一种抗癌抑制剂中间体的合成方法技术领域
本发明涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种用作抗癌抑制剂中
间体的3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，属于药物中间体化合物和有机合成技术领
域。
背景技术
异喹啉酮类结构在药物化学中是一类非常重要的活性结构，含有异喹啉酮结构的
化合物广泛存在于多种天然产物中，其具有多种药物活性，例如治疗高血压、抗菌、抗肿瘤、
抑制焦虑、多种受体拮抗剂等等，从而受到了广泛关注。
通过对异喹啉酮结构进行进一步的后续结构改进，从而可以得到多种药物，例如
通过异喹啉酮母体结构，便可得到如下的四种药物：
上述四种化合物均可用作抗癌抑制剂，在肿瘤治疗领域具有良好的药物活性和研
究价值。
正是由于异喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治疗效果，人们对于其合成方
法进行了大量的深入研究，并取得了诸多的研究成果，例如如下现有技术文献：
(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。
(b)Nakamura,I.；Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127。
(c)Sadig,J.E.R.；Willis,M.C.Synthesis,2011,1。
(d)Youzhi Wu,Y.；Sun,P.；Zhang,K.；Yang,T.；Yao,H.；Lin,A.J.Org.Chem.2016,
81,2166。
(e)Grigg,R.；Elboray,E.E.；Akkarasamiyo,S.；Chuanopparat,N.；Dondas,H.A.；
Abbas-Temirek,H.H.；Fishwick,C.W.G.；Aly,M.F.；Kongkathip B.；Kongkathip,
N.Chem.Commun.2016,52,164。
(f)Dhanasekaran,S.；Suneja,A.；Bisai,V.；Singh,V.K.Org.Lett.2016,18,634。
(g)Wang,D.；Zhang,R.；Deng,R.；Lin,S.；Guo,S.；Yan,Z.J.Org.Chem.2016,ASAP,
DOI:10.1021/acs.joc.6b02145。
如上所述，虽然现有技术中公开了合成异喹啉酮衍生物的多种方法，但对于异喹
啉酮衍生物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这对于其合成方法的拓展、底物的多
样性选择，含有该结构药物的研发等等都具有重要的意义，也是目前本领域中的研究热点
和重点，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
如上所述，为了寻求异喹啉酮衍生物的新型合成方法，本发明人进行了大量的深
入研究，在付出创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及一种可用作抗癌抑制剂中间体的下式(III)所示3-芳基取
代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性添
加剂和4-二甲氨基吡啶的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后
经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，
其中，R1为C1-C6烷基；
R2为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2连同其所取代的苯基一起形成萘基
(即产物异喹啉酮的3-位被萘基所取代)；
M为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
下面，对上述取代基R1-R2的定义进行详细描述。
所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如
可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基
等；所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团；卤
素是指卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘等。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述催化剂为乙酸钯
(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三
氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述含氮配体为下式
L1-L4中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述酸性添加剂为三
氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述反应溶剂为四氢
呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基
乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃
(THF)。
其中，所述反应溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况
进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详
细描述。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与
式(II)化合物的摩尔比并没有严格的限定，但优选式(II)化合物过量，例如两者的摩尔比
为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与
催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与
含氮配体的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，以毫摩尔(mmol)计的
所述式(I)化合物与以体积毫升(ml)计的酸性促进剂的比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:
0.75或1:0.1。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，所述式(I)化合物与
4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.7-1，例如可为1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应温度为60-100
℃，例如可为60℃、80℃或100℃。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应时间为10-25小
时，例如可为10小时、15小时、20小时或25小时。
在本发明的所述3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法中，反应结束后的后处理
可具体如下：反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性(这是常规技
术手段，不再赘述)，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压
浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再
次减压浓缩，即得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作抗癌抑制剂中间体的3-芳基取代异喹啉酮衍
生物的合成方法，所述方法通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲
氨基吡啶以及反应溶剂等的综合选择与相互作用，从而拓展了底物的范围，并以良好的产
率得到了3-芳基取代异喹啉酮衍生物，为异喹啉酮结构化合物的全新合成和抗癌抑制剂的
药物研发和合成(该异喹啉酮化合物可用来后续合成上述的CWJ-a-5等多种抗肿瘤药物)提
供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和
目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将
本发明的保护范围局限于此。
实施例1:3-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol
上式(II)化合物、15mmol催化剂三氟乙酸钯、10mmol含氮配体L1、50ml酸性添加剂三氟乙酸
和100mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，
分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层
析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即为白色固体的上述
式(III)化合物，产率为78.9％。
熔点：201-202℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-
7.79(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.92(s,1H)。
实施例2:3-(4-甲基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol
上式(II)化合物、5mmol催化剂三氟乙酸钯、30mmol含氮配体L1、100ml酸性添加剂三氟乙酸
和70mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，
分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层
析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的
上式(III)化合物，产率为74.2％。
熔点：234-235℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.70-
7.69(m,4H),7.49-7.45(m,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),6.89(s,1H),2.37(s,3H)。
实施例3：3-(3-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol
上式(II)化合物、10mmol催化剂三氟乙酸钯、20mmol含氮配体L1、75ml酸性添加剂三氟乙酸
和85mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应18小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，
分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层
析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的
上式(III)化合物，产率为76.7％。
熔点：179-180℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-
7.71(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),
3.86(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.7,159.5,139.8,137.8,135.2,132.6,129.8,
126.7,126.6,126.4,124.9,118.9,115.4,111.7,103.3,55.3。
实施例4：3-(4-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、175mmol
上式(II)化合物、12.5mmol催化剂三氟乙酸钯、15mmol含氮配体L1、88ml酸性添加剂三氟乙
酸和78mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应22小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，
分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层
析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的
上式(III)化合物，产率为68.9％。
熔点：255-256℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-
7.83(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.90(s,1H)。
实施例5：3-(萘-2-基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、225mmol
上式(II)化合物、7.5mmol催化剂三氟乙酸钯、25mmol含氮配体L1、62ml酸性添加剂三氟乙
酸和92mmol 4-二甲氨基吡啶，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应14小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，并将其中和至pH值为中性，乙酸乙酯萃取，
分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层
析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的
上式(III)化合物，产率为85.8％。
熔点：238-239℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.23
(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.93(dd,J＝9.0Hz,2.0Hz,
1H),7.77-7.72(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.11(s,1H)。
在下面的对比例中，分别对催化剂、含氮配体、酸性添加剂、4-二甲氨基吡啶和反
应溶剂的影响进行了考察，具体如下。
对比例1-10：催化剂的考察
对比例1-5：分别将实施例1-5中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酸钯，其它操作均
完全相同，从而顺次得到了对比例1-5。
对比例6-10：分别将实施例1-5中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酰丙酮钯，其它操
作均完全相同，从而顺次得到了对比例6-10。
结果见下表1。
表1
由此可见，三氟乙酸钯具有最好的催化效果。而尤其令人惊讶的是，即便是与三氟
乙酸钯非常类似的乙酸钯，其产率也大幅度降低至2.1-7.9％，而乙酰丙酮钯则无法得到产
物。这证明催化剂的种类可以不可预测地影响到最终的反应结果。
对比例11-25：含氮配体的考察
对比例11-15：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L2，其它操作均完全相同，
从而顺次得到了对比例11-15。
对比例16-20：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L3，其它操作均完全相同，
从而顺次得到了对比例16-20。
对比例21-25：分别将实施例1-5中的含氮配体L1替换为L4，其它操作均完全相同，
从而顺次得到了对比例21-25。
结果见下表2。
表2
由此可见，虽然含氮配体L1-L4具有相同的母体结构，但只有L1才能取得非常高的
产物产率，而L2-L4则有着大幅度的降低，甚至L3无法得到产物。这证明含氮配体的种类选
择非常重要和具有非显而易见性，其所取得的效果是不可预测的。
对比例26-40：酸性添加剂的考察
对比例26-30：分别将实施例1-5中的酸性添加剂三氟乙酸替换为乙酸，其它操作
均完全相同，从而顺次得到了对比例26-30。
对比例31-35：分别将实施例1-5中的酸性添加剂三氟乙酸替换为对甲苯磺酸，其
它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例31-35。
对比例36-40：分别将实施例1-5中的酸性添加剂三氟乙酸予以删除，其它操作均
完全相同，从而顺次得到了对比例36-40。
结果见下表3。
表3
其中，“ND”表示未检测到。
由此可见，在本发明的方法中，酸性添加剂的种类选择对于反应有着显著的影响，
只有三氟乙酸才能取得最好的技术效果，即便是非常类似的乙酸，产率也有大幅度的降低，
甚至有些对比例仅仅为痕量，而对甲苯磺酸和省略三氟乙酸时则无法得到产物。这证明酸
性添加剂的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
对比例41-49：反应溶剂的考察
分别将实施例1-5中的反应溶剂THF替换为下表4中的溶剂，从而重复操作了实施
例1-5，所使用的反应溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，并非所有的反应溶剂都可以取得如THF的优异技术效果，其它溶剂均导
致产率有显著的降低，甚至DMF、甲苯和乙醇无法得到产率，剩余的溶剂即便能得到产率，但
产率均有着急剧的降低。
对比例50-54：4-二甲氨基吡啶的考察
分别将实施例1-5中的4-二甲氨基吡啶予以删除，其它操作均不变，从而重复操作
了实施例1-5，得到了对比例50-54，结果见下表5。
表5
由此可见，当不使用4-二甲氨基吡啶时，产物产率均有显著的降低，这证明使用4-
二甲氨基吡啶的重要性和不可或缺性，只有使用该物质，才能取得良好的反应效果。
综上所述，本发明提供了一种3-芳基取代异喹啉酮衍生物的合成方法，所述方法
通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体、酸性添加剂和4-二甲氨基吡啶以及反应溶剂等的
综合选择与相互作用，从而拓展了底物的范围，并以良好的产率得到了异喹啉酮化合物，为
异喹啉酮化合物的全新合成以及抗癌抑制剂(该异喹啉酮化合物可继续合成如上所述的
CWJ-a-5等多种抗癌药物)的药物研发和合成提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研
究价值和应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范
围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各
种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保
护范围之内。