一种多取代吡啶的制备方法技术领域
本发明涉及一种多取代吡啶的制备方法，属于精细化工产品的制备领域。
背景技术
吡啶是一类重要的杂环化合物，不但广泛分布于自然界中，而且在药物化学，合成
化学，以及材料化学中都有广泛的应用。例如，含吡啶结构的维生素B3(烟酸)和维生素B6
(吡哆素)是人和动物内所必须的维生素，是多种辅酶的重要组成部分，用于参与体内的重
要代谢活动。NADP也是生物体内一类重要的含吡啶结构的辅酶，在呼吸作用中参与氧化还
原过程提供能量。除此之外，在已上市的畅销药物(如吡格列酮，雷贝拉唑,伊马替尼等)，pH
值荧光指示材料【J.Am.Chem.Soc.2009,131,3016】，以及手型多齿配体【Org.Lett.2007,9,
3933】中，均可发现多取代吡啶的结构。因此，由于其在自然界和工业中的重要性，人们希望
找到更多绿色环保、合成简便的方法制备该类杂环化合物。
合成吡啶最常用的方法是使用胺与1,5-二羰基化合物缩合，再通过氧化作用将缩
合产物二氢吡啶氧化形成多取代吡啶。而通常使用的氧化剂为硝酸【Liebigs
Ann.Chem.1882,215,1】，1,4-二苯醌【Eur.J.Org.Chem.2001,2115】，或者单质碘
【Synthesis,2000,1532.】，当然使用氧气或者空气作为氧化剂也有相关文献报道，然而通
常都需要200度以上的高温【J.Org.Chem.2002,2197】。由于这些氧化过程需要消耗大量的
氧化剂以及高温反应不易操作的缺陷，因此能够寻求一些廉价易得、操作简便、绿色环保的
氧化剂完成1,5-二羰基化合物到吡啶的转化十分必要。
二甲基亚砜(DMSO)既是一种常见的有机溶剂，又是一类绿色环保的氧化剂。例如
经典的氧化反应Swern氧化，就是利用二甲基亚砜的氧化性将伯醇氧化成醛。
发明内容
本发明旨在提供一种多取代吡啶的制备方法，反应条件温和，操作过程简单。
本发明提供了一种多取代吡啶的制备方法，使用1,5-二羰基化合物和醋酸铵为原
料，不需要外加任何氧化剂，以二甲基亚砜为溶剂和氧化剂，加热至85-95℃得到1,2,3,5-
四取代的吡啶产品；收率可达70-87％；所使用的1,5-二羰基化合物结构如下：
其中R1和R2代表具有不同取代基的苯环；R3代表酯基；R4代表甲基或有不同取代基
的苯环。
本发明关于取代基和苯环的定义均为本领域普通技术人员所熟知，在此及下文不
再做详细的说明。
本发明的反应方程式如下：
上述多取代吡啶的制备方法，具体操作步骤如下：
(1)将1,5-二羰基化合物溶解在DMSO中，搅拌使其溶解，称取醋酸铵固体一次性加
入上述DMSO溶液中，将混合液升温至85-95℃，搅拌8-12小时；
(2)通过薄层层析板检查反应直至原料1,5-二羰基化合物反应完全，反应混合液
降至室温用乙酸乙酯稀释，并用去离子水洗涤乙酸乙酯层3～5次；乙酸乙酯层有机相减压
蒸干，浓缩物用二氯甲烷重结晶，制得1,2,3,5-四取代的吡啶产品。
上述制备方法中，底物1,5-二羰基化合物与醋酸铵的摩尔比为1:(3-10)；每摩尔
1,5-二羰基化合物所使用的溶剂DMSO的体积为5-10升。
上述原料配比优选为底物1,5-二羰基化合物与醋酸铵的摩尔比为1:5；每摩尔1,
5-二羰基化合物使用溶剂DMSO的体积为5升。
上述制备方法中，反应最佳条件为：反应温度为90℃，反应时间为8小时。
本发明为1,2,3,5-四取代吡啶特别是3位具有酯基的取代吡啶提供了一种简便、
绿色、高效的合成方法。
本发明的反应机理如下所述：醋酸铵在加热的条件下释放出氨气分子与含有酯基
的1,5-二羰基化合物缩合形成烯胺，烯胺发生分子内缩合并通过异构化形成二氢吡啶；在
DMSO的氧化作用下，二氢吡啶被氧化，并最终脱去水分子形成吡啶。
本发明的有益效果：
本方法使用二甲基亚砜(DMSO)为溶剂和氧化剂，在加热的条件下可以完成1,5-二
羰基化合物与醋酸铵反应生成1,2,3,5-四取代吡啶。反应体系简单，避免了额外添加氧化
剂以及高温强热的条件，尤其针对于3位有酯基取代的吡啶结构有较好的适用性。
附图说明
图1为实施例1产品的核磁共振氢谱图。
图2为实施例2产品的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3产品的核磁共振氢谱图。
图4为实施例4产品的核磁共振氢谱图。
图5为实施例5产品的核磁共振氢谱图。
图6为实施例6产品的核磁共振氢谱图。
图7为实施例7产品的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
实施例1：
在500mL的圆底烧瓶中，加入20g(50mmol)2-苯甲酰基-5-氧杂-3,5-二苯基戊酸乙
酯，搅拌使其溶解于250mL二甲基亚砜中。将20g(250mmol)醋酸铵固体加入到上述混合液
中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至90℃搅拌8小时，并用薄层层
析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到白色固体15.2g，产率80％，熔点86-88℃。
所得产物经核磁鉴定为目标产品。
如图1所示，1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.15-8.12(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7.73
(s,1H),7.51-7.43(m,11H),3.98(q,2H,J＝7.2Hz),0.89(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例2
在500mL的圆底烧瓶中，加入21g(50mmol)2-苯甲酰基-5-氧杂-3-苯基-5-对甲苯
基戊酸乙酯，搅拌使其溶解于350mL二甲基亚砜中。将12g(150mmol)醋酸铵固体加入到上述
混合液中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至85℃搅拌10小时，并
用薄层层析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到白色固体14.3g，产率73％，熔点77-79℃。
所得产物经核磁鉴定为目标产品。
如图2所示，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(d,2H,J＝8.0Hz),7.75(d,2H,J＝
6.4Hz),7.70(s,1H),7.52-7.41(m,8H),7.30(d,2H,J＝7.6Hz),3.98(q,2H,J＝7.2Hz),
2.42(s,3H,),0.89(q,3H,J＝7.2Hz)。
实施例3
在1L的圆底烧瓶中，加入22g(50mmol)2-苯甲酰基-5-氧杂-3-苯基-5-对硝基苯基
戊酸乙酯，搅拌使其溶解于500mL二甲基亚砜中。将39g(500mmol)醋酸铵固体加入到上述混
合液中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至95℃搅拌12小时，并用
薄层层析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入1L乙酸乙酯稀释反应液，并加入蒸
馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后用二
氯甲烷重结晶得到白色固体15.9g，产率75％，熔点151-153℃。
所得产物经核磁鉴定为目标产品。
如图3所示，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.36-8.30(m,4H),7.80(s,1H),7.76-7.72
(m,2H),7.51-7.45(m,8H),4.00(q,2H,J＝7.2Hz),0.90(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例4
在500mL的圆底烧瓶中，加入21.5g(50mmol)2-苯甲酰基-5-氧杂-3-对甲氧基苯
基-5-苯基戊酸乙酯，搅拌使其溶解于400mL二甲基亚砜中。将31g(400mmol)醋酸铵固体加
入到上述混合液中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至85℃搅拌10
小时，并用薄层层析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到白色固体14.3g，产率70％，熔点148-150℃。
所得产物经核磁鉴定为目标产品。
如图4所示，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,2H,J＝8.0Hz),7.77-7.72(m,2H),
7.70(s,1H),7.50-7.41(m,8H),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),3.98(q,2H,J＝7.2Hz),2.42(s,
3H),0.89(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例5
在500mL的圆底烧瓶中，加入21.7g(50mmol)2-苯甲酰基-5-氧杂-3-对氯苯基-5-
苯基戊酸乙酯，搅拌使其溶解于300mL二甲基亚砜中。将20g(250mmol)醋酸铵固体加入到上
述混合液中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至90℃搅拌10小时，
并用薄层层析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到白色固体18.0g，产率87％，熔点122-124℃。
所得产物经核磁鉴定为目标产品。
如图5所示，1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.14-8.10(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68
(s,1H),7.51-7.40(m,10H),3.99(q,2H,J＝7.2Hz),0.92(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例6
在500mL的圆底烧瓶中，加入16.9g(50mmol)2-乙酰基-5-氧杂-3,5-二苯基戊酸乙
酯，搅拌使其溶解于250mL二甲基亚砜中。将16g(200mmol)醋酸铵固体加入到上述混合液
中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至90℃搅拌8小时，并用薄层层
析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到无色液体12.2g，产率77％。
如图6所示，1H NMR(CDCl3,100MHz):δ8.08-8.01(m,2H),7.58(s,1H),7.53-7.39
(m,8H),4.13(q,2H,J＝7.2Hz),2.74(s,3H),1.01(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例7
在500mL的圆底烧瓶中，加入20.0g(50mmol)2-乙酰基-5-氧杂-3,5-二苯基戊酸苄
酯，搅拌使其溶解于300mL二甲基亚砜中。将23g(300mmol)醋酸铵固体加入到上述混合液
中，室温搅拌使其溶解。待醋酸铵完全溶解后，将反应体系升至90℃搅拌9小时，并用薄层层
析板检测反应进度。
反应结束，停止搅拌并将反应液降至室温，加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，并加
入蒸馏水洗涤乙酸乙酯层3-5次，每次用水250mL。洗涤结束加入干燥剂干燥有机相，浓缩后
用二氯甲烷重结晶得到无色液体15.0g，产率79％。
如图7所示，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,2H,J＝7.2Hz),7.56(s,1H),7.50-
7.36(m,8H),7.25-7.21(m,3H),7.02-6.96(m,2H),5.07(s,2H),2.70(s,2H)。