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，其特征在于，化合物(II)与化合物(I)的摩尔
比为1.0：(0.5～2.0)，优选为1.0：(0.8～1.2)，更优选为1.0:(0.9～1.1)。
所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，其特征在于，反应温度为-20℃～溶剂沸点，反应
时间为2.5～24小时。
更优选的，反应温度为-5～25℃，反应时间为5.5～13小时。
本发明对所述碱没有特殊要求，本领域公知的将有机盐转化为相应的游离碱或中和缩合
反应中产生的酸的碱均可，优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、
碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、
4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异
丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或几种的混合物。
本发明对所述碱的量没有特殊要求，本领域公知的将有机盐转化为相应的游离碱的量或
中和缩合中产生的酸的量均可。
本发明对所述反应的溶剂没有特殊要求，本领域公知的将反应原料溶解且不与原料反应
的溶剂均可，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、
叔丁醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环，乙酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、
水中的一种或几种的混合物。
另外，当以式(II)化合物为原料，与式(III)所示的羰基化试剂反应，然后与式(I)
化合物反应，一锅法制备匹莫范色林(化合物IV)时，所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，
其特征在于，式(II)与式(III)的温度为-20～25℃，反应时间为0.5～2小时；优选的，式(II)
与式(III)的温度为-5～15℃，反应时间为0.5～1小时。
所述的一锅法制备匹莫范色林的方法，其特征在于，与式(I)的反应温度为-5℃～溶剂
沸点，反应时间为0.5～24小时；优选的，与式(I)的反应温度为-5～25℃，反应时间为2～20
小时，更优选为5～12小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：将原来的多步反应合为一步，减少了物料
转移和单元操作，在提高生产效率的同时，大幅提高了收率(本发明收率为60％以上)，降
低了生产成本，并且使用的试剂安全环保。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是
旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1：于反应管中加入二氯甲烷(5.0g)，4-异丁氧基苄胺(1.0g)，降温至0～5℃，
加入N,N'-羰基二咪唑(1.0g)，于0～5℃保持半小时，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(1.0g)，
0～5℃搅拌6小时，升温至22℃，保持过夜(12h)，加入水(3×10g)洗涤，取有机相，浓缩
得粘稠油状物，柱层析分离白色粉末状固体(1.17g，收率61.0％)。
1H NMR:(400MHz,d-DMSO)δ:7.27-7.23(m,2H),7.13-7.09(m,2H),6.88-6.85(t,1H),
6.85-6.83(m,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),3.93-3.88(m,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.70(d,
J＝11.2Hz,2H),2.31(s,1H),2.10(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.56-1.50(m,2H),
1.44-1.41(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)；
13C NMR:(100MHz,d-DMSO)δ:162.5,160.1,158.0,157.9,137.8,137.6,137.5,133.6,129.4,
128.9,128.8,128.7,128.6,125.8,115.3,115.1,114.5,74.2,55.4,52.8,46.3,44.4,43.6,30.4,28.2,
21.5,19.5；
MS-ESI(M+1)：428.
实施例2：将4-异丁氧基苄胺(100.0g)溶于二氯甲烷(500ml)，降温至0～5℃，缓慢加
入N,N'-羰基二咪唑(100.0g)，于0～5℃保持半小时，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺
(100.0g)，缓慢升温至18～22℃，保持搅拌12小时，加入水(3×500g)洗涤有机相三次，有
机相减压蒸除溶剂，加入乙酸异丙酯(600g)，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得目标产物(白
色粉末状固体163.0g，85.0％)。
实施例3：将三光气(14.8g)溶于二氯甲烷(200ml)，降温至-5～5℃，依次缓慢滴加4-
异丁氧基苄胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入后继续保持1小时，缓慢滴加N-(4-氟苄基)-1-
甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后缓慢升温至15～25℃，保持搅拌5小时后，使用水(3×200g)
洗涤有机相三次，有机相减压蒸除溶剂，加入乙酸异丙酯(110g)，搅拌析晶，过滤，滤饼干
燥，得目标产物(白色粉末状固体34.5g，81.6％)。
实施例4：将三光气(14.8g)溶于甲苯(200ml)，降温至-20℃，依次缓慢滴加4-异丁氧
基苄胺(17.9g)和三乙胺(30.3g)，加入后升温至5℃，继续保持1小时，缓慢滴加N-(4-氟
苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后缓慢升温至80℃，保持搅拌5小时后，使用水(3×200g)
洗涤有机相三次，有机相中加入庚烷(100ml)，将析出固体过滤，干燥，得目标产物(淡黄
色固体粉末21.6g，51.0％)。
实施例5：将三光气(14.8g)溶于三氯甲烷(300ml)，降温至-5～5℃，加入4-异丁氧基
苄胺盐酸盐(21.6g)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(13.0g)，加入后继续保持1小时，缓慢
加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺对甲苯磺酸盐(39.0g)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺
(13.0g),加入后缓慢升温至15～25℃，保持搅拌6小时后，使用水(3×200g)洗涤有机相三
次，有机相减压蒸除溶剂，加入乙酸异丙酯(110g)，搅拌析晶，过滤，干燥得目标产物(白
色粉末35.2g，82.4％)。
实施例6：将4-异丁氧基苄胺醋酸盐(23.9g)溶于二氯甲烷(120ml)，降温至0～5℃，
缓慢加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(13.5g)，加入后于0～5℃
保持半小时，加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸盐(26.0g)，缓慢滴加N,N-二异丙基乙
胺(13.0g)，加入后缓慢升温至15～25℃，保持搅拌10小时，加入水(3×200g)洗涤有机相
三次，有机相减压蒸除溶剂，加入乙酸异丙酯(110g)，搅拌均匀后加入庚烷(55g)，将析出
固体过滤、干燥，得目标产物(白色粉末37.6g，90.4％)。
实施例7：将4-异丁氧基苄胺醋酸盐(23.9g)溶于二氯甲烷(120ml)，降温至0～5℃，
缓慢加入对硝基氯甲酸苯酯(20.1g)，缓慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后于0～5℃保持半小时，
加入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺草酸盐(26.0g)，缓慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后缓慢升
温至15～25℃，保持搅拌10小时，加入水(4×200g)洗涤有机相四次，有机相减压蒸除溶剂，
加入乙酸乙酯(100g)，搅拌均匀后加入正庚烷(50g)，将析出固体过滤、干燥，得目标产物
(白色至淡黄色粉末32.5g，78.1％)。
实施例8：将4-异丁氧基苄胺醋酸盐(24.0g)溶于二氯甲烷(150ml)，降温至0～5℃，缓慢
加入N,N'-羰基二咪唑(17.0g)，缓慢滴加三乙胺(11.0g)，加入后于0～5℃保持半小时，加
入N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺(22.0g)，加入后缓慢升温至15～25℃，保持搅拌8小时，
加入水(3×200g)洗涤有机相三次，有机相减压蒸除溶剂，加入乙酸异丙酯(100g)，搅拌均
匀后加入正庚烷(60g)，过滤析出固体，干燥，得目标产物(白色粉末38.2g，90.3％)。