制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型 【发明背景】
胆汁酸盐是衍生自胆固醇的有机酸，它们是天然离子型去污剂，在脂质的吸收、转运和分泌中起关键作用。在胆汁酸化学中，胆汁酸盐的甾核具有与所有全氢化甾体化合物共同的全氢化环戊并菲核。胆汁酸的区别特征包括饱和19碳甾醇核，5-位上的β氢，末端为羧酸的饱和支链5碳侧链，和3-位上的α羟基。在大多数天然胆汁酸中存在的唯一取代基是羟基。在大多数哺乳动物中，该羟基位于3、6、7或12位。
一般的胆汁酸主要在甾醇环上羟基的数目和定向方面有所不同。术语初级胆汁酸是指由肝脏重新合成的胆汁酸。在人体中，初级胆汁酸包括胆酸(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(“CA”)和鹅脱氧胆酸(3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸)(“CDCA”)。肠内细菌使这些胆汁酸脱羟基会生成疏水性更强的次级胆汁酸，脱氧胆酸(3α，12α-二羟基-5β-胆烷酸)(“DCA”)和石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸)(“LCA”)。这四种胆汁酸CA、CDCA、DCA、和LCA通常占人体中胆汁盐汇集物的99％以上。已被肝脏代谢过的次级胆汁酸有时称为叔胆汁酸。
酮基胆汁酸是由于胆汁酸羟基、尤其是7-羟基被结肠菌氧化而在人体内继发生成的。然而，酮基胆汁酸被肝脏迅速地还原成相应的α或β-羟基胆汁酸。例如，CDCA的相应酮基胆汁酸是7-酮基石胆酸，具有相应β-羟基胆汁酸的其一个还原产物是乌索脱氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸)(“UDCA”)，这是一种叔胆汁酸。
UDCA是熊胆汁地主要组分，其作为治疗和预防多种类型肝脏疾病的主要药物已经使用了70多年。其医药应用包括溶解射线可透过的胆结石，治疗胆囊运动障碍、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性choplangitis、慢性肝炎和丙型肝炎。在其它哺乳动物中，包含6β-羟基、在大鼠和小鼠中发现的胆汁酸称为鼠胆酸(muricholicacid)，猪生成的6α-羟基胆汁酸称为猪胆酸和猪脱氧胆酸。水生哺乳动物的23-羟基胆汁酸称为phocecholic acid和phocedeoxycholic acid。
在正常环境下，99％以上的分泌到人胆汁中的天然胆汁酸盐是共轭的。这种共轭物是其中另一有机取代基(例如甘氨酸、牛磺酸、葡萄糖醛酸酯、硫酸酯、或其它取代基(很少见))通过酯、醚、或酰胺键连接到侧链羧酸或其中一个环羟基上的胆汁酸。因此，甘氨酸或牛磺酸取代基的酸性决定了具有甘氨酸或牛磺酸的共轭胆汁酸的离子化特性。
游离、未共轭胆汁酸单体的pKa值约为5.0。然而，与甘氨酸共轭的胆汁酸的pKa值平均为3.9，与牛磺酸共轭的胆汁酸的pKa不到1.0。因此，共轭的影响是减小了胆汁酸的pKa，从而使得大部分胆汁酸在任意给定pH下被离子化。因为离子化盐形式的水溶性比质子化酸形式强，所以共轭增强了在低pH的溶解度。在pH6.5-7游离胆汁酸盐从水溶液中沉淀出来。与其相反，与甘氨酸共轭的胆汁酸仅在低于5的pH下发生沉淀。与牛磺酸共轭的胆汁酸在非常强的酸性条件下(pH低于1)仍能保持在水溶液中。然而，在胃的pH范围下，一些胆汁酸例如UDCA和CDCA不再溶解。
胆汁酸侧链与甘氨酸或牛磺酸的共轭对全离子化胆汁酸盐的疏水性影响很小。疏水性更强的胆汁酸盐对磷脂和胆固醇的溶解能力更大，并且因此是更好的去污剂。疏水性更强的胆汁酸盐在体内和体外还更破坏不同膜。
天然胆汁酸盐汇集物始终含有多种胆汁酸盐。两种或更多种具有不同疏水性的胆汁酸盐的混合物可表现出具有中间疏水性的单一胆汁酸盐的性质。结果使得具有不同疏水性的两种胆汁酸的混合物的去污特性和毒性经常在各组分的中间。由其两亲特性所致的胆汁酸的生物功能和生物特性如下：I.由胆固醇合成胆汁酸是从体内消除胆固醇的两个主要途径之一。II.胆汁流动是由于胆汁酸盐通过肝脏的流动所致。胆汁形成是溶解和排泄有机化合物例如胆红素、内源性代谢物例如甾体激素的emphipathic衍生物、以及多种药物和其它外来生物的重要途径。III.分泌到胆汁中的胆汁酸盐与分泌的两种其它胆汁脂质、即磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇偶合；偶合有卵磷脂和胆固醇的胆汁酸盐的排出给肝胆固醇的消除提供了重要途径。IV.胆汁酸盐与卵磷脂在胆汁中以混合微团和囊泡的形式溶解胆固醇。胆汁中胆汁酸盐不足、和所致的胆固醇溶解度下降可能在胆固醇性胆结石的发病机理中起重要作用。V.据信胆汁酸是调节胆固醇合成的因子。目前，不能肯定胆汁酸是通过直接作用于羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶调节胆固醇合成，还是通过调节肠中胆固醇吸收而间接调节胆固醇合成。VI.据信肠肝循环中的胆汁酸盐通过抑制或脱抑制胆固醇7-羟化酶(该酶是胆汁酸生物合成路径中的速度限制酶)来调节胆汁酸合成。VII.胆汁酸可在肝脂蛋白受体(apo B.E.)的调节中起作用，并由此调节肝脏摄取脂蛋白胆固醇的速度。VIII.在肠中，混合微团形式的胆汁酸盐参与胆固醇、脂溶性维生素、和其它脂质的阀内intraliminal溶解、转运和吸收。IX.胆汁酸盐可参与钙和铁从肠腔到刷状缘的转运。
最近关于天然胆汁酸作为辅料和/或载体的特征和生物功能的药物递送研究已经集中在用作把药物递送到肠道和肝脏的新药物递送系统的胆汁酸衍生物和类似物以及胆汁酸自身。这些系统利用活性运输机制以通过口服或胆囊施用把目的药物分子递送到特定靶组织中。因此，如果胆汁酸或胆汁酸衍生物能迅速且高效地被肝脏吸收，并从而进行肠肝循环，则可预见到包括下述应用在内的许多潜在治疗应用：改善有内在生物活性、但是吸收不佳的亲水性和疏水性药物的口服吸收；将药物定向递送到肝脏位点，以在害病肝脏中带来高治疗浓度，并使体内其它部位的一般毒性反应减至最小；胆囊造影剂和胆固醇性胆结石溶解促进剂的胆囊位点递送系统。例如，在1985年，Gordon & Moses博士等人证实了当与常见胆汁酸盐例如DCA、UDCA、CDCA、CA、TUDCA、TCDCA等作为鼻用喷雾剂施用时，人体鼻粘膜能吸收治疗有效量的胰岛素，参见Moses，Alan C.，等人，《糖尿病》(Diabetes)vol.32(1983年11月)1040-1047；Gordon，G.S.，等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA，Vol.82(1985年11月)7419-7423。在他们的实验中，胆汁酸使血清胰岛素浓度显著增高，并且血液葡萄糖浓度下降了大约50％。然而，该含有胆汁酸(盐)的革命性鼻用喷雾溶液剂型不能进一步发展和商品化，这是因为由于在7.4-7.8的pH水平下胆汁酸盐会沉淀以及胰岛素不稳定，该鼻用喷雾溶液必须在临用前即刻制备。此外，正如该公开文献所指出的那样，乌索脱氧胆酸由于在7.4-7.8的pH水平下不溶解而不能用作辅剂。
市售胰岛素注射溶液的pH为2.5-3.5(对于酸化剂型)和7.00-7.4(对于中性剂型)。因此，目前在商业上没有可使用的含有胆汁酸(盐)的任意胰岛素溶液剂型的安全有效制剂，这是因为在酸性和中性pH下胆汁酸盐不溶性与胰岛素稳定性的物理化学不配伍特征所致。
肝素-最有效的抗凝剂被广泛用于血栓栓塞的治疗和预防当中。然而，肝素治疗由于其仅能通过注射给药而通常局限在住院患者上。已经尝试过的替代途径是肺内喷雾、栓剂、和灌肠剂。根据众多出版物，为了促进穿过胃肠粘膜的肝素吸收，制剂应当是酸性制剂。依据Ziv博士，Eldor博士等人，只有在含有胆酸钠或脱氧胆酸的溶液中施用时肝素才能穿过啮齿动物和灵长目动物的直肠粘膜被吸收。参见Ziy E.等人，《生化药物学》(Biochemical Pharmacology).vol.32，No.5，pp.773-776(1983)。不幸的是，肝素仅在酸性条件下稳定。胆汁酸在酸性条件下溶解性特别不好。因此，由于它们的不配伍特性，目前没有其中肝素可与胆汁酸(盐)经由胃肠粘膜被吸收的市售剂型。
涉及胆汁酸的药物递送系统可提供肝脏特异性药物靶向递送，这是药物开发的重要方向，因为治疗肝病的标准药物学方法已经遭遇到了下述问题：没有将活性剂充分递送到肝细胞内，和朝着其它器官的非特异性毒性。例如，在肝脏纤维变性的治疗中，为了防止在肝外组织中出现非特异性和不利的副作用，对于胶原合成抑制剂，药物的肝脏特异性递送是必需的。此外，为了治疗胆汁系统的癌症，必须在肝脏和胆汁系统中达到高药物水平，同时在肝外组织中希望药物浓度很低以使对正常非肿瘤细胞的细胞抑制毒性作用降至最小。Kramer博士，Wess博士等人证实，由药物与修饰的胆汁酸分子的共价键合所形成的杂交分子被肝脏和回肠中的Na+依赖性胆汁酸摄取系统识别。参见US 5641767。即使如上所述胆汁酸盐及其衍生物起着把药物特异性递送到肝脏中的穿梭子的作用，对于开发用作载体的胆汁酸或胆汁酸盐衍生物也有很多风险，这是因为通过药物与胆汁酸共价键合所形成的新胆汁酸或胆汁酸盐衍生物必须进行试验来确定其药理学、毒性和临床有效性。因此，与开发新的胆汁酸衍生物相比，开发其中药物可与胆汁酸或胆汁酸盐一起从肠中含有过量胆汁酸的部位被吸收的制剂要容易得多和有价值得多，这是因为其需要较少试验。
尽管基于胆汁酸的上述生物特征和功能，胆汁酸作为治疗活性剂和载体和/或辅剂有着非常有价值的治疗活性和历史悠久的医药应用，但是市售胆汁酸给药制剂局限在含有在片剂、胶囊和悬浮液中的固体形式胆汁酸的药物制剂上，这是因为在大约1-8的pH下胆汁酸不溶于含水介质，并且其具有非常苦的味道和持续数小时的同样苦的余味。乌索脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和石胆酸几乎不溶于水；脱氧胆酸和胆酸的溶解度分别为0.24g/升和0.2g/升，牛磺乌索脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、和牛磺胆酸不溶于盐酸。由于pH控制和维持问题，可使用的为数不多的几种剂型是不稳定的，并且具有非常有限的应用。此外，如《欧洲临床观察杂志》(European Journal of Clinical Investigation)(1985)15，171-178所述，据表明有一些市售胆汁酸剂型具有不充分的生物利用度。胆汁酸，尤其是乌索脱氧胆酸在禁食个体的胃-十二指肠空肠内含物中的溶解度不佳。回收到了21％-50％固体形式的吞咽剂量，这是由于固体乌索脱氧胆酸在胃肠道中非常缓慢的溶解过程具有不可预知的变异所致。胆汁酸，尤其是乌索脱氧胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、7-酮基石胆酸、牛磺乌索脱氧胆酸、和牛磺鹅脱氧胆酸等特别不溶于胃液和盐酸。然而，随着肠中pH的增加，胆汁酸的溶解度非常缓慢且不完全地增加，最终胆汁酸在8-9.5的pH下变得可溶。
为了克服由于胆汁酸的不完全和缓慢溶解所致的在肠中缓慢以及无效的吸收，已经制备了多种新开发的药物制剂，例如含有通常呈强碱性的水溶性固体胆汁酸的延迟释放剂型。这些新开发的药物剂型是肠溶-耐胃的。这些肠溶-耐胃剂型在胃中的胃液内保持完整，但是当它们到达小肠后立即在有限时间内在靶定区域释放出制剂的强碱性固体胆汁酸盐，
如US 5380533所述，这些剂型当然表现出比目前市售剂型要好的生物利用度。然而，制备可以通过在有限时间内在预定区域崩解、溶解和扩散来释放治疗活性组分的精确延迟释放剂型极端困难和非常昂贵。根据US 5302398，胆汁酸、特别是乌索脱氧胆酸的耐胃-肠溶剂型在人体中的吸收试验表明，与在目前市售的剂型中施用相同剂量相比，其吸收提高了大约40％。与市售制剂相比，其最大血液浓度平均提高了3倍，并且更快地到达了最大血液浓度。施用给患者后，任意胆汁酸剂型都必须能以已知且不变的方式释放胆汁酸。释放的速度和程度都很重要，并且应当可以再现。理想情况是，释放程度应当达到100％，同时释放速度应当反映出所期望的剂型特性。
与配制成片剂、胶囊剂、或悬浮剂的相同药物相比，药物的溶液剂型表现出显著改善的吸收速度和程度，这是众所周知的事实。这是因为溶液剂型是两种或更多种物质的化学和物理同质溶液。此外，可在任意pH条件下保持溶液体系不被破坏的特定设计的溶液剂型易于在预定区域扩散以立即和完全吸收，而片剂、胶囊剂或延迟释放制剂始终必须在有限时间内在预定区域经受崩解、溶解和扩散。由于具有和pH有关的不稳定性的延迟释放或即释剂型是通过崩解、溶解和扩散进行释放，胆汁酸的释放程度和速度有不可预知的变异，这导致与可以到达胃肠道靶向区域、同时在胃和肠中溶液体系没有被环境pH破坏的溶液剂型相比，其吸收缓慢和无效力，并且生物利用度降低。当水溶液剂型中的治疗活性组分没有被胃中的酸性胃液和肠中不同碱性pH水平作为固体沉淀出来时，制剂就克服了天然后果，即关于通过崩解、溶解和/或扩散的释放程度和速度的不能预料的、不利结果所致的生物利用度变小可以被克服。
发明简述
一方面，本发明提供了组合物，其中包含胆汁酸、其衍生物、其盐、或其与胺的共轭物，水，和足够量的高分子量水溶性淀粉转化产物，其中胆汁酸和淀粉转化产物在所选pH范围内任意pH值下都保持在溶液中。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中包含胆汁酸、其盐、或其与胺的共轭物，水，药理合适量的药物化合物，和足够量的高分子量水溶性淀粉转化产物，其中胆汁酸、该药物化合物和淀粉转化产物在所选pH范围内的任意pH值下都保持在溶液中。
图表简要说明
表I-1：依据实施例I和II，CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA在含麦芽糖糊精的溶液中的制剂在pH 7和50℃随时间变化的稳定性测试结果。胆汁酸浓度是通过HPLC测定的，并且作为其在第0天浓度的百分比的胆汁酸浓度是以列标记百分比报告的。
表I-2：按照表I-1的方式提供的，依据实施例I和II、CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA在含麦芽糖糊精的溶液中在pH10和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表II：按照表I-1的方式提供的，依据实施例I和II、CA、7-酮基石胆酸、CDCA和DCA在含麦芽糖糊精的溶液中在pH1和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-1：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH1和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-2：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH3和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-3：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH5和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-4：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH7和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-5：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH9和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表III-6：按照表I-1的方式提供的，依据实施例IV，用氨基酸制备的含有UDCA的制剂在pH10和50℃随时间变化的稳定性测试结果。
表IV：在3名男性中测定的、口服含有UDCA和GUDCA的实施例VI制剂后随时间变化的UDCA和GUDCA的血浆浓度，并且与采用不同UDCA药物制剂所获得的其他结果的比较。
附图I-1：施用实施例II和VI以及表IV的制剂后，UDCA(正方形)与GUDCA(三角形)血清浓度相对于时间的曲线图。
附图II：施用实施例III和VI以及表IV的胆汁酸制剂后，UDCA血清浓度相对于时间的曲线图。
发明详述
本发明是这样实施的：在水溶液中制备组合物，其中包含一种或多种可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸衍生物、胆汁酸盐、或与胺共轭的胆汁酸(统称为“胆汁酸”)，水和一种或多种高分子量水溶性淀粉转化产物，其中所述淀粉转化产物的量足以产生在预期pH范围内的任意pH水平下不形成沉淀、优选在pH1-pH10之间不沉淀、更优选在pH1-pH14之间不沉淀、最优选在含水系统所能达到的所有pH值下不沉淀的溶液。因此在本发明实施方案中，胆汁酸在酸性条件下以游离胆汁酸形式保持溶解，虽然胆汁酸在酸性条件下通常不溶。本发明组合物可用作药物制剂，该药物制剂在口、胃和肠中的通常pH水平下保持溶液状态而不沉淀。本发明组合物可包含自身具有药理作用的胆汁酸或其盐，或者该制剂可起在预期pH范围内溶于本发明组合物的药物的载体、辅剂或溶解促进剂的作用。
本发明的优点是，其中胆汁酸、其衍生物、或其盐和高分子量水溶性淀粉转化产物呈溶解状态的水溶液体系制剂在从酸性到碱性的任意pH环境下都保持原封不动和溶液形式而不沉淀。加入强酸或碱，并且在50℃的加速贮存条件下观测数月后，胆汁酸或胆汁酸盐与高分子量水溶性淀粉转化产物的这些水溶液体系没有产生任何沉淀或颗粒，并且在物理外观例如透明度、颜色或气味方面没有表现出任何变化。胆汁酸、胆汁酸盐、其与胺的共轭物、或其类似物的这些水溶液体系在本发明口服制剂中能通过胃肠道到达肠内，同时胆汁酸没有因为暴露于酸性胃液和肠的碱性汁液中而作为固体沉淀出来。被证实在肠中保持完整溶液体系的这些溶解的胆汁酸制剂因此可有效且完全地吸收，并从而进入肠肝循环。而且，应当着重强调的是，在胆汁酸或胆汁酸盐与高分子量水溶性淀粉转化产物的这些水溶液体系中，根据pH条件，一些胆汁酸的侧链羧酸可以质子化(非电离)或离子化或者是单纯的羧酸，没有形成沉淀或在物理外观方面发生变化。
因为这个在宽pH范围内溶解的现象能大大影响这些水溶液体系中的胆汁酸的疏水性和亲水性，所以它们提供了控制胆汁酸毒性、吸收、和两亲性的优点。胆汁酸可作为治疗活性剂、药物辅剂、药物载体、或药物溶解促进剂溶于这些水溶液体系中。这些水溶液体系可制成口服制剂、灌肠剂、洗口剂、含漱剂、鼻用制剂、耳用制剂、注射剂、灌洗剂、局部皮肤用制剂、和美容剂，这些制剂具有所需pH，并且没有长时间后发生沉淀或者物理外观发生改变的缺点。用于本发明的胆汁酸包括但不限于乌索脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、猪脱氧胆酸、脱氧胆酸、7-氧代石胆酸、石胆酸、碘代脱氧胆酸、碘胆酸(iocholic acid)、牛磺乌索脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺石胆酸、葡萄糖乌索脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid)、牛磺胆酸、甘氨胆酸、以及它们在甾核上羟基或羧酸基上的衍生物。
可溶性胆汁酸是任何类型的水溶性胆汁酸。胆汁酸盐是胆汁酸的任何水溶性盐。本发明可溶性胆汁酸衍生物是象相应的未衍生胆汁酸一样可溶于水溶液或者在水溶液中的溶解性比相应未衍生胆汁酸大的胆汁酸衍生物。胆汁酸衍生物包括但不限于在胆汁酸羟基和羧基上用其它官能团(包括但不限于卤素和氨基)形成的衍生物。水溶性胆汁酸盐可通过将上述胆汁酸与胺反应来制得，所述胺包括但不限于脂族游离胺例如trientine、二亚乙基三胺、四亚乙基五胺，和碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，和氨，和氨基糖例如D-葡糖胺、N-烷基葡糖胺，和季铵衍生物例如胆碱，杂环胺例如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、吗啉、N-烷基吗啉、吡咯烷、三乙醇胺、和三甲醇胺。依据本发明，胆汁酸和水溶性O-磺化胆汁酸的水溶性金属盐也包括在可溶性胆汁酸盐范围内。
为了实现本发明目的，可通过将淀粉在不同pH条件下部分或不完全水解而获得的高分子量水溶性淀粉转化产物包括但不限于麦芽糖糊精、糊精、葡聚糖、液态葡萄糖、和可溶性淀粉，优选为麦芽糖糊精。高分子量水溶性淀粉转化产物在本发明中的用量至少是使所选胆汁酸盐在预期pH范围内以所需浓度溶解而需要的量。作为一种防止胆汁酸从本发明水溶液剂型中沉淀出来的淀粉转化产物的麦芽糖糊精的最小需用量优选为，在100ml水中，大约5g/0.2g乌索脱氧胆酸，大约25g/1g乌索脱氧胆酸，大约50g/2g乌索脱氧胆酸。对于液态葡萄糖(市售轻质淀粉糖浆)，液态葡萄糖的优选最小用量为，在100ml水中每500mg乌索脱氧胆酸是大约80g，在200ml水中每500mg乌索脱氧胆酸是大约80g。高分子量水溶性淀粉转化产物的最小需用量主要是由溶液制剂中胆汁酸的绝对量而不是浓度决定的。此外，麦芽糖糊精的优选最小需用量为大约30g/200mg鹅脱氧胆酸、大约12g/200mg 7-酮基石胆酸、大约10g/200mg胆酸、和大约50g/200mg脱氧胆酸。
依据给药方法，其中制剂不沉淀出其胆汁酸、淀粉转化产物、或其药物化合物的所选pH范围可以是含水体系可达到的任意pH范围，优选pH1-pH14，更优选pH1-pH10，更优选足以使药物制剂从制备到施用再到被身体吸收期间保持溶液状态的含水体系可达pH范围的任何子集。
可包含在本发明制剂中的另外的药物化合物是当加到该制剂中时保持可溶解的任何化合物。当制剂中有另外的药物化合物时，溶液中的胆汁酸可起一些治疗活性剂的辅剂、载体、或溶解促进剂的作用，所述治疗活性剂包括但不限于胰岛素(pH7.4-7.8)、肝素(pH5-7.5)、降钙素、氨苄西林、金刚烷胺、金刚乙胺、sildenafil、硫酸新霉素(pH5-7.5)、阿朴吗啡、育亨宾(yohimbin)、氯哌三唑酮、利巴韦林、紫杉醇及其衍生物、维生素A、和维A酸，这些治疗活性剂在酸和/或碱中是可溶的且稳定的，并且可按照需要加到本发明的某些浓度胆汁酸的水溶液剂型中。一些治疗活性剂，包括但不限于盐酸二甲双胍(pH5-7)、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、拉米夫定(lamivudine)、cetrizine 2HCl(pH4-5)、金刚烷胺、金刚乙胺、sildenafil、阿朴吗啡、育亨宾、氯哌三唑酮、利巴韦林和地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、去炎松、可的松、烟酸、牛磺酸、维生素、天然存在的氨基酸、和儿茶素及其衍生物，在酸和/或碱中是可溶的且稳定的，并且可按照需要加到含有乌索脱氧胆酸的本发明水溶液制剂中。
实施例
通过测定在不同pH和温度水平下包含可溶性胆汁酸、高分子量水溶性淀粉转化产物、和水的制剂中相关胆汁酸的浓度随时间变化来评价本发明制剂的稳定性。
用三种不同水溶液体系进行稳定性测试：1.依据实施例I，将胆汁酸和高分子量水溶性淀粉转化产物混合在水溶液中，结果如表I-1所示。2.依据实施例II，将混合的胆汁酸与高分子量水溶性淀粉转化产物混合在水溶液中，结果如表I-1、I-2、II所示。3.依据实施例IV，将胆汁酸、高分子量水溶性淀粉转化产物和支链氨基酸(例如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、或者其它具有支侧链的氨基酸)混合在水溶液中，结果如表III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、和III-6所示。
这些稳定性测试是用HPLC和光学显微镜在不同pH下于正常和加速条件下进行的。所有这些稳定性测试结果都令人满意，因为通过HPLC测定的胆汁酸浓度在不同pH水平下随着时间没有发生明显改变。因此这些实施例制剂适于制备市售液体剂型。特别是含有胆汁酸的所有溶液制剂在稳定性测试中都表现出优良结果，2年多没有发生任何沉淀，并且没有发生任何物理外观变化。
此外，溶液稳定性测试是用水溶液剂型进行的，依据实施例IV，所述水溶液剂型包含水溶性UDCA、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)和麦芽糖糊精的混合物，在所述溶液剂型的典型实例(IV)中，作为治疗活性剂、辅剂或载体、药物活性剂、或溶解促进剂的胆汁酸与高分子量水溶性淀粉转化产物是溶解在溶液剂型中。根据测试结果，没有任何变色、没有任何透明度改变、并且没有任何沉淀。此外，在不同pH下例如在pH1、3、5、7、9和10于加速条件下或者在(50℃)保温时，通过HPLC进行测定，结果没有检测到任何由于UDCA或支链氨基酸变质所生成的杂质。
尽管加入了在盐酸溶液中是稳定并且溶解的治疗和化学活性剂，本发明水溶液剂型在不同pH条件下于加速条件下仍然没有发生物理或化学上的改变。因此，对于治疗活性胆汁酸制剂、和/或其中胆汁酸起药物辅剂、药物载体、或药物溶解促进剂(通过形成胶束)作用的药物(药物化合物)递送制剂，这些水溶液体系在不同pH条件下是非常有价值的药物剂型，没有包括在酸性条件下沉淀的稳定性问题发生。
在溶液稳定性测试中，对于每种胆汁酸，都是在下述条件下用HPLC测定相关可溶性胆汁酸的浓度：比例为55∶45的0.02 M KH2PO4∶乙腈洗脱溶剂，pH为3.01，流速为0.8ml/分钟，注射体积为20μl，检测波长为195nm。在表中，3个编号试验中每一试验的胆汁酸盐浓度及其平均值记录于每行中。百分比是指放置一定时间后与最初浓度相比所得的胆汁酸盐相对浓度。
实施例I
制备下述溶液剂型，它们在任意pH下没有发生任何沉淀。可溶性胆汁酸 200mg(游离酸)最小量的麦芽糖糊精 (对于CDCA：约30g麦芽糖糊精；对于
UDCA：约5g；对于7-酮基石胆酸：约
12g；对于胆酸：约10g；对于脱氧胆
酸：约50g；对于猪脱氧胆酸：约3.5g)净化水 100ml
制备溶解有上述一种胆汁酸的100ml水溶液。在室温、搅拌下将麦芽糖糊精-一种高分子量水溶性淀粉转化产物加到所得澄清溶液中。
用液态葡萄糖代替麦芽糖糊精，其最小量大约为：对于0.1g UDCA，76ml；对于0.1g CDCA，80ml；对于0.1g胆酸，10ml；对于0.1g 7-酮基石胆酸，80ml；对于0.1g猪脱氧胆酸，70ml；对于0.1g脱氧胆酸，500ml。
根据这些配方，制得了含有不同浓度的某些胆汁酸(或盐)和其相应最小量或更大量的高分子量水溶性淀粉转化产物(例如麦芽糖糊精、液态葡萄糖、葡聚糖、糊精、和可溶性淀粉)的水溶液剂型。
实施例II
制备下述溶液剂型，它们在任意pH下没有发生任何沉淀。可溶性胆酸 200mg(游离酸)可溶性7-酮基石胆酸 200mg(游离酸)可溶性鹅脱氧胆酸 200mg(游离酸)最小量的麦芽糖糊精 40g，和净化水 100ml
制备溶解有可溶性胆酸、可溶性7-酮基石胆酸、可溶性鹅脱氧胆酸、胆酸的100ml水溶液。在室温、搅拌下将麦芽糖糊精加到所得澄清水溶液中。
使用该制剂，进行可控制亲水性或疏水性的不同胆汁酸混合物的水溶液的稳定性测试。
实施例III
制备下述溶液剂型，它们在任意pH下没有发生任何沉淀。可溶性UDCA 200mg(50mg-2000mg游离碱)最小量的麦芽糖糊精 约5g(约1.25g-50g)防腐剂 适量调味剂 适量甜味剂 适量净化水 100ml
制备溶解有可溶性UDCA的80ml水溶液，然后在室温、搅拌下将麦芽糖糊精-一种高分子量水溶性淀粉转化产物加到该澄清溶液中。将甜味剂、防腐剂和调味剂以适于药物制剂的量加到所得澄清溶液中。加入净化水使总共为100ml。
根据这些配方，制备含有不同浓度乌索脱氧胆酸(或其盐)和其相应最小量或更大量的高分子量水溶性淀粉转化产物(例如麦芽糖糊精、液态葡萄糖、糊精、葡聚糖、或可溶性淀粉)的水溶液剂型。
在该溶液制剂中，对于不同量的UDCA，麦芽糖糊精的最小相应量如下：对于0.2g UDCA：约5g麦芽糖糊精；对于0.4g UDCA：约10g麦芽糖糊精；对于1g UDCA：约25g麦芽糖糊精；对于2g UDCA：约50g麦芽糖糊精。对于不同量的UDCA，液态葡萄糖的最小相应量如下：对于0.2g UDCA：约16g液态葡萄糖；对于0.5g UDCA：约80g液态葡萄糖。对于500mg UDCA，葡聚糖的最小相应量为大约52-55g葡聚糖。
实施例IV
制备下述溶液剂型，它们在所选的预期pH值范围内的任意pH水平下没有发生任何沉淀。可溶性UDCA 0.2g(0.05g-2g游离酸)作为一种高分子量水溶性淀粉转化产物的麦芽糖糊精
5g(1.25g-50g)支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)
15g(5g-15g游离碱)甜味剂 适量调味剂 适量净化水 至 100ml
制备溶解有可溶性UDCA的85ml水溶液，然后将麦芽糖糊精-一种高分子量水溶性淀粉转化产物加到该澄清溶液中。在搅拌下将支链氨基酸加到所得澄清溶液中，并调节pH(4-7)，然后加入甜味剂、防腐剂和调味剂。
根据这些配方，制备含有不同浓度乌索脱氧胆酸(或其盐)和其相应最小量或更大量的高分子量水溶性淀粉转化产物(例如麦芽糖糊精、液态葡萄糖、糊精、或葡聚糖)、并且含有不同量支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、和缬氨酸的总量)的水溶液剂型。
实施例V
制备下述溶液剂型，所得溶液在所选的预期pH值范围内的所有pH水平下没有形成任何沉淀。该制剂是基于熊胆汁的药理应用的已知分析数据。牛磺UDCA 7g牛磺CDCA 1g葡萄糖UDCA 0.8g葡萄糖CDCA 0.2g可溶性UDCA 1g(或3g游离形式)高分子量水溶性淀粉转化产物 250g水 2升甜味剂 适量调味剂 适量
将可溶性UDCA溶于水中，然后加入高分子量水溶性淀粉转化产物和水。将牛磺UDCA、牛磺CDCA、葡萄糖UDCA、葡萄糖CDCA、甜味剂、和调味剂加到所得澄清溶液中。
实施例VI
依据上述实施例III中描述的方法，制备含有200mg乌索脱氧胆酸(UDCA)的本发明水溶液剂型，并施用给3名具有正常体重的禁食后的健康男子。通过众所周知的化学方法评价UDCA和葡萄糖UDCA的血液水平。将缓冲的血清用于分离用填充(sep-pak)柱上后，用苯甲酰甲基溴将甲醇洗出液在80℃衍生化45分钟。将这些苯甲酰甲基溴衍生物溶于乙腈中以进行HPLC测定。在给药后一定时间测定的吸收实验结果包括以血清浓度-时间曲线下面积表示的总吸收(AUC：μg/ml×小时)、已经达到的最大血液浓度(Cmax；μg/ml)、和达到所述最大浓度的时间(Tmax；小时)。这些结果如表IV、附图I-1 & II所示。
用人进行的本发明水溶液剂型的实验药物动力学测试表明，与用目前已知的任意剂型所获得的最佳结果相比，AUC、Cmax和Tmax有了相当改善。表IV中的最大血液浓度(Cmax)平均为8.43±1.69μg/ml，比报道的使用肠包衣UDCA钠盐制剂所获得的Cmax高至少一倍，比使用常规UDCA片剂所获得的Cmax高三倍。此外，与该水溶液剂型的UDCA吸收速度紧密相关的峰值浓度时间(Tmax)为0.25小时，比现有技术中已知的最快Tmax快了至少两倍。
实施例I&II的CA、7-酮基石胆酸、CDCA
和DCA溶液在pH7、50℃的稳定性
表I-1 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.529 0.530 0.522 0.527 100.0 4 0.460 0.524 0.524 0.502 95.4 7 0.520 0.525 0.547 0.531 100.8 20 0.516 0.576 0.535 0.542 103.0CA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.888 0.879 0.874 0.880 100.0 4 0.871 0.887 0.888 0.882 100.2 7 0.897 0.893 0.888 0.893 101.4 20 0.893 0.909 0.894 0.899 102.1KLCA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.572 0.539 0.530 0.547 100.0 4 0.540 0.552 0.576 0.556 101.6 7 0.581 0.588 0.553 0.574 105.0 20 0.565 0.608 0.560 0.578 105.7CDCA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.499 0.491 0.489 0.493 100.0 4 0.501 0.500 0.474 0.491 99.6 7 0.488 0.487 0.484 0.486 98.6 20 0.478 0.476 0.472 0.475 96.3DCA
实施例I&II的CA、7-酮基石胆酸、CDCA
和DCA溶液在pH7、50℃的稳定性
表I-2 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.534 0.524 0.490 0.516 100.0 4 0.501 0.509 0.524 0.511 99.1 7 0.552 0.518 0.533 0.534 103.6 20 0.535 0.563 0.548 0.549 106.4CA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.879 0.874 0.857 0.870 100.0 4 0.870 0.873 0.880 0.874 100.5 7 0.893 0.876 0.882 0.884 101.5 20 0.887 0.893 0.887 0.889 102.2KLCA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.541 0.532 0.495 0.522 100.0 4 0.511 0.519 0.538 0.523 100.0 7 0.564 0.527 0.540 0.544 104.1 20 0.556 0.569 0.558 0.561 107.4CDCA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.491 0.488 0.471 0.483 100.0 4 0.493 0.487 0.472 0.484 100.2 7 0.479 0.488 0.479 0.482 99.7 20 0.468 0.478 0.479 0.475 98.3DCA
实施例II的CA、7-酮基石胆酸、CDCA
溶液在pH1、50℃的稳定性
表II 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.516 0.509 0.503 0.509 100.0 4 0.453 0.453 0.466 0.457 89.8 7 0.434 0.426 0.468 0.443 86.9 20 0.207 - 0.206 0.207 40.6CA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.883 0.877 0.869 0.876 100.0 4 0.870 0.866 0.847 0.861 98.3 7 0.848 0.844 0.843 0.845 96.4 20 0.661 - 0.651 0.656 74.9KLCA 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.560 0.528 0.513 0.534 100.0 4 0.488 0.510 0.519 0.506 94.7 7 0.460 0.469 0.463 0.464 87.0 20 0.169 - 0.154 0.161 30.2CDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-1 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.261 0.236 0.249 0.248 100.0 1 0.256 0.275 0.251 0.261 105.0 2 0.268 0.263 0.251 0.260 104.9 6 0.295 0.268 0.291 0.285 114.6 7 0.249 0.254 0.267 0.257 103.4 8 0.253 0.243 0.240 0.245 98.8 9 0.263 0.268 0.263 0.265 106.6Ile 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.485 0.428 0.470 0.461 100.0 1 0.470 0.477 0.456 0.468 101.5 2 0.485 0.481 0.460 0.475 103.1 6 0.553 0.510 0.529 0.531 115.1 7 0.478 0.473 0.513 0.488 105.8 8 0.474 0.454 0.511 0.480 104.0 9 0.483 0.485 0.476 0.481 104.4Leu 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.506 0.448 0.460 0.471 100.0 1 0.438 0.458 0.471 0.456 96.7 2 0.479 0.485 0.513 0.492 104.5 6 0.505 0.536 0.549 0.530 112.4 7 0.494 0.465 0.496 0.485 102.9 8 0.488 0.491 0.459 0.479 101.7 9 0.479 0.496 0.490 0.488 103.6Val
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.319 0.315 0.322 0.319 100.0 1 0.332 0.344 0.351 0.342 107.4 2 0.371 0.339 0.403 0.371 116.4 6 0.396 0.409 0.411 0.405 127.2 7 0.365 0.351 0.381 0.366 114.7 8 0.409 0.365 0.331 0.368 115.6 9 0.338 0.391 0.374 0.368 115.4Sol 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.388 0.387 0.389 0.388 100.0 1 0.367 0.370 0.366 0.368 94.8 2 0.374 0.388 0.388 0.383 98.9 6 0.371 0.380 0.382 0.377 97.3 7 0.378 0.376 0.379 0.378 97.4 8 0.374 0.382 0.384 0.380 97.9 9 0.370 0.367 0.370 0.369 95.1UDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-2 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.261 0.254 0.253 0.256 100.0 1 0.266 0.268 0.261 0.265 103.3 2 0.273 0.243 0.247 0.254 99.3 6 0.296 0.306 0.300 0.301 117.4 7 0.247 0.265 0.257 0.256 100.0 8 0.250 0.247 0.247 0.248 96.7 13 0.285 0.240 0.250 0.258 100.9Ile
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.495 0.465 0.452 0.471 100.0 1 0.489 0.480 0.470 0.480 101.9 2 0.495 0.472 0.481 0.483 102.6 6 0.522 0.532 0.556 0.537 114.0 7 0.492 0.482 0.491 0.488 103.7 8 0.543 0.515 0.495 0.517 109.9 13 0.512 0.496 0.543 0.517 109.8Leu 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.485 0.491 0.498 0.491 100.0 1 0.467 0.481 0.446 0.465 94.6 2 0.510 0.493 0.527 0.510 103.8 6 0.527 0.491 0.553 0.524 106.6 7 0.485 0.481 0.468 0.478 97.3 8 0.490 0.491 0.544 0.508 103.5 13 0.519 0.498 0.517 0.511 104.1Val 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.343 0.355 0.370 0.356 100.0 1 0.340 0.350 0.316 0.335 94.2 2 0.383 0.371 0.400 0.385 108.0 6 0.378 0.341 0.416 0.378 106.3 7 0.355 0.381 0.315 0.350 98.4 8 0.343 0.350 0.395 0.363 101.9 13 0.377 0.382 0.423 0.394 110.7Sol
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.395 0.396 0.393 0.395 100.0 1 0.396 0.401 0.392 0.396 100.4 2 0.427 0.421 0.416 0.421 106.8 6 0.407 0.408 0.402 0.405 102.7 7 0.412 0.409 0.411 0.411 104.1 8 0.415 0.418 0.408 0.414 104.9 13 0.415 0.412 0.416 0.414 105.0UDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-3 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.285 0.258 0.295 0.279 100.0 3 0.280 0.275 0.275 0.277 99.0 6 0.285 0.273 0.270 0.276 98.7 10 0.274 0.276 0.276 0.275 98.4 13 0.273 0.287 0.278 0.279 100.0 17 0.278 0.276 0.270 0.275 98.3 20 0.261 0.275 0.261 0.266 95.0 24 0.267 0.274 0.292 0.277 99.3Ile 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.495 0.467 0.535 0.499 100.0 3 0.510 0.495 0.494 0.500 100.1 6 0.489 0.479 0.484 0.484 97.0 10 0.486 0.490 0.499 0.492 98.5 13 0.492 0.509 0.508 0.503 100.8 17 0.514 0.508 0.504 0.509 100.9 20 0.499 0.500 0.499 0.499 101.1 24 0.488 0.509 0.528 0.508 101.9Leu
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.483 0.498 0.481 0.487 100.0 3 0.492 0.494 0.526 0.504 103.4 6 0.459 0.475 0.481 0.472 96.8 10 0.500 0.436 0.480 0.472 96.9 13 0.464 0.451 0.474 0.463 95.0 17 0.407 0.491 0.462 0.453 93.0 20 0.471 0.512 0.477 0.487 99.9 24 0.471 0.476 0.458 0.468 96.1Val 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.341 0.351 0.360 0.351 100.0 3 0.342 0.386 0.371 0.366 104.5 6 0.316 0.321 0.342 0.326 93.1 10 0.341 0.299 0.335 0.325 92.7 13 0.355 0.326 0.350 0.344 98.0 17 0.334 0.376 0.353 0.354 101.0 20 0.347 0.398 0.394 0.380 108.3 24 0.416 0.353 0.378 0.382 109.0Sol 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.407 0.404 0.404 0.405 100.0 3 0.409 0.402 0.403 0.405 99.9 6 0.410 0.403 0.409 0.407 100.6 10 0.404 0.405 0.407 0.405 100.1 13 0.408 0.403 0.395 0.402 99.3 17 0.411 0.402 0.404 0.406 100.2 20 0.405 0.394 0.396 0.398 98.4 24 0.399 0.408 0.406 0.404 99.9UDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-4 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.296 0.289 0.281 0.289 100.0 5 0.300 0.282 0.281 0.288 99.7 8 0.277 0.282 0.268 0.276 95.5 12 0.273 0.278 0.278 0.277 95.8 15 0.271 0.273 0.266 0.270 93.5 19 0.294 0.285 0.281 0.287 99.3Ile 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.519 0.513 0.495 0.509 100.0 5 0.499 0.499 0.498 0.498 97.9 8 0.498 0.513 0.480 0.497 97.7 12 0.508 0.516 0.515 0.513 100.9 15 0.503 0.505 0.499 0.502 98.7 19 0.521 0.509 0.516 0.515 101.3Leu 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.483 0.530 0.525 0.513 100.0 5 0.502 0.447 0.499 0.483 94.1 8 0.488 0.498 0.493 0.493 96.2 12 0.490 0.469 0.443 0.467 91.2 15 0.492 0.541 0.442 0.492 95.9 19 0.458 0.500 0.482 0.480 93.6Val
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.333 0.352 0.363 0.349 100.0 5 0.344 0.309 0.349 0.334 95.6 8 0.334 0.379 0.377 0.363 104.0 12 0.345 0.344 0.317 0.335 96.0 15 0.286 0.406 0.321 0.338 96.7 19 0.338 0.416 0.351 0.368 105.4Sol 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.427 0.416 0.428 0.424 100.0 5 0.406 0.427 0.432 0.422 99.4 8 0.419 0.408 0.417 0.414 97.7 12 0.414 0.418 0.419 0.417 98.4 15 0.413 0.418 0.409 0.414 97.5 19 0.429 0.421 0.424 0.425 100.1UDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-5 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.291 0.286 0.282 0.286 100.0 3 0.266 0.273 0.282 0.273 95.6 6 0.277 0.274 0.272 0.274 95.9 10 0.243 0.245 0.295 0.261 91.2 13 0.246 0.269 0.236 0.250 87.4 17 0.275 0.280 0.245 0.267 93.1Ile
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.509 0.513 0.511 0.511 100.0 3 0.485 0.487 0.492 0.488 95.5 6 0.495 0.496 0.492 0.494 96.8 10 0.470 0.467 0.528 0.488 95.6 13 0.461 0.491 0.450 0.467 91.5 17 0.468 0.516 0.500 0.495 96.9Leu 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.508 0.476 0.484 0.489 100.0 3 0.463 0.487 0.485 0.478 97.8 6 0.493 0.473 0.495 0.487 99.5 10 0.441 0.428 0.471 0.447 91.3 13 0.467 0.483 0.537 0.496 101.3 17 0.499 0.495 0.501 0.498 101.8Val 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.341 0.316 0.328 0.328 100.0 3 0.297 0.317 0.317 0.310 94.5 6 0.313 0.291 0.314 0.306 93.2 10 0.268 0.253 0.324 0.282 85.8 13 0.270 0.266 0.334 0.290 88.3 17 0.337 0.329 0.317 0.328 99.8Sol
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.389 0.385 0.389 0.388 100.0 3 0.405 0.400 0.394 0.400 103.2 6 0.427 0.411 0.416 0.418 107.9 10 0.420 0.418 0.450 0.429 110.8 13 0.465 0.434 0.441 0.447 115.3 17 0.454 0.457 0.413 0.441 113.9UDCA
实施例IV的UDCA溶液在pH1、50℃的稳定性
表III-6 天 #l #2 #3 平均 百分比 0 0.292 0.282 0.287 0.287 100.0 2 0.253 0.237 0.239 0.243 84.7 5 0.221 0.212 0.221 0.218 76.0 7 0.219 0.215 0.207 0.214 74.5 9 0.206 0.192 0.207 0.202 70.2Ile 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.507 0.495 0.509 0.504 100.0 2 0.462 0.442 0.442 0.449 89.1 5 0.429 0.428 0.427 0.428 85.0 7 0.410 0.417 0.414 0.414 82.1 9 0.417 0.377 0.418 0.404 80.2Leu
天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.480 0.506 0.471 0.486 100.0 2 0.536 0.478 0.504 0.506 104.2 5 0.371 0.445 0.400 0.405 83.5 7 0.384 0.384 0.424 0.397 81.8 9 0.389 0.354 0.362 0.368 75.88Val 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.368 0.376 0.331 0.358 100.0 2 0.284 0.257 0.266 0.269 75.1 5 0.053 0.217 0.192 0.154 43.0 7 0.042 0.026 0.156 0.075 20.8 9 0.033 0.019 0.023 0.025 7.0Sol 天 #1 #2 #3 平均 百分比 0 0.416 0.402 0.406 0.408 100.0 2 0.402 0.397 0.400 0.399 97.9 5 0.425 0.413 0.423 0.420 103.0 7 0.406 0.402 0.408 0.406 99.4 9 0.424 0.426 0.421 0.423 103.8UDCA
表IV
将本发明剂型以200mg的剂量对3名男子
口服给药后UDCA和GUDCA的血浆浓度 UDCA GUIDCA时间(h) #1 #2 #3 平均 #1 #2 #3 平均0.25 5.1202 10.9171 9.159 8.43±1.69 0.1419 0.4549 0.3328 0.31±0.090.5 4.4528 7.7432 7.4395 6.55±1.05 0.2564 1.2455 0.864 0.79±0.291 1.6921 1.546 0.2163 1.15±0.47 0.2162 0.6926 0.2142 0.37±0.161.5 0.5256 0.2759 0.168 0.32±0.11 1.1573 0.1929 0.4752 0.61±0.292 0.2349 0.2176 0.1227 0.19±0.03 0.4013 0.0312 0.0657 0.17±0.123 0.1237 N.D. 0.2074 0.17±0.04 0.5085 0.4303 0.3315 0.42±0.055 1.9205 0.0229 1.6311 1.18±0.617 0.5328 0.4797 0.91 0.64±0.14AUC(ug.h/ml) 4.32 6.6 5.47 5.46±0.66 6.26 2.22 4.65 4.38±1.17Cmax(ug/ml) 5.21 10.92 9.16 8.43±1.69 1.92 1.25 1.63 1.6Tmax(h) 0.25 0.25 0.25 0.25 5 0.5 5 3.5±1.5将UDCA口服给药后UDCA在人体中的药物动力学参数(M±S.E.) Cmax(ug/ml) Tmax(hr)Roda等人(1994)UDCA明胶胶囊，450mg 2.59 3.8NaUDC明胶胶囊，475mg 3.42 2.4NaUDC肠溶包衣，475mg 10 3.4Nagamatsu等人(1997)UDCA 200mg 1.9±0.25 1.5±0.4UDCA 400mg 7.09±1.43 0.8±0.2本发明的UDCA，200mg 8.43±1.69 0.25