一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物氟化的方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201510486694.9

申请日:

2015.08.10

公开号:

CN106432099A

公开日:

2017.02.22

当前法律状态:

实审

有效性:

审中

法律详情:

实质审查的生效IPC(主分类):C07D 239/47申请日:20150810|||公开

IPC分类号:

C07D239/47; C07D239/553

主分类号:

C07D239/47

申请人:

浙江省化工研究院有限公司; 中化蓝天集团有限公司

发明人:

陈慧闯; 章祺; 徐卫国; 丁元胜

地址:

310023 浙江省杭州市西湖区西溪路926号

优先权:

专利代理机构:

浙江杭州金通专利事务所有限公司 33100

代理人:

刘晓春

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内容摘要

本发明公开了一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物直接氟化的方法,以尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物为原料,与氟气反应制备相应的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。发明制备的氟代尿嘧啶和氟代胞嘧啶纯度高,具有成本优势,且氟化过程安全易控。

权利要求书

1.一种嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于利用微通道反应器进行氟化反应,包括以下步骤:
(1)使原料2进入预热模块,预热温度为-10~100℃,所述原料2为尿嘧啶和/或胞嘧
啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物;
(2)使经步骤(1)预热后的原料2和原料1进入微通道反应模块,所述原料1为F2,
原料2与原料1在所述微通道反应模块中混合并发生氟化反应,所述原料1与原料2的摩尔
配比为0.8~2.0:1,原料2流量为1~100g/min,反应温度为-10~100℃,反应压力为0~
0.5MPa;
(3)将步骤(2)微通道反应模块出口处得到的产物分离提纯后得到相应的氟代尿嘧啶
和/或氟代胞嘧啶。
2.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述步骤(1)中,预热温度为
-5~50℃。
3.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述原料2中,含氟酸选自无
水氢氟酸、三氟乙酸和五氟丙酸中的一种、两种或三种,含氟醇选自三氟乙醇和/或六氟异丙
醇,尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的质量比为3~15%。
4.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述步骤(2)中,所述原料
1与原料2的摩尔配比为1.0~1.2:1,原料2流量为10~50g/min,反应温度为-5~50℃,
反应压力为0~0.3MPa。
5.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述步骤(2)中,所述由F2
与惰性气体组成的混合气中,氟气的体积含量为10~30mol%。
6.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述氟代尿嘧啶为5-氟尿嘧
啶,所述氟代胞嘧啶为5-氟胞嘧啶。
7.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述步骤(2)中,所述微通道
反应模块的材质选自碳化硅、哈C合金或锰奈尔合金,所述微通道反应器的传质系数为1~
30Ka、换热能力为1700KW/m2·K以上。
8.按照权利要求7所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述微通道反应器的反应模块内
的微通道结构包括直流型通道结构和增强混合型通道结构,所述直流型通道结构为管状结构,
所述增强混合型通道结构为T型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴状结构或心型结构,
且通道直径为0.5mm~10mm。
9.按照权利要求1所述的嘧啶衍生物的氟化方法,其特征在于所述微通道反应器为康宁G2微
反应器、微孔阵列式微通道反应器、翅片式微通道反应器、毛细管微通道反应器或多股并流
式微反应器。

说明书

一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物氟化的方法

技术领域

本发明涉及一种嘧啶衍生物氟化的方法,尤其是涉及一种利用微通道反应器进行嘧啶衍
生物氟化的方法。

背景技术

嘧啶衍生物是近年来广泛应用的新化学药品种,如尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶等。例如
典型的尿嘧啶类化合物5-氟尿嘧啶,其合成方法有缩合环化法和直接氟化法。缩合环化法先
以氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐与脲类或其衍生物缩合成环,再进行后处理得到相应产品,此
方法路线长、收率低,产品提纯难度大。直接氟化法是利用惰性气体稀释的氟气与嘧啶衍生
物原料直接反应制得目标产物,此方法氟气资源危险程度高、生产过程不易控制、生产安全
风险大。

微通道反应器一般是指经过微加工和精密加工技术制造的小型反应系统,它包括了化工
单元反应所需的混合器、换热器、反应器、控制器等,但其管道尺寸远小于常规管式反应器。
与传统的开放空间式的反应器不同,微通道反应器内的流体处于一个受限的空间内,在微通
道的结构、浸润性和流体相含率的共同作用下,微通道反应器内产生了两相层流、液(气)柱
流、液滴(气泡)流、环状流等丰富的流型。例如大通量的微通道反应器可以在较高的流速
下获得湍流,在非均相流动体系中,随着不互溶流体的引入,微通道反应器内产生更为丰富
的气/液、液/液、气/液/液等多相流流型。而不同的流型会带来不同的流场情况,这对于反
应过程的影响是十分显著的。同时在微通道反应器内,由于存在相界面对流体的分割作用和
微通道对于流体的摩擦作用,使得微通道反应器内存在强烈的内循环和二次流流动,这对于
强化反应物的混合也是十分重要的。故一般微通道反应器用于放热剧烈的反应、反应物或产
物不稳定的反应、反应物配比要求很高的快速反应、危险化学反应、高温高压反应和纳米材
料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应。

因此,有希望利用微通道反应器对以氟气为原料进行嘧啶衍生物氟化的方法进行优化。

发明内容

本发明的目的在于利用微通道反应器的特性,提供一种可直接氟化制备嘧啶衍生物的方
法,具有高转化率、高选择性、反应安全可控的特点。

本发明提供如下技术方案:

一种嘧啶衍生物的氟化方法,利用微通道反应器进行氟化反应,包括以下步骤:

(1)使原料2进入预热模块,预热温度为-10~100℃,所述原料2为尿嘧啶和/或胞嘧
啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物;

(2)使经步骤(1)预热后的原料2和原料1进入微通道反应模块,所述原料1为F2,
原料2与原料1在所述微通道反应模块中混合并发生氟化反应,所述原料1与原料2的摩尔
配比为0.8~2.0:1,原料2流量为1~100g/min,反应温度为-10~100℃,反应压力为0~
0.5MPa;

(3)将步骤(2)微通道反应模块出口处得到的产物分离提纯后得到相应的氟代尿嘧啶
和/或氟代胞嘧啶。

本发明提供的氟化方法中,步骤(1)原料2的预热温度为-10~100℃,优选为-5~50℃。

本发明提供的氟化方法中,所述原料2为尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的混
合物,即可能的混合物包括以下几种:尿嘧啶和含氟酸;尿嘧啶和含氟醇;尿嘧啶、含氟酸
和含氟醇;胞嘧啶和含氟酸;胞嘧啶和含氟醇;胞嘧啶、含氟酸和含氟醇。所述混合物中,
优选的是,尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的质量比为3~15%。所述含氟酸,优选
为选自无水氢氟酸、三氟乙酸和五氟丙酸中的一种、两种或三种。所述含氟醇,优选为选自
三氟乙醇和/或六氟异丙醇。

本发明提供的氟化方法中,所述步骤(2)中,所述原料1与原料2的摩尔配比为0.8~
2.0:1。优选的是1.0~1.2:1。

本发明提供的氟化方法中,所述步骤(2)中,原料2流量为1~100g/min。优选的是,
原料2流量为10~50g/min。

本发明提供的氟化方法中,所述步骤(2)中,反应温度为-10~100℃,反应压力为0~
0.5MPa。优选的是,反应温度为-5~50℃,反应压力为0~0.3MPa。

本发明提供的氟化方法中,所述步骤(2)中,使用的氟气优选为由惰性气体稀释过的氟
气,即由F2与惰性气体组成的混合气,氟气的体积含量优选为10~30mol%。

本发明提供的氟化方法中,尿嘧啶和/或胞嘧啶与F2反应生成相应的氟代尿嘧啶和/或氟
代胞嘧啶。所述氟代尿嘧啶,可以是F原子位于尿嘧啶环上任何一个、两个或多个可以被F
原子取代的位置。优选的是,所述氟代尿嘧啶为5-氟尿嘧啶。所述氟代胞嘧啶,可以是F原
子位于胞嘧啶环上任何一个、两个或多个可以被F原子取代的位置。优选的是,所述氟代胞
嘧啶为5-氟胞嘧啶。

本发明提供的氟化方法中,所述氟化反应在微通道反应器中进行,可以按照需求将预热
模块、反应模块、淬灭模块和传热模块进行连接。作为示例,可以连接成附图3所示的微通
道反应器系统装置图。微通道反应器连接好后,可以使用导热油进行传热。

本发明提供的氟化方法中,作为优选的方式,所述微通道反应器的传质系数为1~30Ka、
换热能力为1700KW/m2·K以上。

本发明提供的氟化方法中,作为优选的方式,所述微通道反应器为康宁G2微反应器、微
孔阵列式微通道反应器、翅片式微通道反应器、毛细管微通道反应器或多股并流式微反应器。

本发明提供的氟化方法中,所述微通道反应器的反应模块内的微通道结构包括直流型通
道结构和增强混合型通道结构。优选的是,所述直流型通道结构为管状结构,所述增强混合
型通道结构为T型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴状结构或心型结构,且通道直径
为0.5mm~10mm。

本发明提供的方法,由于需要使用F2,优选的是,所述微通道反应模块的材质选自碳化
硅、哈C合金或锰奈尔合金。

本发明提供的方法相比现有技术,具有如下优势:原料的转化率和选择性高、提纯工艺
简化、产品纯度高、成本低、工艺安全。

附图说明

图1为本发明所用微通道反应器模块的典型结构单元图;

图2为本发明所用以Corning微通道反应器为例模块图;

图3为本发明所用以Corning微通道模块为例微通道反应器系统装置图,且图3中:1
为液相泵(原料2进料口)、2为气体质量流量计(原料1进料口)、3为预热模块、4~9为
微通道反应模块、10为淬灭模块。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明,但并不将本发明局限于这些具体实施
方式。本领域技术人员应该认识到,本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选
方案、改进方案和等效方案。

实施例1

选用附图2中corning直通道模块1块(作为预混预热模块)、corning“心形”微通道
反应模块6块、corning直通道模块1块(作为淬灭模块)和传热模块8块,按照附图3所
示反应流程组成连续流微通道反应系统。反应换热介质采用导热油。根据微通道反应器强制
传热原理,仅在该反应器进料口和出料口设置两个测温点。反应前对微通道反应系统及连接
管路分别进行除水除油处理,采用5mol%氟氮混合气对系统及连接管路进行氟气钝化处理,
进行1.0MPa气密性检查。通过附图3中的1液相泵(如隔膜计量泵),向微通道反应系统连
续稳定加入尿嘧啶溶液(即尿嘧啶与无水氢氟酸的混合物,尿嘧啶质量浓度7%)。通过附图3
中的2气体质量流量计,向微通道反应系统连续定量加入20mol%氟氮混合气体。

设定换热器温度0℃,即反应温度。设定反应压力0.1MPa。设定尿嘧啶溶液进料20g/min,
20mol%氟氮混合气进料1.68L/min,氟气与尿嘧啶的摩尔配比为1.2:1。反应原料2尿嘧啶溶
液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟氮混合气通过气体质量流
量计直接进入“心形”微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9中,氟氮混合气
与尿嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,再经后系统处理、
干燥后得到5-氟尿嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,结果表明,5-氟尿嘧啶纯度达到98.6%,产品得率86.7%。

实施例2

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度-5℃,即反应温度。设定反应压力0.1MPa。反应原料2为尿嘧啶溶液,
即尿嘧啶与三氟乙酸的混合物,尿嘧啶质量浓度7%,其进料速度为100g/min。原料1为30mol%
氟氮混合气,进料速度为4.67L/min。氟气与尿嘧啶的摩尔配比为1:1。

反应原料2尿嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与尿嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟尿嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,结果表明,5-氟尿嘧啶纯度达到98.1%,产品得率85.3%。

实施例3

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度50℃,即反应温度。设定反应压力0.3MPa。反应原料2为尿嘧啶溶液,
即尿嘧啶与三氟乙酸、无水氢氟酸的混合物,尿嘧啶质量浓度15%,其中三氟乙酸与无水氢
氟酸的质量配比为3:1,反应原料2的进料速度为30g/min。原料1为20mol%氟氮混合气,
进料速度为5.4L/min。氟气与尿嘧啶的摩尔配比为1.2:1。

反应原料2尿嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与尿嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟尿嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,5-氟尿嘧啶纯度达到99.2%,产品得率78.4%。

实施例4

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度0℃,即反应温度。设定反应压力0.15MPa。反应原料2为胞嘧啶溶液,
即胞嘧啶与三氟乙酸的混合物,尿嘧啶质量浓度7%,其进料速度为20g/min。原料1为20mol%
氟氮混合气,进料速度为1.69L/min。氟气与胞嘧啶的摩尔配比为1.2:1。

反应原料2胞嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与胞嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟胞嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,5-氟胞嘧啶纯度达到98.6%,产品得率83.2%。

实施例5

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度20℃,即反应温度。设定反应压力0.15MPa。反应原料2为胞嘧啶溶液,
即胞嘧啶与六氟异丙醇的混合物,尿嘧啶质量浓度3%,其进料速度为80g/min。原料1为20mol%
氟氮混合气,进料速度为2.90L/min。氟气与胞嘧啶的摩尔配比为1.2:1。

反应原料2胞嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与胞嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟胞嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,5-氟胞嘧啶纯度达到99.3%,产品得率87.4%。

实施例6

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度-10℃,即反应温度。设定反应压力0.30MPa。反应原料2为胞嘧啶溶液,
即胞嘧啶与三氟乙酸的混合物,尿嘧啶质量浓度3%,其进料速度为50g/min。原料1为10mol%
氟氮混合气,进料速度为5.45L/min。氟气与胞嘧啶的摩尔配比为1.8:1。

反应原料2胞嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与胞嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟胞嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,5-氟胞嘧啶纯度达到98.9%,产品得率78.3%。

实施例7

使用与实施例1同样的康宁微通道反应器,并按照同样的连接方式及控制方法。本实施
例改变反应条件。

设定换热器温度-10℃,即反应温度。设定反应压力0.3MPa。反应原料2为尿嘧啶溶液,
即尿嘧啶与三氟乙酸的混合物,尿嘧啶质量浓度7%,其进料速度为50g/min。原料1为20mol%
氟氮混合气,进料速度为4.2L/min。氟气与尿嘧啶的摩尔配比为1.2:1。

反应原料2尿嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4,氟
氮混合气通过气体质量流量计直接进入微通道反应模块4,在“心形”微通道反应模块4-9
中,氟氮混合气与尿嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品,
再经后系统处理、干燥后得到5-氟尿嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析,5-氟尿嘧啶纯度达到99.2%,产品得率89.4%。

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本发明公开了一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物直接氟化的方法,以尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物为原料,与氟气反应制备相应的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。发明制备的氟代尿嘧啶和氟代胞嘧啶纯度高,具有成本优势,且氟化过程安全易控。。

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