含有硫糖铝的制剂组合物 本发明涉及一种由药物与硫糖铝一起配合而成的制剂，在该制剂中所说药物能够保持它在没有被硫糖铝吸附或捕集时所固有的吸收特性。
硫糖铝在消化系统内由于胃酸的作用而生成一种对机体具有粘附性的凝胶并粘附在消化系统上，从而起一种局部保护屏障的作用。在炎症或溃疡部位，这种保护屏障保护着消化系统的粘膜，使其不受过剩胃酸等的侵蚀，并能促进机体自身的胃粘膜修复作用，从而发挥其治愈效果。于是在医疗临床中，往往将各种药物与硫糖铝一起进行投药，以期待硫糖铝对胃粘膜起保护作用。
然而据报导，在将一些药物与硫糖铝一起进行投药时，由硫糖铝形成的与机体具有粘附性的凝胶组合物能将该药物吸附或者捕集在该凝胶组合物中，或者一起形成了复合物，由于这些作用的影响，从而阻碍或者延迟了对该药物本身的吸收。其中的一个例子是1990年Brouwers等报导的事实，即，在将环丙氟哌酸与硫糖铝一起使用时，它所具有的Tmax、Cmax、AUC和生物利用度明显地降低(药物研究(Drug Invest.)，2(3)：197，1990)。同年，Lafontaine等报导，萘普生由于硫糖铝的影响而使其吸收延迟(临床医药(Clin.Pharm.)，9(10)：773，1990)；Cantral等报导，茶碱由于硫糖铝的影响而使其AUC降低(临床医药(Clin.Pharm.)，7(1)：58，1988)；Anaya等报导，布洛芬由于硫糖铝的影响而使其吸收延迟(生物药品处置(Biopharm.Drug Dispos.)，7(5)：443，1986)；Maconochie等报导，兰尼替丁(ranitidine)由于与硫糖铝同时投药而使其AUC、Cmax值降低(临床药物治疗(Clin.Pharmacol.Ther.)，41(2)：205，1987)；吉田等报导，西米替丁由于与硫糖铝同时投药而使其AUC值降低(日本消化器病学会杂志，84(5)：1025，1987)。
另外，beeCham Group Public Limited Company申请的特愿平4500445则相反地利用硫糖铝地吸附作用来获得使H2-阻断剂进行局部缓释的效果。
如上所述，尽管已知在将硫糖铝与其他药物一起配合进行投药时，由于硫糖铝对所说药物的吸附或捕集等作用而会对药物的吸收产生不良影响，但是至今几乎没有人提出过能够有效地避免这种不利影响的论点和方法。在实际的医疗临床中，一般都必须避免硫糖铝与其他药物合并使用，或者采取时间差的方法顺序投药。迄今为止，在将硫糖铝与其他药物同时服用时仍难以保证该药物达到高的生物利用度。
本发明的目的是提供一种由硫糖铝与其他药物同时配合而形成的制剂，这种制剂能够消除硫糖铝对药物的不利影响，从而保证该药物所固有的生物利用度。
鉴于上述情况，本发明者们为了提供一种由硫糖铝与其他药物同时配合而形成的制剂，并且要求该制剂能够避免硫糖铝对该药物的吸收所产生的抑制作用，进行了深入的研究，结果发现，通过使制剂由速放部和迟放部共同构成，在迟放部中含有硫糖铝，在速放部中含有同时配合的药物，这样配合形成的药物就能不受硫糖铝的吸附或捕集等的影响，从而能保持该药物原有的吸收特性。
图1是一个说明图，其中示出了一种由速放性颗粒与迟放性颗粒混合而构成的本发明的二颗粒混合制剂或二粒子混合制剂。
图2是一个说明图，其中示出了由速放部层与迟放部层构成的本发明的二层或三层片剂。
图3是一个说明图，其中示出了一种片芯为迟放性而药片外层为速放性的本发明的片剂。
图4是一个说明图，其中示出了一种由迟放性颗粒以分散状态包含在速放性基体中而构成的本发明的片剂。
图5是一个说明图，其中示出了一种在迟放性片芯的周围用含有药物的速放性薄膜包衣的片剂。
图6是一个说明图，其中示出了一种在迟放性芯体颗粒的周围用含有药物的速放性薄膜包衣的颗粒制剂。
图7是一个说明图，其中示出了一种在迟放性芯体颗粒的周围用速放性药物粉末包衣的颗粒制剂。
图8是一个说明图，其中示出了一种由迟放性的片剂、颗粒或粉末与速放性的片剂、颗粒或粉末组合而成的混合物填充在胶囊中而形成的胶囊剂。
图9示出了在实施例和比较例的颗粒制剂中西米替丁的溶出曲线。
图10示出了在实施例和比较例的片剂中法莫替丁(famotidine)的溶出曲线。
本发明提供了一种由硫糖铝与其他药物配合而成的制剂，在该制剂的速放部中所含的药物迅速地崩解和溶出之后，在迟放部中所含的硫糖铝才开始崩解和释放。使用这种制剂，由于首先崩解和溶出的药物在胃液等机体分泌液中立即溶解或分散，因此不会受到在此之后崩解并由于胃酸的作用而凝胶化的硫糖铝的吸附或捕集的影响，从而能够转移到吸收部位。
本发明只限定了在迟放部中含有的成分为硫糖铝，而对迟放部中使用的用于延迟崩解的技术和添加物或者在速放部分中使用的用于促进崩解的制剂技术和添加物的种类和配合量则没有限定。
例如，作为用于制备迟放部的技术，可以举出添加硬化油和以脂肪酸为代表的蜡等油性基剂；以甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素为代表的水溶性高分子等凝胶形成性基剂；以乙基纤维素和丙烯酸共聚物等疏水性基剂等为代表的基质的方法以及使用上述水溶性高分子聚合物等进行薄膜包衣的方法等。为了制备速放部，可以考虑采用添加以碳酸氢钠和柠檬酸等为代表的发泡性基剂的方法以及采用添加以部分α-转化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等淀粉衍生物或者以羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素等纤维素衍生物为主的崩解剂的方法，作为制剂技术，可以考虑采用冻干制剂、流化床制粒法等。另外，对这些由速放部和迟放部构成的剂型没有限定。
本发明中使用的药物是一些可被硫糖铝吸附或捕集而使其吸收受阻的药物，例如：属于抗癫痫药的安定、苯妥英；属于解热镇痛药的扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、凯托洛芬、萘普生、吲哚美辛；属于精神神经用药的盐酸氯丙嗪、盐酸依米帕明、舒必利；属于镇痉药的溴双苯酯铵；属于强心药的狄戈辛；属于抗心律失常药的盐酸普鲁卡因胺、盐酸茚心安、盐酸维拉帕米；属于利尿药的呋罗酰胺；属于降压药的盐酸尼卡地平；属于冠血管扩张药的盐酸地尔硫卓、潘生丁、硝苯吡啶；属于支气管扩张药的茶碱；属于H2-受体阻断剂的西米替丁、兰尼替丁、法莫替丁、尼唑替丁、乙酸罗沙替丁；属于激素药的泼尼龙、炔雌醇、法华灵钾；属于糖尿病用药的氯磺丙脲；属于抗菌药的对氨基水杨酸钙铝、红霉素、盐酸环丙氟哌嗪、诺氟沙星等，其中优选为属于H2-受体阻断剂的西米替丁、兰尼替丁、法莫替丁、尼唑替丁、乙酸罗沙替丁等。另外，这些药物也可以2种以上适宜地组合使用。
下面举出可以用于实施本发明的剂型的例子，但是，只要是能够实施本发明的剂型，其他任何结构的剂型皆可以使用。
①通过将速放性颗粒与迟放性颗粒混合而制成的二颗粒混合制剂或二粒子混合制剂；
②由速放层和迟放层构成的二层或三层片剂；
③片芯为迟放性，药片外层为速放性的片剂；
④由迟放性颗粒以分散状态包含在速放性基体中而构成的片剂；
⑤在迟放性片芯的周围用含有药物的速放性薄膜包衣的片剂；
⑥在迟放性芯体颗粒的周围用含有药物的速放性薄膜包衣的颗粒制剂；
⑦在迟放性芯体颗粒的周围用速放性药物粉末包衣的颗粒制剂；
⑧由迟放性的片剂、颗粒或粉末与速放性的片剂、颗粒或粉末组合而成的混合物填充在胶囊中而形成的胶囊剂；
⑨在含有药物的水溶液或胶冻(jelly)中分散有迟放性粒子的液剂或胶冻剂。
在本发明中，在迟放部内含有的硫糖铝的使用量没有特别限定，但是硫糖铝的常用量一般为每次300～1200mg，优选为500～1080mg。在速放部内含有的药物的使用量没有特别限定，但优选是可以获得通常药效的用量。
以下举出实施例更详细地解释本发明，但本发明不受这些制剂的限定。
〔实施例1〕
(二颗粒混合制剂)
迟放性颗粒 硫糖铝 1500g
D-甘露糖醇 130g
羟丙基甲基纤维素 60g
将硫糖铝，D-甘露糖醇称量、混合，用10％的乙醇捏合后用挤出制粒法制粒。在干燥后用羟丙基甲基纤维素包衣。
速放性颗粒 西米替丁 400g
乳糖 800g
将西米替丁、乳糖称量、混合，用水将其捏合后用挤出制粒法制粒，将其干燥。
将两种颗粒分别称量，按处方量进行混合，制成一种二颗粒制剂。
〔实施例2〕
(二层片剂)
迟放部粉末 硫糖铝 1000g
聚乙二醇6000 1000g
硬脂酸镁 2g
含水二氧化硅 4g
速放部粉末 法莫替丁 10g
结晶纤维素 300g
聚乙二醇6000 25g
将迟放部、速放部各粉末分别地称量、混合，然后用直接压片法将其制成二层的片剂。
〔实施例3〕
(二层片剂)
迟放部 硫糖铝 1500g
D 甘露糖醇 187g
硬化油 300g
硅酸钙 8g
硬脂酸钙 5g
速放部 盐酸兰尼替丁 84g
羧甲基淀粉钠 240g
无水磷酸钙 669g
硬化油 3g
硬脂酸钙 4g
将迟放部、速放部各粉末分别地称量、混合，然后用直接压片法将其制成二层的片剂。
〔实施例4〕
(有芯片剂)
片芯 硫糖铝 1000g
蔗糖脂肪酸酯(HLP 15) 460g
硬脂酸镁 10g
羟丙基甲基纤维素 30g
药片外层 尼唑替丁 150g
乳糖 4675g
羧甲基纤维素钙 100g
羟丙基纤维素 50g
硬脂酸镁 25g
片芯：将硫糖铝、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁的粉末称量、混合，然后用直接压片法制成一种每片重147mg的片剂，将其用羟丙基甲基纤维素包衣，从而制得片芯。
药片外层：将混合粉末用羟丙基纤维素的70％乙醇溶液制粒，干燥后将其与硬脂酸镁混合，然后用有芯片剂压片机将其制成一种含有芯体的每 片重650mg的有芯片剂。
〔实施例5〕
(包衣片剂)
片芯 硫糖铝 1000g
聚乙二醇6000 583g
轻质无水硅酸 10g
硬脂酸镁 7g
包衣层 乙酸罗沙替丁 75g
羟丙基甲基纤维素 80g
丙二醇 20g
氧化钛 5g
用直接压片法制成一种每片重320mg的片芯，另外将包衣层成分溶解分散于异丙醇中，并用其进行包衣操作，确认有所需量的乙酸罗沙替丁包含在包衣层中。
〔实施例6〕
(球形包衣颗粒)芯体颗粒 硫糖铝 1000g
球形颗粒(nonpareil) 900g
羟丙基纤维素 100g包衣层 法莫替丁(Famotidine) 10g
D-甘露糖醇 200g
羟丙基甲基纤维素 15g
丙二醇 5g
使用一台离心流动包衣制粒装置，一边将羟丙基纤维素水溶液定量地喷洒在球形颗粒上，一边用自动粉末散布装置定量地散布硫糖铝，接着将其干燥，重复所说的喷洒、散布和干燥步骤直至将硫糖铝散布完了，然后定量地喷洒含有包衣层中的羟丙基甲基纤维素、丙二醇的50％乙醇溶液，同时定量地散布法莫替丁和D-甘露糖醇的混合粉末，接着将其干燥，重复所说的喷洒、散布和干燥步骤，从而制成一种球形包衣颗粒。
〔实施例7〕
(二层片剂)
迟放部 硫糖铝 2000g
羟甲基纤维素 180g
硬脂酸镁 20g
速放部 溴双苯酯铵 40g
羟丙基淀粉 100g
柠檬酸钙 2040g
硬脂酸镁 20g
将迟放部和速放部的各粉末分别称量、混合，然后用直接压片法制成二层片剂。
〔比较例1〕
(颗粒剂)
配合颗粒 硫糖铝 1500g
西米替丁 400g
甘露糖醇 237.5g
乳糖 237.5g
将上述粉末称量、混合，用10％的乙醇捏和，然后用挤出制粒法制粒，经过干燥工序后制成颗粒剂。
〔比较例2〕
(片剂)
配合片剂 硫糖铝 1000g
法莫替丁 10g
结晶纤维素 600g
聚乙二醇6000 460g
硬脂酸镁 2g
含水二氧化硅 4g
将上述粉末称量、混合，然后用直接压片法制成片剂。
〔试验例〕
将实施例1的颗粒1927mg(速放部为800mg，迟放部为1127mg的二颗粒混合制剂)和比较例1的颗粒1583mg分别用日本药典的第1液900ml进行日本药典溶出试验，用转篮法实施该试验，试验结果表明，实施例中的药物西米替丁迅速地释放出来，在其之后经过5～10分钟硫糖铝才形成膏状物，产生附着性。与此不同，在比较例中的硫糖铝立即形成了膏状物，可以看出，西米替丁溶出50％所需的时间延迟了50分钟以上(见图9)，可以定量地确认在膏状物中的药物残留量。另外还示出了用水进行的崩解试验的结果。
将实施例2的片剂1片(585.3mg)和比较例2的片剂1片(519mg)分别地在搅拌下投入一个盛有37℃的日本药典第1液200ml的烧杯中，经时地从上清液中取样，在将样品过滤后用分光光度计测定其吸光度。实施例2中的药物法莫替丁迅速地放出，在此之后硫糖铝才形成膏状物，产生附着性。与此不同，在比较例中的硫糖铝立即形成了膏状物，可以看出，法莫替丁溶出75％所需的时间延迟了10分钟以上(见图10)，可以定量地确认在膏状物中的药物残留量。在下表中示出了用水进行的日本药典崩解试验的结果。
另外，对实施例3～实施例7的制剂也进行了同样的试验。对这些制剂用水进行的日本药典崩解试验的结果也示出在下表中。
表：用水进行的崩解试验的结果制剂崩解(溶解)时间实施例15秒(速放颗粒)8分(迟放颗粒)比较例112秒实施例211分(速放层)25分(迟放层)比较例29分实施例32分(速放层)14分(迟放层)实施例41分(药片外层)16分(片芯)实施例53分(包衣层溶解)14分(片芯)实施例64分(包衣层溶解)15分(芯体颗粒)实施例72分(速放层)15分(迟放层)
〔产业上利用的可能性〕
如上所述，按照本发明，可以制造同时含有药物和硫糖铝的制剂，而且，所说药物能够确保它在没有被硫糖铝吸附或捕集时所固有的生物利用度。