二氧代吡咯并吡咯衍生物本发明涉及新的二氧代吡咯并吡咯衍生物，特别是下式的八氢-1，3-二氧
代-吡咯并[3，4-c]吡咯衍生物及其水合物或溶剂化物和生理上适用的盐：
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其中
R1和R2各自独立为H，低级烷基，芳基，杂芳基，环烷基或者被CONH2或
COO-低级烷基和/或被芳基、杂芳基或环烷基取代的低级烷基或
R2是低级链烷酰基，
R3是H，COOH，CONH2，COO-低级烷基，CONH-低级烷基或CON(低级烷
基)2和
R4、R5和R6各自独立为H，低级烷基，芳基，芳烷基或环烷基或者
R4和/或R5与R6之中的一个是杂芳基或者被OH、SO2H、SO3H、胍基、芳基
低级烷氧基或低级烷基-(O或S)取代的低级烷基或者
R2和R4一起形成三或四亚甲基G，其中a)一个亚甲基被S、SO或SO2置换或者
被OH、低级烷基、低级链烯基或羧基低级烷基取代或者b)一个亚甲基可
以被低级链烯基取代，另一个亚甲基可以被低级烷基-COOH取代，
条件是R1、R2、R4、R5和R6中的至少一个是被氨基、脒基、胍基或N-羟基脒
基取代的基团。
本发明还涉及制备上述化合物的方法、含有这些化合物的药物制剂和这些
化合物在制备药物制剂中的用途。
式I化合物的生理上适用的盐的实例是与生理相容的无机酸例如盐酸、硫
酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三
氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。具有酸
性基团例如羧基的式I化合物也可以与生理相容的碱形成盐。这些盐的实例
是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如钠、钾、钙或四甲基铵盐。式I
化合物还可以以两性离子的形式存在。
式I化合物可以被溶剂化，特别是被水合。该水合作用可以是在制备过程
中完成的，或者可以因为初始无水式I化合物的稀释性逐渐发生。
式I化合物含有至少两个不对称C原子，因此可以以非对映体混合物的形
式、以对映体混合物的形式或以旋光纯化合物的形式存在。
在本发明范围内，“低级”是指含有最多6个碳原子的直链或支链基团。
优选的低级烷基或低级链烷酰基含有最多4个碳原子。其实例分别是甲基、异
丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基以及乙酰基。单独出现或者结合出现
的“芳基”是指例如可以被取代的苯基这样的基团，所述苯基例如被脒基、
胍基、羟基脒基、硝基、氨基或亚甲基二氧基取代。“芳烷基”是指通过低
级亚烷基结合的芳基，例如苄基或在苯基环上取代的苯乙基。“环烷基”是
指具有3-7个碳原子的饱和基团，例如环己基。“杂芳基”是指5-至10-元芳
基，该芳基例如可以含有两个环，可以含有一个(或多个)N原子，并且可
以例如被一个或多个NH2基团取代。是实例是喹唑啉基，例如2，4-二氨基喹唑
啉-6-基或7-基。被氨基、胍基或N-羟基脒基取代的基团的实例是被氨基和
(氨基、脒基、胍基或N-羟基脒基)-(低级烷基、苯基或苄基)取代的喹唑
啉基。
式I化合物的实例是其中R1至R6具有上述定义，但是R2不与R4形成基团G
的那些化合物，特别是其中R2是H、低级烷基、低级链烷酰基或者被CONH2
取代的低级烷基(尤其是H、甲基、氨基甲酰基乙基或乙酰基)的那些式I
化合物。
式I化合物的其它实例是其中R2和R4一起形成如权利要求1所定义的基团G
的那些化合物，即下式化合物：
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特别是其中G是基团(CH2)3或4(其中一个CH2基团可以被S、CH-低级烷基或
CHOH置换，或者一个CH2基团可以被低级链烯基取代并且另一个CH2基团可
以被低级烷基-COOH取代)的那些式I化合物，特别是其中G是(CH2)3或4、
CH(CH3)CH2CH2、CH2SCH2、CH2S(O)2CH2、CH2CH(OH)CH2或
CH(CH2COOH)CH(异亚丙基)CH2的那些式I化合物。
在优选的式I或I′化合物中，R1是H、低级烷基、芳基或者被CONH2或
COO-低级烷基和/或被芳基或环烷基取代的低级烷基，特别是其中R1是H、
CH3、丁基、苯基、苄基、苯乙基、环己基甲基或者被硝基、氨基或亚甲基
二氧基取代的苄基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基。
在优选的式I′化合物中，R1是甲基、丁基、苯基、苄基、环己基甲基、被
亚甲基二氧基取代的苄基或者被CONH2或COO-低级烷基和芳基取代的低级
烷基，特别是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基或1-(氨基甲酰基或甲酯基)-
2-苯乙基，尤其是其中R3是H或COOH，尤其是其中R5是H且R6是芳基或杂芳
基，特别是脒基苯基、胍基苯基或二氨基喹唑啉。
其它优选的式I化合物是如下的式I化合物，其中R3是H、COOH或
CONH2，特别是其中R4是H、低级烷基、芳基、芳烷基或者被OH、SO2H、
胍基、芳烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，特别是其中R4是H、甲基、
异丙基、异丁基、2-丁基、叔丁基、苯基、苄基、CH2OH、CH2SO2H、胍基
丙基、苄氧基甲基或(CH2)2SCH3。
在其它优选的式I化合物中，R5和R6各自独立为H、低级烷基、芳基或芳
烷基，特别是氢、甲基、叔丁基、苯基、苯乙基、脒基苯基或羟基脒基苯
基。
优选的式I和式I′化合物的实例分别是：
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺(benzimidamide)和
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷
(pyrrolizin)-4-基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-二
氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-环己基甲基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡
咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺
(5RS，5aSR，8aRS，8bSR)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二
氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺
(3aR，4S，7S，8aR，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯
烷-4-基)苯并咪唑酰胺和
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-丁基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷
-4-基)-苯基}-胍。
优选的式I化合物的其它实例是：
(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-1-(苄氧基-甲基)-3-(4-氨基甲酰基(carbamimidoyl)-
苯基)-5-(4-硝基苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸和
(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-5-(4-氨基苯基)-1-(苄氧基-甲基)-3-(4-氨基甲酰基-
苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸。
式I和式I′化合物的其它实例分别是：
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-5-苄基-1-(3-胍基-丙基)-4，6-二氧代八氢-3-苯基-
吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
(1RS，3aSR，6aRS)-4-(5-苄基-2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4RS，6aSR)-4-[4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苄基]-2-苄基-5，6，6-三甲基
-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4SR，6RS，6aSR)-4-[4-(氨基-羟基亚氨基-甲基)-苯基]-2-苄基-5，6-二
甲基-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-2-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺
(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-氨基
甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}-甲磺酸
(1RS，3RS，3aRS，6aSR)-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-氨基
甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}-甲磺酸
(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1-(2-甲基磺酰基(sulphanyl)-
乙基)-4，6-二氧代-5-苯基-八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟基
甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺
(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟基
甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺
3-叔丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰
胺
5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酰胺
5-丁基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酰胺
5-环己基甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-甲酰胺
5-苄基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酰胺
5-苯基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酰胺
5-丁基-3，3-二苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲
酰胺
5-丁基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
5-环己基甲基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺
5-苄基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
3，5-二苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
5-丁基-3-叔丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰
胺
5-丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢-5-苯基吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺
5-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
1，5-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲
酸
5-甲基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
1-(2-丁基)-5-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
5-甲基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸
5-丁基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
5-丁基-1-(2-丁基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
5-丁基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-环己基甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸
5-环己基甲基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸
1-(2-丁基)-5-环己基甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-环己基甲基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
1-甲基-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸
5-苯基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
1-(2-丁基)-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
1-(2-甲基硫烷基-乙基)-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苄基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苄基-1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸
5-苄基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
5-苄基-1-(2-丁基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-甲酸
5-苄基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸
3，5-二甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸
5-甲基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-甲基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-
二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-羟基甲基-5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-苄基-5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-3-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-
二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-丁基-3-羟基甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-苄基-5-丁基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-甲基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苯基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-(2-甲基丙基)-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-
二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-羟基甲基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-苄基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苄基-3-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苄基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-
二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-苄基-3-羟基甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3，5-二苄基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
5-(2-苯基乙基)-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-
4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-(2-甲基丙基)-5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙
基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-羟基甲基-5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙
基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸
3-苄基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基-乙基)-4，6-二氧代八氢-5-
(2-苯基乙基)-吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸和
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-丁基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-
基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4RS，9aSR，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-c]中氮茚-4-
基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4SR，9aRS，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-c]中氮茚-4-
基)苯并咪唑酰胺
(3aRS，4RS，8aSR，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-二
氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺
(5RS，5aRS，8aSR，8bSR)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二
氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺
(3aS，4R，8S，8aS，8bR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-8-甲基-
1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺
(3aR，4R，7R，8aS，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯
烷-4-基)苯并咪唑酰胺
(R)-2-{(3aS，4S，8aR，8bR)-和-(3aR，4R，8aS，8bS)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-
二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯
(R)-2-{(3aR，4S，8aR，8bS)-和-(3aS，4R，8aR，8bR)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-
二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯
(1S，2S，5R，5aS，8aR)-{7-苄基-5-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(丙烯-2-基)-6，8-二
氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-1-基}-乙酸
(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-
2，2，6，8-四氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷
-4-基)-苯基}-胍
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-
二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)-苯基}-胍
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)-六氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷-1，3-二酮
(3aRS，4RS，8aSR，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)-六氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷e-1，3-二酮
(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-7-基)-六氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷e-1，3-二酮
{2-甲基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-
基}-甲酸
{2-丁基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-
基}-甲酸
{2-环己基甲基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯
烷-8a-基}-甲酸
{2-苯基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-
基}-甲酸
{2-苄基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-
基}-甲酸和
2-{4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯
基-丙酰胺。
其它式I化合物的实例是：
(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-4-{3-(苄氧基甲基)-5-(4-硝基苄基)-4，6-二氧代十氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺
(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-4-{5-(4-氨基苄基)-3-(苄氧基甲基)-4，6-二氧代十氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺。
本发明化合物可以通过下述方法制备：
a)将式II的马来酰亚胺
![]()
与式III的α-氨基甲酸或其官能衍生物
![]()
其中R21和R41的含义与R2相同，并且R4如上所定义，条件是R21不是低级
链烷酰基，而且由R21和R41一起形成的基团G不含有SO或SO2基团，
和式IV化合物反应
![]()
b)为了制备其中R4、R5和R6之中的一个是被脒基、N-羟基脒基或胍基取代的
苯基或者低级烷基的式I化合物，将含有被CN或NO2取代的苯基或者低级烷
基替代被脒基、N-羟基脒基或胍基取代的苯基或者低级烷基的相应式I化合
物酰胺化、N-羟基酰胺化或胍化，
c)如果需要，将式I化合物中的活性基团进行官能改进，以及
d)如果需要，将式I化合物转化为生理相容的盐或者将式I化合物的盐转化
为游离酸或碱。
以酯或酰胺形式与固体载体例如树脂结合的式I的低级烷基酯和酸可以作
为式III酸的官能衍生物。通常，式II的马来酰亚胺与式III的α-氨基甲酸和式
IV的酮或醛的反应a)在溶剂例如DMF、DMSO、乙腈、THF、乙醚、苯、甲
苯、乙酸、甲醇或乙醇中，在0℃至160℃的温度下进行。特别优选的是在升
高的温度下，在DMF、DMSO或甲苯中进行该反应。在升高的温度下，在加
有催化量乙酸的甲醇中进行该反应，或者在室温下，在加有乙酸银和叔氮碱
例如三乙胺、二氮杂双环辛烷或乙基吗啉的乙腈中进行该反应也是有利的。
通过下述方法进行反应a)是特别有利的：借助基团R1或R2中存在的羧基、借
助式III的α-氨基甲酸中的羧基，将式II的马来酰亚胺或式III的α-氨基甲酸
与固相例如聚苯乙烯树脂结合，形成酯基或酰胺基，该反应中式IV的酮或醛
或式IIIα-氨基羧酸用量和未与所述固相结合的式II的马来酰亚胺的用量最
高达到与所述固相结合的化合物用量的20倍。
为了按照方法b)将氰基转化为脒基，可以方便地在低于10℃的温度下，在
溶剂例如乙醇或甲醇或溶剂的混合物如氯仿与甲醇或氯仿与乙醇中，向起始
的腈中通入干燥的氯化氢气体。反应溶液用溶剂例如乙醚处理，由此沉淀出
中间体亚氨酸酯盐酸盐，将该中间体过滤。然后，将中间体溶于水中，用碱
例如碳酸氢钠或氢氧化钠中和，用溶剂例如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯萃取
水相。在最高达80℃的温度下，在溶剂例如甲醇或乙醇中，可以方便地用氨
气或铵盐例如氯化铵处理所得的亚氨酸酯。或者，可以类似地在甲醇或乙醇
中，用氨气或铵盐处理滤出的中间体。为了将氰基转化为N-羟基脒基，将起
始的腈溶于溶剂例如DMF中，在低于0℃的温度下，将其加入无机碱例如氢
化钠或氢氧化钠和羟胺或其与无机酸的盐如羟胺盐酸盐的反应溶液中。为了
将硝基转化为胍基，将原料溶于溶剂例如乙醇或乙酸中，在催化剂例如Pd/C
存在下，在氢气氛下氢化。在最高达80℃的温度下，在碱例如三乙胺存在
下，在溶剂例如DMF或甲醇中，将如此得到的胺与甲脒磺酸或硝酸3，5-二甲
基-1-吡唑基甲脒反应。
下列是式I化合物中存在的活性基团的官能改变c)：
其中R2是H的式I化合物可以与试剂反应，得到基团R2(≠H)。因此，该化
合物可以在升高的温度下在甲酸中用甲醛水溶液甲基化，或者在有机碱例如
吡啶、三乙胺、二氮杂环辛烷或乙基吗啉存在下，在溶剂例如吡啶或二氯甲
烷中用低级链烷酰氯链烯酰化。
可以在溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或二恶烷中，采用氧化剂例如过氧
酸如3-氯过苯甲酸将其中基团G含有硫原子的式I化合物首先转化为相应的亚
砜，然后根据需要转化为砜。
在方法b)中，式II、III和IV化合物以及含有CN或NO2基团的原料是已知
的，或者可以按照与已知化合物类似的方法制备。因此，可以在100℃至160
℃的温度下，在溶剂例如DMF中，将相应的溴与氰化铜或碱金属氰化物和铜
盐反应制备起始的腈。
此外，下面的许多实施例包括了涉及制备某些原料和中间体的消息资料。
式I化合物、其溶剂化物及其盐不仅仅抑制凝血酶引起的和Xa因子引起的
血小板凝集，还可以抑制凝血酶引起的血浆纤维蛋白原凝块。所述化合物不
仅仅影响血小板引起的血液凝块，还抑制原生质血液凝块。因此，该化合物
尤其可以防止透明血栓和富血小板的形成，并且可用于控制或防止疾病，例
如血栓形成、中风、心肌梗塞、炎症和动脉粥样硬化。此外，这些化合物对
肿瘤细胞有作用，并且防止转移瘤的形成。因此这些化合物还可以用作抗肿
瘤剂。
如下所述测定上述化合物对凝血酶的酰胺分解活性的抑制作用。
该测定在室温于微滴板中进行。为此，在微滴板的每个井中，将150μl缓
冲液(50mM Tris，100mM氯化钠，0.1％聚乙二醇；pH 7.8)与50μl溶于DMSO
中并在缓冲液中稀释的抑制剂和25μl人凝血酶(最终浓度为0.5nM)混合。
培养10分钟后，加入显色底物S-2238(H-D-Phe-Pip-Arg-对硝基苯胺，得自
Kabivitrum；最终浓度为10或50μM)，然后在动力微滴板读数器上对底物的
水解进行5分钟的分光光度分析。绘出抑制曲线后，按照Biochem J.55，1955，
170-171中所述方法测定Ki值。所得结果示于下表中：
实施例的产物
Ki(μM)
4.A)a)
4.A)f)
4.A)g)
7.A)g)
7.A)i)
7.A)o)
9
0.67
0.22
0.09
0.35
0.44
0.67
0.11
按照与凝血酶类似的方法测定对Xa因子的酰胺分解活性的抑制作用，不同
的是使用显色底物S-2222(Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺，得自Kabivitrum；
最终浓度为167μmol)。所得结果如下：
实施例的产物
Ki(μM)
19
18
0.076
0.098
如上所述，含有式I化合物、其溶剂化物或其盐的药物同样是本发明的目
的，本发明的目的还包括制备这些药物的方法，该方法包括将一种或多种所
述化合物、其溶剂化物或其盐以及(如果需要)其它有治疗价值的物质制成
盖仑制剂。这些药物可以经口服用，例如以糖衣丸、硬明胶和软明胶胶囊、
溶液、乳液或悬浮液的形式口服，或者经直肠给药，例如以栓剂的形式，或
者以喷雾剂的形式给药。当然也可以经非肠道施用，例如以注射液的形式给
药。
活性成分可以与制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药用惰性的、
无机或有机赋形剂混合。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、
硬脂酸或其盐作为该类片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。适用
于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇；但
是根据活性成分的性质，软明胶胶囊通常不需要赋形剂。适用于制备溶液和
糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖，适用于注射液的
赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，适用于栓剂的赋形剂是天然
油和硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇。该药物制剂还可以含有防腐
剂、加溶剂、稳定剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂
或抗氧化剂。
为了控制或预防上述疾病，活性成分的剂量可以在很宽的限度内变化，当
然应该满足每一具体患者的个体需要。通常，口服或非肠道给药的剂量为成
人每天约0.1-20mg/kg，优选约0.5-4mg/kg，当然如果需要时，也可以超过或
者低于上述上限。
实施例1
将871mg(5mmol)精氨酸、530mg(5mmol)苯甲醛、1.122g(6mmol)N-苄基
马来酰亚胺和25滴乙酸在25ml甲醇中加热回流60小时。冷却后，吸滤出无色
沉淀，用乙醚洗涤。分离出1.367g(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-5-苄基-1-(3-胍基丙
基)-4，6-二氧代八氢-3-苯基吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸乙酸盐(54％)，为无色粉
末。熔点：从195℃开始分解。ISP-MS：450.4([M+H]+，100)。
实施例2
将806mg(1RS，3aSR，6aRS)-4-(5-苄基-2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苄腈溶于5ml无水氯仿和1ml甲醇中。在0℃通入无水氯
化氢10分钟。然后，将反应混合物在4℃放置2天。加入乙醚使亚氨酸酯盐酸
盐沉淀。将该固体干燥并用8ml 5％碳酸氢钠溶液和20ml氯仿处理。迅速振摇
该混合物，用氯仿萃取水相两次。有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂。将残余
物溶于7ml甲醇中，加入在1.5ml水中的150mg氯化铵，并在65℃搅拌该混合
物3.5小时。冷却后，用丙酮使氯化铵沉淀并过滤。除去溶剂，将残余物溶于
乙醇中，用乙醚使脒缓缓沉淀。分离出483mg(1RS，3aSR，6aRS)-4-(5-苄基-
2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺乙酸
盐，为淡黄色粉末。熔点：205-207℃。ISP-MS：405.4([M+H]+，100)。
制备原料：
2.a)将8.83g(36.2mmol)4-溴苯丙氨酸、4.74g(81.7mmol)丙酮和7.00g
(37.43mmol)N-苄基马来酰亚胺在加有分子筛A4的140ml甲苯中加热回流68小
时。真空除去溶剂，色谱分离残余物(己烷/乙酸乙酯1∶1+1％三乙胺)。得
到3.88g主产物(3aRS，4RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苄基)-6，6-二甲基四氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，为无色的油，向其中加入小量甲醇、结晶过夜后，得
到无色针状产物。熔点：142-143℃。FAB-MS：427([M+H]+，58)；257(66)；
240(8)；200(6)；91(58)。得到2.12g副产物(3aRS，4SR，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苄
基)-6，6-二甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，为无色的油。FAB-MS：427
([M+H]+，88)；257(89)；91(100)。
2.b)将3.88g(3aRS，4RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苄基)-6，6-二甲基四氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1，3-二酮、85％甲酸(4.9g，90mmol)和35％甲醛水溶液(2.6g，
30mmol)的混合物加热至100℃，保持5.5小时。冷却后，加入1N氢氧化钠
(50ml)，用二氯甲烷萃取该混合物四次。浓缩有机相，色谱分离残余物(己
烷/乙酸乙酯3∶1+1％三乙胺)。得到3.45g(3aRS，4RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苄
基)-5，6，6-三甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，为淡黄色的油。FAB-MS：
441([M+H]+，40)；271(100)；212(5)；169(11)；136(14)；110(26)；91(42)。
2.c)在氩气氛下，将3.45g(3aRS，4RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苄基)-5，6，6-三甲基
四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮和3.52g(39.1mmol)氰化铜(I)悬浮于150ml
DMF中，并将其加热回流56小时。冷却后，除去约100ml DMF，然后加入
150ml二氯甲烷和60ml浓氨水溶液。将该混合物剧烈搅拌几小时。分离蓝色的
水相，用氨溶液洗涤有机相两次，用水洗涤有机相一次。除去溶剂，残余物
经色谱纯化(己烷/乙酸乙酯3∶1+1％三乙胺)。分离出1.91g
(1RS，3aSR，6aRS)-4-(5-苄基-2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
基甲基)苄腈，为淡黄色的油。FAB-MS：775([2M+H]+，1)；663(2)；388
([M+H]+，58)；271(100)；91(42)。
实施例3
将2.19g(31.56mmol)羟胺盐酸盐悬浮于8ml DMF中，并冷却至0℃。缓缓
加入0.79g(26.3mmol)80％氢化钠。将1.02g(2.63mmol)(1RS，3aSR，6aRS)-4-
(5-苄基-2，3，3-三甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苄腈溶于
DMF中，并加入反应混合物中。不再进行冷却。将该混合物在室温搅拌2
天。然后过滤并在高真空下除去DMF。该混合物经色谱纯化(RP18，从水至
甲醇的梯度洗脱)。分离出1.08g(97％)(3aRS，4RS，6aSR)-4-[4-(氨基羟基亚氨
基甲基)-2-苄基-5，6，6-三甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，为无色粉末。
熔点：189-192℃。ISP-MS：421.5([M+H]+，100)。
实施例4
按照与实施例2类似的方法制备下列化合物：
4.A)a)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-
c]吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：201-203℃。ISP-MS：377.4
([M+H]+，100)。
4.A)b)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：188-191℃。ISP-MS：363.4
([M+H]+，100)。
4.A)c)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：204-208℃(丙酮)。
ISP-MS：405([M+H]+，100)。
4.A)d)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：171-176℃。ISP-MS：
343.4([M+H]+，100)。
4.A)e)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基甲基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：203-206℃。ISP-MS：
371.4([M+H]+，100)。
4.A)f)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-
4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：202-205℃。ISP-MS：389.4([M+H]+，
100)；309.4(20)；195.4(58)；158.2(40)。
4.A)g)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-
二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。熔点：177-181
℃。ISP-MS：433.4([M+H]+，100)。
制备原料：
4.B)a)1)按照与实施例2.a)类似的方法，由N-苄基马来酰亚胺、D，L-丙氨酸和
4-溴苯甲醛制备(3aRS，4SR，6RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-溴苯基)-6-甲基四氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1，3-二酮。分离出47％的无色结晶。熔点：170-172℃。FAB-MS：
799([2M+3H]+，10)；552(3)；399([M+H]+，100)；238(9)；211(29)；
91(61)。
4.B)a)2)按照与实施例2.b)类似的方法，由(3aRS，4SR，6RS，6aSR)-2-苄基-4-(4-
溴苯基)-6-二甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮制备(3aRS，4SR，6RS，6aSR)-
2-苄基-4-(4-溴苯基)-5，6-二甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮。分离出96％
的无色结晶。熔点：166-168℃。FAB-MS：827([2M+3H]+，3)；566(2)；413
([M+H]+，100)；397(31)；250(8)；225(12)；91(46)。
4.B)a)3)在氩气氛下，将400mg(0.96mmol)(3aRS，4RS，6RS，6aSR)-2-苄基-4-
(4-溴苯基)-5，6-二甲基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮和360mg(4.02mmol)氰
化铜(I)悬浮于25ml DMF中，并将其加热回流18小时。冷却后，除去约15ml
DMF，然后加入30ml二氯甲烷和20ml浓氨水溶液。将该混合物剧烈搅拌几小
时。分离蓝色的水相，用氨溶液洗涤有机相两次，用水洗涤有机相一次。除
去溶剂，残余物经色谱纯化(己烷/乙酸乙酯2∶1+1％三乙胺)。分离出
293mg(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈，为无色结晶。熔点：188-190℃(乙酸乙酯)。FAB-
MS：719([2M+H]+，3)；512(3)；360([M+H]+，100)；344(41)；289(15)；
107(37)；91(56)。
4.B)b)按照与实施例2.a)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、D，L-丙氨酸和N-苄基
马来酰亚胺制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈。熔点：169-170℃。ISP-MS：346.3([M+H]+，45)；
279.3(26)；267.2(18)；199.3(13)；171.4(23)；158.2(28)；149.2(25)；
134.1(17)。
4.B)c)用吡啶(20mmol)处理3.46g(10mmol)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-
甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈在乙腈(10ml)中的溶液。用
冰冷却的同时，缓缓滴加乙酸酐(20mmol)。移开冷浴，再搅拌该混合物1.5小
时。然后，将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取。除去溶
剂，残余物经色谱分离(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。分离出
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-5-苄基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-基)苄腈(83％)，为无色固体。熔点：107-109℃。EI-MS：387([M]+，
72)；344(35)；320(28)；254(18)；183(16)；169(17)；158(53)；91(86)；
43(100)。
4.B)d)1)按照与实施例2.b)类似的方法，由N-丁基马来酰亚胺、D，L-丙氨酸和
4-氰基苯甲醛制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈。分离出65％淡黄色的油。EI-MS：311(M+，12)；
296(9)；183(8)；169(13)；158(100)；143(5)；115(4)；82(5)。
4.B)d)2)将2.84g(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈、85％甲酸(4.9g，90mmol)和35％甲醛水溶液(2.6g，
30mmol)的混合物加热至100℃，保持5.5小时。冷却后，加入1N氢氧化钠
(50ml)，用二氯甲烷萃取该混合物四次。浓缩有机相，色谱分离残余物(己
烷∶乙酸乙酯3∶1+1％三乙胺)。得到2.52g(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-
2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈(85％)，为无色的油。
EI-MS：325(M+，8)；310(95)；223(10)；183(24)；171(40)；157(10)；143(9)；
70(15)；56(17)；43(100)。
4.B)e)按照与实施例4.B)c)类似的方法制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(2-乙酰基-
5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈。分离出2.71g(77
％)无色固体。熔点：140-141℃(乙酸乙酯)。ISP-MS：354.3([M+H]+，
100)；158.1(30)。
4.B)f)将L-脯氨酸(20mmol)、4-氰基苯甲醛(20mmol)和N-苄基马来酰亚胺
(20mmol)在DMF(20mmol)中的混合物加热至80℃，保持5小时。在高真空下
除去溶剂，在硅胶上色谱分离残余物(洗脱剂为己烷∶乙酸乙酯＝1∶1+1％三
乙胺)。分离出(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]
吡咯烷-4-基)苄腈，产率为32％，为无色结晶。熔点：191-193℃(甲醇)。
EI-MS：371(M+，7)；184(100)；156(11)；91(12)。
4.B)g)按照与实施例4.B)f)类似的方法，由L-脯氨酸、N-胡椒基马来酰亚胺和
4-氰基苯甲醛制备4-(十氢-2-胡椒基-1，3-二氧代吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)苄腈
的非对映体混合物，在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂为己烷∶乙酸乙酯＝1∶1
+1％三乙胺)。分离出(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊
烯-5-基甲基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苄腈，产率为37％，
为无色针状结晶。熔点：176-179℃(甲醇)。ISP-MS：416.4([M+H]+，
100)；289.4(15)；277.3(55)；267.3(24)。
还分离出50％的(3aRS，4RS，8aSR，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-
基甲基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苄腈，为淡黄色泡沫，熔
点：61-63℃。ISP-MS：416.4([M+H]+，100)。
实施例5
将841mg(12.12mmol)羟胺盐酸盐悬浮于4ml DMF中，冷却至0℃。缓缓加
入303mg(10.1mmol)80％氢化钠。将365mg(1.01mmol)
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-2，3-二甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-基)苄腈溶于DMF，并加入反应混合物中。不再进行冷却。在室温搅拌该
混合物5天。然后，将其过滤并在高真空下除去溶剂。该混合物经色谱纯化
(RP18，从水至甲醇的梯度洗脱)。分离出191mg(48％)
(3aRS，4RS，6RS，6aSR)-4-[4-(氨基羟基亚氨基甲基)-2-苄基-5，6-二甲基四氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮，为无色粉末。熔点：194-196℃。ISP-MS：393
([M+H]+，100)；303(20)；219(10)。
实施例6
将800mg(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈溶于5ml无水氯仿和1ml甲醇中。在0℃通入无水氯化氢
10分钟。然后，将反应混合物在4℃放置2天。加入乙醚使亚氨酸酯盐酸盐沉
淀。该固体用饱和氨溶液处理，并回流2小时。然后除去溶剂，残余物在
RP18硅胶上进行色谱分离(从水至甲醇的梯度洗脱)。分离出55％
(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-丁基-3-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为无色固体。熔点：从180℃开始分解。ISP-MS：
329.4([M+H]+，100)。
实施例7
按照与实施例6类似的方法制备下列化合物：
7.A)a)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为无色泡沫。熔点：152-157℃。ISP-MS：
405.4([M+H]+，100)；315.4(26)。
7.A)b)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-2-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为无色泡沫。熔点：157-162℃。
ISP-MS：419.5([M+H]+，100)。
7.A)c)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-丁基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-
4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，油状。ISP-MS：355.4([M+H]+，100)。
7.A)d)(3aRS，4RS，9aSR，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-
4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为无色泡沫。熔点：＞295℃。ISP-MS：403.4
([M+H]+，100)。
7.A)e)(3aRS，4SR，9aRS，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-
4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为无色泡沫。熔点：248-250℃。ISP-MS：403.4
([M+H]+，100)。
7.A)f)(3aRS，4RS，8aSR，8bSR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，3-
二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色泡沫。熔
点：195-200℃。ISP-MS：433.5([M+H]+，100)。
7.A)g)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-环己基甲基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]
吡咯烷-4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐，为淡黄色固体。熔点：104-110℃。ISP-
MS：395.4([M+H]+，100)。
7.A)h)(5RS，5aRS，8aSR，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-
二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。
为无色泡沫。熔点：182-188℃。ISP-MS：451([M+H]+，100)。
7.A)i)(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-
二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。
为无色固体。熔点226-229℃，从245℃开始分解。ISP-MS：451([M+H]+，
100)。
7.A)j)(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-氨
基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}-甲磺酸。为无色固
体。熔点：253-256℃。ISP-MS：471.3([M+H]+，100)。
7.A)k)(1RS，3RS，3aRS，6aSR)-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(4-氨
基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}-甲磺酸。为无色固
体。熔点：从230℃开始分解。ISP-MS：471([M+H]+，100)。
7.A)l)(3aS，4R，8S，8aS，8bR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-8-甲基-
1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色固
体。熔点：从220℃开始分解。ISP-MS：447.2([M+H]+，100)。
7.A)m)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-
4，6-二氧代-5-苯基-八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸。为无色固体。ISP-MS：454
([M+H]+，100)。
7.A)n)(3aR，4R，7R，8aS，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡
咯烷-4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色固体。ISP-MS：405.1([M+H]+，
100)。
7.A)o)(3aR，4S，7S，8aR，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡
咯烷-4-基)苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色固体。ISP-MS：405([M+H]+，
100)。
7.A)p)(R)-2-{(3aS，4S，8aR，8bR)-和-(3aR，4R，8aS，8bS)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-
1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐的1∶1混合
物。为无色固体。ISP-MS：461.5([M+H]+，100)。
7.A)q)(R)-2-{(3aR，4S，8aR，8bS)-和-(3aS，4R，8aR，8bR)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-
1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐的1∶1混合
物。为无色固体。熔点：从182℃开始分解。ISP-MS：461.5([M+H]+，100)。
7.A)r)(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟
基甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色
固体。熔点：从197℃开始分解。ISP-MS：423.4([M+H]+，100)。
7.A)s)(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟
基甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。为无色
固体。ISP-MS：423([M+H]+，100)。
7.A)t)(1S，2S，5R，5aS，8aR)-{7-苄基-5-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(丙烯-2-基)-6，8-二
氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-1-基}-乙酸。为无色固体。ISP-MS：487
([M+H]+，100)。
制备相应的原料：
7.B)a)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、L-亮氨酸和N-苄基
马来酰亚胺制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈。为无色棱柱体。熔点：152-153℃(甲醇)。EI-
MS：387([M]+，4)；330(100)；200(6)；169(48)；130(7)；91(57)。
7.B)b)通过按照实施例2.b)将(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-(5-苄基-3-异丁基-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈甲基化，得到(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-
(5-苄基-3-异丁基-2-甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)苄腈。为无
色针状结晶。熔点：173-174℃(甲醇)。ISP-MS：402.5([M+H]+，100)。
7.B)c)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、L-脯氨酸和N-苄基
马来酰亚胺制备(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-丁基-1，3-二氧代吡咯并[3，4-a]吡
咯烷-4-基)苄腈。为黄色油状。1H-NMR(DMSO-D6)：7.74(d，ArH)；7.49(d，
ArH)；4.22(d，4-H)。
7.B)d)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、D，L-2-哌啶酸和N-
苄基马来酰亚胺制备(3aRS，4RS，9aSR，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷-4-基)苄腈。为无色棱柱体。熔点：153-154℃(甲醇)。ISP-
MS：386.4([M+H]+，100)。
7.B)e)通过将实施例7.B)d)的粗产物进行色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，还得
到(3aRS，4SR，9aRS，9bSR)-4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)
苄腈，为无色棱柱体。熔点：165-167℃(甲醇)。ISP-MS：386.4([M+H]+，
100)。
7.B)f)参见实施例4.B)g)。
7.B)g)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、L-脯氨酸和N-环己
基甲基马来酰亚胺制备(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(2-环己基甲基-1，3-二氧代十
氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)苄腈，为无色结晶。熔点：119-122℃(乙酸乙酯
/己烷)。ISP-MS：378.4([M+H]+，100)。
7.B)h)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、L-硫代脯氨酸和N-
胡椒基马来酰亚胺制备(5RS，5aRS，8aSR，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
-5-基甲基)-6，8-二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈。为
无色针状结晶。熔点：142-143℃(甲醇)。ISP-MS：434.2([M+H]+，100)。
7.B)i)经色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，还可以由实施例7.B)h)的粗产物得
到(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二氧
代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈。为无色结晶。熔点：
183-184℃(甲醇)。FAB-MS：472([M+K]+，25)；456([M+Na]+，54)；
434([M+H]+，100)。
7.B)j)将340mg(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲
基)-6，8-二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈与300mg 3-
氯过苯甲酸在二氯甲烷中于室温搅拌4小时。粗产物(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-
{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，2，6，8-四氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]
吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈直接用作7.A)j)中的起始化合物。ISP-MS：466.1
([M+H]+，100)。
7.B)k)将340mg(5RS，5aRS，8aSR，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
甲基)-6，8-二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈与300mg
3-氯过苯甲酸在二氯甲烷中于室温搅拌4小时。粗产物(5RS，5aRS，8aSR，8bRS)-
4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，2，6，8-四氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]
吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苄腈直接用作7.A)k)中的起始化合物。ISP-MS：466.1
([M+H]+，100)。
7.B)l)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、(2S，3S)-3-甲基脯氨
酸和N-胡椒基马来酰亚胺制备(3aS，4R，8S，8aS，8bR)-4-{2-(苯并[1，3]间二氧杂
环戊烯-5-基甲基)-8-甲基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基}苄腈。为
黄色泡沫。1H-NMR(DMSO-D6)：7.85(d，ArH)；7.63(d，ArH)；4.24(d，4-H)。
7.B)m)按照与实施例1类似的方法，由L-蛋氨酸、N-苯基马来酰亚胺和4-氰基
苯甲醛制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-3-(4-氰基苯基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-4，6-
二氧代-5-苯基-八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸，将其从乙醇中重结晶。ISP-MS：
434.3([M-H]-，100)。
7.B)n)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、(2S，3R)-3-羟基脯
氨酸和N-苄基马来酰亚胺制备(3aR，4R，7R，8aS，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧
代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)苄腈。为黄色泡沫。1H-NMR(DMSO-D6)：
7.65(d，ArH)；7.40(d，ArH)；4.79(d，4-H)。
7.B)o)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由4-氰基苯甲醛、(2S，3S)-3-羟基脯氨
酸和N-苄基马来酰亚胺制备(3aR，4S，7S，8aR，8bS)-4-(2-苄基-7-羟基-1，3-二氧代
十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)苄腈。为黄色泡沫。1H-NMR(DMSO-D6)：
7.62(d，ArH)；7.40(d，ArH)；4.35(d，4-H)。
7.B)p)由(2R)-2-(N-马来酰亚氨基)-3-苯基丙酸甲酯、L-脯氨酸和4-氰基苯甲醛
制备(R)-2-{(3aS，4S，8aR，8bR)-和-(3aR，4R，8aS，8bS)-4-(4-氰基苯基)-1，3-二氧
代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐的1∶1混合物。为黄
色泡沫。1H-NMR(DMSO-D6)：7.85(d，ArH)；7.82(d，ArH)；7.61(d，ArH)；
7.46(d，ArH)；3.70(d，4-H)；3.68(d，4-H)。
7.B)q)通过将实施例7.B)p)的粗产物进行色谱，还分离出(R)-2-
{(3aR，4S，8aR，8bS)-和-(3aS，4R，8aR，8bR)-4-(4-氰基苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯
并[3，4-a]吡咯烷-2-基}-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐的1∶1混合物。1H-NMR
(DMSO-D6)：7.74(d，ArH)；7.52(d，ArH)；7.60(d，ArH)；7.32(d，ArH)；4.19(d，
4-H)；4.08(d，4-H)。
7.B)r)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由N-胡椒基马来酰亚胺、4-氰基苯甲
醛和L-脯氨酸制备(1RS，3SR，3aRS，6aSR)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基
甲基)-3-羟基甲基-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苄腈。ISP-MS：406
([M+H]+，100)。
7.B)s)通过将实施例7.B)s)的粗产物进行色谱，还分离出
(1RS，3SR，3aSR，6aRS)-4-{5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-羟基甲基-
4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苄腈。ISP-MS：406([M+H]+，100)。
7.B)t)按照与实施例4.B)g)类似的方法，由N-胡椒基马来酰亚胺、4-氰基苯甲
醛和红藻氨酸制备(1S，2S，5R，5aS，8aR)-{7-苄基-(5-氰基苯基)-2-(丙烯-2-基)-
6，8-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-1-基}-乙酸。为无色固体。1H-NMR
(DMSO-D6)：7.63(d，ArH)；7.40(d，ArH)；4.44(d，4-H)。
实施例8
将150mg(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲
基)-6，8-二氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺盐
酸盐(实施例7.A)i))溶于20ml二氯甲烷中，用170mg 3-氯过苯甲酸处理，并
在室温搅拌4小时。然后，滤出130mg无色固体，并且可以在RP-18上用水/甲
醇作为洗脱剂进行色谱纯化。由此得到(5RS，5aSR，8aRS，8bRS)-4-{7-(苯并[1，3]
间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2，2，6，8-四氧代八氢吡咯并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-c]
噻唑-5-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐。ISP-MS：483.4([M+H]+，100)。
实施例9
将L-脯氨酸(20mmol)、4-硝基苯甲醛(20mmol)和N-丁基马来酰亚胺
(20mmol)在DMF(20ml)中加热至80℃，保持24小时。在高真空下除去溶剂，
残余物在硅胶上经色谱分离(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1+1％三乙胺)。
得到32％(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-2-丁基-4-(4-硝基苯基)-六氢吡咯并[3，4-a]吡
咯烷-1，3-二酮，为黄色固体(Rf＝0.35)。在50ml乙醇中的该产物用200mg 10％
的披钯碳处理并在氢气氛下还原8小时。过滤出催化剂并真空除去溶剂后，得
到(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-4-(4-氨基苯基)-2-丁基六氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-1，3-
二酮，为淡黄色油(Rf＝0.23)。将120mg该粗产物在20ml DMF中用80mg硝酸
3，5-二甲基吡唑基-1-(carboximidamidinium)处理，并在80℃加热48小时。
真空除去溶剂后，在RP-18色谱柱上分离残余物，用水/甲醇梯度洗脱。得到
12％硝酸(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-丁基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]
吡咯烷-4-基)苯基}胍，为淡黄色油。ISP-MS：483.4([M+H]+，100)。
实施例10
与方法9类似，制备下列化合物：
10.a)硝酸(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-苄基-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]
吡咯烷-4-基)苯基}胍，为淡黄色结晶，ISP-MS：404.5([M+H]+，100)，由L-
脯氨酸、4-硝基苯甲醛和N-苄基马来酰亚胺制备。
10.b)硝酸(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-N-{4-(2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲
基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-4-基)苯基}胍，为黄色结晶，ISP-MS：
448.3([M+H]+，100)，由L-脯氨酸、4-硝基苯甲醛和N-胡椒基马来酰亚胺制
备。
实施例11
按照与实施例4.B)f)类似的方法制备下列化合物：
11.A)a)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)六氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷-1，3-二酮，为淡黄色结晶(ISP-MS：429.3([M+H]+，100))和
(3aRS，4RS，8aSR，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)六氢吡咯并[3，4-a]
吡咯烷-1，3-二酮，为淡黄色结晶(ISP-MS：429.3([M+H]+，100))，由L-脯
氨酸、2，4-二氨基喹唑啉-6-甲醛和N-苄基马来酰亚胺制备。
11.A)b)(3aRS，4SR，8aRS，8bSR)-2-苄基-4-(2，4-二氨基喹唑啉-7-基)六氢吡咯并
[3，4-a]吡咯烷-1，3-二酮，为淡黄色结晶(ISP-MS：429.3([M+H]+，100))，
由L-脯氨酸、2，4-二氨基喹唑啉-7-甲醛和N-苄基马来酰亚胺制备。
制备原料：
11.B)a)按照E.F.Elslager，J.Clarke，L.M.Werbel，D.F.Worth J.Med.Chem.
Vol.15，827(1972)的方法制备2，4-二氨基喹唑啉-6-甲醛。
11.B)b)按照J.Griffiths，B.Roozpeikar J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 42
(1976)的方法制备2，4-二氨基喹唑啉-7-甲醛。
实施例12
将5g(1.5mmol)Fmoc-TGR树脂(H.Rink Tetrahedron Lett.28，3787
(1987))与20％哌啶的DMF溶液一起振摇30分钟。然后用DMF洗涤树脂。加
入1.19g(3mmol)Fmoc-精氨酸、950mg(6mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT-含
有约20％水)、570mg二异丙基碳二亚胺和DMF，并将该混合物振摇1小时。
用DMF洗涤树脂，并与20％哌啶的DMF溶液一起振摇30分钟。然后，用
DMf、异丙醇、水和甲醇洗涤。将树脂等比例分装在30个反应瓶中，然后向
其中6个瓶中加入0.5mmol羰基化合物(a.仲甲醛，b.新戊醛，c.苯甲醛，d.二
苯酮和e.苯基丙醛)，然后向含有不同配对的羰基化合物和马来酰亚胺的每
个瓶中加入各0.5mmol的马来酰亚胺(马来酰亚胺、N-甲基-、N-丁基-、N-环
己基甲基-、N-苯基-或N-苄基马来酰亚胺)中。向每个瓶中加入150ml甲醇和
8ml乙酸的约5ml混合物作为溶剂，并将其加热回流22小时。冷却后，吸出溶
剂，各用二甲基亚砜、异丙醇、水和异丙醇洗涤树脂两次。然后用40％三氟
乙酸、50％二氯甲烷、5％水和5％异丙醇的各约5ml混合物处理树脂，并振摇
2小时。过滤后，将30份滤液浓缩。由此得到30份粗产物，为黄色的油。为了
进行质谱和HPLC研究，各取出约0.5mg的每种油，并将其溶于100μl水和100
μl乙腈中。将剩余的产物溶于0.5ml DMSO中，并采用R.lottenberg，J.A.
Hall，J.W.Fenton，G.M.Jackson Thrombosis Research 28，313(1982)中所述的
凝血酶实验方法，使用显色底物S-2238，在405nm波长处测定具有最高抑制
活性的粗产物。
借助离子喷雾质谱(ISP-MS)可以监测到下列3，5-取代的1-(3-胍基丙基)-4，6-
二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺的存在：
a)3-叔丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；
b)3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；
c)3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰
胺；
d)5-甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺；
e)5-丁基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺；
f)5-环己基甲基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-1-甲酰胺；
g)5-苄基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺；
h)5-苯基-3-(2-苯基乙基)-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺；
i)5-丁基-3，3-二苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰
胺；
j)5-丁基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；
k)5-环己基甲基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酰胺；
l)5-苄基-3-苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；
m)3，5-二苯基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；
n)5-丁基-3-叔丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰
胺；
o)5-丁基-1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺；和
p)1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢-5-苯基吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺。
在上述环加成物中，粗产物1-(3-胍基丙基)-4，6-二氧代八氢-3，5-二苯基吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-甲酰胺在凝血酶实验中显示了最大抑制活性。
实施例13
在6个反应瓶中，将分别用FmOc-被护氨基酸(甘氨酸、L-亮氨酸、L-缬氨
酸、L-异亮氨酸、L-蛋氨酸、L-脯氨酸，每种情况下各0.016mmol)衍生化的
各80mg等份量的TGA树脂(E.Bayer，W.Rapp Chem.Pept.Prot.3，
3(1986))与20％哌啶的DMF溶液一起振摇30分钟，然后用DMF洗涤。将6份
树脂分别等比例装在5个反应瓶中，然后向30个瓶的每一个中加入0.16mmol
4-氰基苯甲醛、0.16mmol三乙胺和0.24mmol硝酸银。其后，向含有不同配对
的一种氨基酸树脂和一种马来酰亚胺的每个瓶中加入各0.16mmol的马来酰亚
胺(N-甲基-、N-丁基-、N-环己基甲基-、N-苯基-或N-苄基马来酰亚胺)。
向每个瓶中加入约3ml乙腈作为溶剂，并在室温振摇该混合物1周。冷却后，
吸出溶剂，各用乙腈、异丙醇、水和异丙醇洗涤树脂两次。在高真空下干燥
30份树脂，然后在0℃用8ml被无水氯化氢饱和的氯仿与甲醇的5∶1混合物处理
树脂，并在4℃放置48小时。然后，在30℃真空除去溶剂。加入8ml氨饱和的
甲醇溶液后，在65℃加热该混合物3小时。过滤后，将30份滤液浓缩。由此得
到30份粗产物，为黄色固体。为了进行质谱和HPLC研究，各取出约0.5mg的
每种固体，将其溶于100μl水和100μl乙腈中。将剩余的产物溶于0.5ml
DMSO中，并按照实施例12所述测定具有最高抑制活性的粗产物。
借助离子喷雾质谱(ISP-MS)可以监测到下列1，5-取代的3-(4-氨基甲酰基-苯
基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸的存在：
a)5-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
b)1，5-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲
酸；
c)5-甲基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸；
d)1-(2-丁基)-5-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-甲酸；
e)5-甲基-1-(2-甲基硫烷基乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
f)5-丁基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
g)5-丁基-1-甲基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
h)5-丁基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-甲酸；
i)5-丁基-1-(2-丁基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸；
j)5-丁基-1-(2-甲基硫烷基乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
k)5-环己基甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酸；
l)5-环己基甲基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-
c]吡咯-1-甲酸；
m)1-(2-丁基)-5-环己基甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
n)5-环己基甲基-1-(2-甲基硫烷基乙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
o)5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
p)1-甲基-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酸；
q)5-苯基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-甲酸；
r)1-(2-丁基)-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-
1-甲酸；
s)1-(2-甲基硫烷基乙基)-5-苯基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
t)5-苄基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸；
u)5-苄基-1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-
甲酸；
v)5-苄基-1-(2-丙基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-甲酸；
w)5-苄基-1-(2-丁基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯
-1-甲酸；
x)5-苄基-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-1-(2-甲基硫烷基乙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸。
同样，可以监测到下列2-取代的{4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡
咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-基}甲酸的存在：
a′){2-甲基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-基}
甲酸；
b′){2-丁基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-基}
甲酸；
c′){2-环己基甲基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷
-8a-基}甲酸；
d′){2-苯基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-基}
甲酸；
e′){2-苄基-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-8a-基}
甲酸。
在上述环加成物中，粗产物3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸在凝血酶实验中显示了最大抑制活性。
实施例14
在室温，将20g MBHA树脂(相当于22mmol)与10g 3-溴丙酸和7.8ml二异
丙基碳二亚胺在二甲基甲酰胺中一起振摇2小时。用二氯甲烷和二甲基亚砜洗
涤树脂。然后用各10mmol的氨基酸(甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙
氨酸、L-亮氨酸和L-丝氨酸)和100mg碘化钾处理各1g等份的树脂，加入8ml
二甲基亚砜作为溶剂，然后在室温振摇该混合物48小时。将这些树脂各分为5
等份，每一份中加入在7ml二甲基甲酰胺中的1mmol马来酰亚胺(N-甲基-、
N-丁基-、N-苯基-、N-苄基马来酰亚胺或N-苯乙基马来酰亚胺)，然后将该
混合物与和轻(light)氮气流混合的树脂一起在95℃保持60小时。然后吸滤该混
合物，用二甲基甲酰胺、异丙醇、水和二氯甲烷洗涤该树脂。在高真空下干
燥30份树脂48小时，然后在0℃用8ml被无水氯化氢饱和的氯仿与甲醇的5∶1混
合物处理树脂，并在4℃放置24小时。然后，在30℃真空除去溶剂。加入8ml
氨饱和的甲醇溶液后，在65℃加热该混合物4小时。过滤后，将30份滤液浓
缩。由此得到30份粗产物，为无色至黄色固体。为了进行质谱和HPLC研
究，各取出约0.5mg的每种固体，将其溶于100μl水和100μl乙腈中。将剩余
的产物溶于0.5ml DMSO中，并按照实施例12所述测定具有最高抑制活性的粗
产物。
借助离子喷雾质谱(ISP-MS)可以监测到下列3，5-取代的1-(4-氨基甲酰基-苯
基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸的存在：
a)5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
b)3，5-二甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
c)5-甲基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
d)5-甲基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
e)3-羟基甲基-5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧
代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
f)3-苄基-5-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
g)5-丁基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
h)5-丁基-3-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
i)5-丁基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
j)5-丁基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
k)5-丁基-3-羟基甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧
代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
l)3-苄基-5-丁基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
m)3-甲基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
n)5-苯基-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
o)3-(2-甲基丙基)-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
p)3-羟基甲基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧
代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
q)3-苄基-5-苯基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
r)5-苄基-3-甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢
吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
s)5-苄基-3-(2-甲基丙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二
氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
t)5-苄基-3-羟基甲基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代
八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
u)3，5-二苄基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢吡
咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
v)5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八
氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
w)5-(2-苯基乙基)-3-(丙-2-基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-
4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
x)3-(2-甲基丙基)-5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙
基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；
y)3-羟基甲基-5-(2-苯基乙基)-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-
4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸；和
z)3-苄基-1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲酰基乙基)-4，6-二氧代八氢-5-(2-
苯基乙基)-吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸，其中1-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-(2-氨基甲
酰基乙基)-3-羟基甲基-4，6-二氧代八氢-5-苯基吡咯并[3，4-c]吡咯-3-甲酸显示出
最高抑制活性。
实施例15
在室温，将1g等份的MBHA树脂(相当于1.1mmol)与各3.3mmol Fmoc-保
护的氨基酸(甘氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸)和3.3mmol二
异丙基碳二亚胺在7ml二甲基甲酰胺中振摇3小时。用二甲基甲酰胺和二甲基
亚砜洗涤树脂，然后在4只反应瓶中与20％哌啶的DMF溶液一起振摇，然后
用DMF洗涤。相4份反应物中分别加入在10ml二氯甲烷中的5.5mmol马来酸
酐，在室温振摇该混合物60小时以上。吸滤后反应溶液并用二氯甲烷洗涤
后，相各溶液中加入2g乙酸钠和10ml乙酸酐，在100℃加热该混合物1小时。
然后，用水、2N碳酸氢钠溶液、水、异丙醇和二氯甲烷洗涤4次后吸滤。将4
份反应物的每一份分配在5只瓶中，相每只瓶中加入1mmol氨基酸(甘氨酸、
L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-羟基脯氨酸和L-丝氨酸)以及在3ml DMF中的4-
氰基苯甲醛。该反应在60℃进行30分钟，然后在100℃进行5小时。之后，吸
滤该混合物，用二氯甲烷、异丙醇、水、异丙醇和二氯甲烷洗涤树脂。在高
真空下干燥20份树脂48小时，然后在0℃用8ml被无水氯化氢饱和的氯仿与甲
醇的5∶1混合物处理树脂，并在4℃放置24小时。然后，在30℃真空除去溶
剂。加入8ml氨饱和的甲醇溶液后，在65℃加热该混合物4小时。过滤后，将
20份滤液浓缩。由此得到20份粗产物，为无色至黄色固体。将粗产物溶于
0.5ml DMSO中，并按照实施例12所述测定具有最高抑制活性的粗产物。按照
离子喷雾质谱(ISP-MS：446.2[M+H]+)，粗产物2-{4-(4-氨基甲酰基-苯基)-
1，3-二氧代十氢吡咯并[3，4-a]吡咯烷-3-苯基丙酸在凝血酶试验中显示出最高抑
制活性。
实施例16
在110℃，将592mg(3mmol)O-苄基丝氨酸、393mg(3mmol)4-氰基苯甲醛
和697mg(3mmol)N-(4-硝基苄基)马来酰亚胺在25ml DMF中加热5小时。冷却
后，真空除去溶剂。施用己烷/乙酸乙酯将粗产物在硅胶上过滤，并除去溶
剂。然后将残余物溶于甲醇/氯仿(1∶5)的混合物中，用冰冷却的同时，通入无
水氯化氢。在4℃放置14小时后，用乙醚处理该溶液，滤出无色沉淀，然后与
用氨饱和的甲醇溶液一起煮沸回流3小时。真空除去溶剂。由此得到的粗产物
用3ml 1N盐酸处理，并再次蒸发。在RP-18色谱柱上、用水/甲醇梯度洗脱，
分离出淡黄色残余物。分离出67mg(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-4-{3-(苄氧基甲基)-
5-(4-硝基苄基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺盐酸
盐，为淡黄色粉末。ISP-MS：514([M+H]+，100)。
实施例17
在室温和在冰醋酸中，通过用10％披钯炭进行氢化，由
(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-4-{3-(苄氧基甲基)-5-(4-硝基苄基)-4，6-二氧代八氢吡咯
并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺盐酸盐得到(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-4-{5-(4-氨
基苄基)-3-(苄氧基甲基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基}苯并咪唑酰胺
盐酸盐，为淡黄色粉末。ISP-MS：484([M+H]+，100)。
实施例18
将592mg(3mmol)O-苄基丝氨酸、393mg(3mmol)4-氰基苯甲醛和697mg
(3mmol)N-(4-硝基苄基)马来酰亚胺和10滴乙酸在25ml甲醇中加热回流3天。
冷却后，真空除去溶剂，粗产物用乙醚研制。滤出黄色结晶产物，用乙醚洗
涤。然后将其溶于甲醇/氯仿(1∶5)的混合物中，用冰冷却的同时，通入无水氯
化氢。在4℃放置14小时后，用乙醚处理该溶液，滤出无色沉淀，然后与用氨
饱和的甲醇溶液一起煮沸回流3小时。真空除去溶剂。由此得到的粗产物用
3ml 1N盐酸处理，并再次蒸发。在RP-18色谱柱上、用水/甲醇梯度洗脱，分
离出淡黄色残余物。分离出355mg(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-1-(苄氧基甲基)-3-(4-
氨基甲酰基-苯基)-5-(4-硝基苄基)-4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸盐
酸盐，为淡黄色粉末。ISP-MS：558([M+H]+，100)。
实施例19
在室温和在冰醋酸中，通过用10％披钯炭进行氢化，由
(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-1-(苄氧基甲基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-5-(4-硝基苄基)-
4，6-二氧代八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-甲酸盐酸盐得到(1RS，3RS，3aSR，6aRS)-5-
(4-氨基苄基)-1-(苄氧基甲基)-3-(4-氨基甲酰基-苯基)-4，6-二氧代八氢吡咯并
[3，4-c]吡咯-1-甲酸盐酸盐，为淡黄色粉末。ISP-MS：528([M+H]+，100)。
式I化合物、其溶剂化物或其盐可以按照本身已知的方法用作制备药物制
剂例如下列组合物的片剂和胶囊的活性成分：
实施例A
每片
活性成分 200mg
微晶纤维素 155mg
玉米淀粉 25mg
滑石 25mg
羟丙基甲基纤维素 20mg
425mg
实施例B
每粒胶囊
活性成分 100.0mg
玉米淀粉 20.0mg
乳糖 95.0mg
滑石 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
220.0mg