氨基酮类化合物的制备方法 本发明涉及一类新型强心扩血管作用的氨基酮类化合物，其分子式如下：l＝0-3 n＝1，2 n＝1-2 m＝0-3其中，A为氢原子、取代或未取代羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤原子、硝基、取代或未取代氨基、次甲二氧基中的一种，l＝0-3，Y为取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苄氨基(n＝1)、取代或未取代的苯乙氨基(n＝2)中的一种，X为氢原子、取代或未取代的苄基、肉桂基、酰基中的一种，B为氢原子、低级烷氧基、低级烷基、卤原子、取代或未取代羟基、次甲二氧基中的一种，m＝0-3。本发明还涉及制备上述化合物的方法及它们的药理作用 或用途。
目前心血管疾病在人口死亡原因中占重要地位，心力衰竭是心血管疾病的严重并发症，危及患者生命。传统地用于治疗心力衰竭的强心药，有洋地黄类强心甙等。但该类药物安全范围小，毒付反应大。β-兴奋剂类能明显增加心肌收缩力，但易引起心律加快，心肌氧耗增加，不利于心衰治疗。磷酸二酯酶抑制剂是目前研究较活跃的领域，但临床上也发现有付作用。但是，从中草药中分离得到的不同儿茶酚类化合物，例如从冬青叶中分离得到的原儿茶酸(江苏新医学院药学系理教研组，四季青对冠脉流量及心肌氧耗量地初步研究，中草药通讯1975；2：35。王敬良等，原儿茶酸片对冠心病的疗效观察，江苏医药1987；7：329)，从丹参中得到的原儿茶醛及3，4-二羟基苯乳酸(江文德等，丹参及另两种水溶性丹参成分抗心肌缺血和对冠状动脉作用的研究，上海第一医学院学报1982.9(1)：13；张德成等丹参水溶液有效成分研究，上海第一医学院学报.1980；7：384.)，从毛冬青中分得的3，4-二羟基苯乙酮(北京制药工业研究所，中国人民解放军医院，秃毛冬青有效成分研究(第一报)，北京医药工业1977；(2)：1.)均具有心血管方面的生理活性，3-哌嗪基-4’-丁氧基苯丙酮(TG17)(E.M.Ammar，Comperative antiarrhythmic activity of 3-piperidine 4’-butoxypropiophonone(TG17)Quinidine and Novocainamide.Vop FarmakalRegul Deyatal Serdtsa，Mater Simp 1969 137(RUSS)C.A.73129445k.)为氨基酮化合物，有抗心律失常作用。在此基础上，我们设计合成了一系列儿茶氨基酮及类似物，同时又设计合成一系列苯乙烯及苯丁烯氨基酮类化合物，药理实验结果发现前者有扩血管作用，个别化合物有抗心律失常活性。后者除有扩血管活性外，又发现该类化合物具有明显强心作用。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种新型的氨基酮类化合物及其制备方法，本发明属于强心药物中的一类新类型的结构，它们能明显增加心肌收缩力，又能不同程度地扩张血管，其作用性质和作用机制与现有的各类强心药不完全相同。可用以治疗哺乳类动物和人的心力衰竭。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：一种氨基酮类化合物其分子式为(I)l＝0-3 n＝1，2 n＝1-2 m＝0-3或该化合物的盐。其中，A为氢原子、取代或未取代羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤原子、硝基、取代或未取代氨基、次甲二氧基中的一种，l＝0-3，Y为取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苄氨基(n＝1)、取代或未取代的苯乙氨基(n＝2)中的一种，X为氢原子、取代或未取代的苄基、肉桂基、酰基中的一种，B为 氢原子、低级烷氧基、低级烷基、卤原子、取代或未取代羟基、次甲二氧基中的一种，m＝0-3 。进一步说，本发明还包括化合物分子式为(I)，其中A为氢原子、羟基、低级烷氧基(1-4个碳原子)、卤原子、次甲二氧基中的一种，l＝0-3，Y为取代哌嗪基、取代或未取代苄氨基(n＝1)，取代或未取代苯乙氨基(n＝2)中的一种，此处X为氢原子，三甲氧基取代苄基、肉桂基中的一种，B为氢原子、低级烷氧基、次甲二氧基中的一种，m＝0-3。本发明化合物中最佳化合物包括以分子式(I)为代表的化合物，其中，A为对甲氧基，l＝1，n＝1，Y为N-甲基-(3，4一次甲二氧基苯乙氨基，即化合物5-[(3，4一次甲二氧基苯乙基)-甲氨基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮(代号：BAK-2)或其盐酸盐和其它药剂上可用的盐。另一个化合物包括以分子式(I)为代表的化合物，其中A为对羟基l＝1，n＝1，Y为N-甲基-(3，4一次甲二氧基苯乙氨基)。即化合物5-[(3，4一次甲二氧基苯乙基)-甲氨基]-1-对羟基-苯基-1-戊烯-3-酮(代号：BAK-3)或其盐酸盐和其它药剂上可用的盐。
本发明的化合物(I)或它的盐可以从下列的反应途径制备。l＝0-3 n＝1，2以取代或未取代苯甲醛(II)在碱性条件下与丙酮反应，得到取代或未取代的苯基1-丁烯-3-酮(IV)n＝1，从取代或未取代的桂皮醛在碱性条件下与丙酮反应，得到取代或未取代的苯基1，3-己二烯-5-酮，(IV)n＝2，化合物(IV)与等克分子的胺基化合物及过量甲醛在酸性乙醇中迥流反应，得到最终产物(I)n＝1或2。
本发明化合物的例子，包括由分子式(I)所代表的氨基酮化合物或它们的盐，其中A为氢原子、羟基、低级烷氧基、卤原子、次甲二氧基中的一种，Y为取代哌嗪基、取代苄胺基、取代苯乙氨基中的一种，其中当A为羟基(BAK-3)或甲氧基(BAK-2)l＝1，Y为N-甲基-3，4-次甲二氧基苯乙氨基时，具有十分明显的强心作用。
附图的图面说明如下：
图1：BAK-3对离体灌流大鼠心脏的作用，其中可见，
*P＜0.05，**P＜0.01
图2：BAK-3对离体豚鼠心肌的作用。
图3：BAK-3对犬心脏收缩功能的影响。
图4：BAK-3对犬心脏血流动力学的作用。
图5：BAK-2对5-羟色胺引起的犬血管收缩作用的影响。
图6：BAK-2对钙离子引起的犬血管收缩作用的影响。
图7：BAK-3对5-羟色胺引起的犬肠系膜动脉收缩的影响。
图8：BAK-3对钙离子引起的犬血管收缩作用的影响。
图9：BAK-3对KCl引起的犬冠状动脉收缩的影响。
以下结合实施例详述本发明化合物，但并不限制本发明。
实施例1 5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮
将3.00g(0.018mol)-对羟基-苯基-1-丁烯-3-酮加100ml无水乙 醇5ml，36％甲醛，再加入3.95g(0.018mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐，搅拌使其大部分溶解，加浓盐酸调PH3-4搅拌回流3小时，再补加5ml36％甲醛及1ml浓盐酸，继续反应7小时，浓缩至有固体出现，放冷至室温，再放冰箱2小时，抽滤析出的固体，用乙醚洗两次，得3.4g白色固体，用无水乙醇重结晶，得到5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-3)熔点157-9℃(分解)质谱m/z 核磁共振CF3COOD δppm J.Hz3.16(s，3H)，3.20(t，2H，J＝7.2)，3.4-4.0(m，6H)，6.03-(d，2H，J＝3.6)，6.9(d，1H，J＝18)，6.92(s，1H)， 6.95(d，1H，J＝7.2)，7.18(d，2H，J＝9)，7.75(d，2H，J＝9)， 7.94(d，1H，J＝18)，7.9(d，1H，J＝7.2)
实施例2
用在例1中所描述的同样方法，处理(3，4-次甲二氧基)苯基-1-丁烯-3-酮，得到5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-(3，4-次甲二氧基)-苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-14)熔点140-141℃(分解)元素分析 理论值％ C 63.08 H 5.79 N 3.34
实验值％ C 63.23 H 5.78 N 3.35核磁共振 CF3COOD δppm J.Hz3.16(s，3H)，3.20(t，2H，J＝7.2)，3.4-4.0(br，6H)，6.03(d，2H，J＝3.2)，6.16(s，2H)，6.85(d，1H，J＝18)，7.9(d，1H，J＝18)，6.94-7.48(m，6H)
实施例3 5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮
将0.65g(0.003mol)N-甲基-胡椒乙胺盐酸盐加1ml36％甲醛(0.012mol)15ml无水乙醇搅拌使其溶解，加浓盐酸调PH至3-4。加入0.53g(0.003mol)对甲氧基-苯基-1-丁烯-3-酮，搅拌回流3小时，再补加1ml36％甲醛，加浓盐酸使PH值保持在3-4，继续反应7小时，浓缩后，加入3-4ml盐酸乙醇，放置析出固体，再加入10ml无水乙醚搅拌，使固体全部析出，抽滤收集固体，用无水乙醇重结晶得0.46g5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-2)熔点163-4℃质谱m/z核磁共振 CF3COOD δppm J.Hz 3.16(s，3H)，3.20(t，2H，J＝7.2)，3.4-4.0(m，6H)，4.08(s，3H)，6.03-(d，2H，J＝3.6)，6.9(d，1H，J＝18)，6.92(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7.2)，7.2(d，2H，J＝9)，7.82(d，2H，J＝9)，7.9(d，1H，J＝7.2)，7.94(d，H，J＝18)
实施例4
用在例3中所描述的同样方法处理对-丁氧基-苯基-1-丁烯-3-酮，得到5-[(3，4次甲二氧基-苯乙基)甲氨基]-1-对丁氧基苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-12)熔点176-7℃质谱m/z核磁共振 DMSO δppm J.Hz0.92(t，3H，J＝7.2)，1.2-1.90(m，4H)，2.81(s，3H)，4.01(t，2H，J＝＝7.2)，5.95(s，2H)，6.74(d，1H，J＝15)，7.63(d，1H，J＝15)，6.96(d，2H，J＝9)，7.65(d，2H，J＝9)，6.77-6.89(m，3H)
实施例57-[(3，4次甲二氧基-苯乙基)甲氨基]-1-苯基-1，3-庚二烯-5-酮。
将1.25g(0.0058mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐，加1.6ml36％甲醛(0.019mol)，30ml无水乙醇搅拌使其溶解、再加入0.31ml浓盐酸调PH至2-3加入1g(0.0058mol)-苯基-1，3己二烯-5-酮，搅拌回流反应3.5小时，再补加1.6ml36％甲醛及0.31ml浓盐酸，继续回流反应7小时。浓缩后，加入3-4ml 12％盐酸乙醇，出现固体，再加入15ml无水乙醚，搅拌片刻待固体全部析出后，抽滤收集固体，用乙醚洗，无水乙醇重结晶，得到7-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氨基]-1-苯基-1，3-庚二烯-5-酮盐酸盐。(BAK-13)熔点137-9℃质谱 m/z核磁共振 DMSO-d6 δppm J.Hz2.80(s，3H)，5.96(s，2H)，6.32(d，1H，J＝15)，7.24(d，1H，J＝15)，6.68-6.89(m，3H)，7.11-7.63(m，7H)
实施例6
5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氧基]-1-对氯代苯基-1-戊烯-3-酮
将0.25g(0.002mol)对氯代-1-丁烯-3-酮，0.44g(0.002mol)N-甲基-胡椒乙胺盐酸盐0.075g(0.0025mol)多聚甲醛混合，加入含有少量浓盐酸的无水乙醇3ml，外温95℃搅拌15分钟，再加入0.075g(0.0025mol)多聚甲醛，加热搅拌7小时，剩热倒入10ml丙酮中，析出固体，抽滤收集固体，用丙酮洗，无水乙醇重结晶，得5-[(3，4次甲二氧基苯乙基)甲氧基]-1-对氯代苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-16)熔点165-167℃(分解)质谱m/z核磁共振 DMSO-d δpnm J.H2.75(s，3H)，2.85-3.05(br，4H)，3.25(s，4H)，5.92(s，2H)，6.7-6.85(m，3H)，6.88(d，1H，J＝14)，7.45(d，2H，J＝10.5)，7.48(d，1H，J＝14)，7.70(d，2H，J＝10.5)
实施例7
用在例6中所描述的同样方法，处理相应的起始化合物，得5-N-甲基苄氨基-1-对氯代苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-17)熔点152-154℃(分解)质谱 m/z
M+ 313核磁共振 DMSO-d6 δppm J.Hz2.65(s，3H)，3.30(s，4H)，4.2-4.4(br，2H)，6.86(d，1H，J＝14)，7.42(d，2H，J＝10.5)，7.48(d，1H，J＝14)，7.4-7.6(m，5H)，7.75(d，2H，J＝10.5)，10.85(br，1H)
实施例85-[(2，3，4三甲氧苄基)-哌嗪基]-1-对羟基-苯基-1-戊烯
将1.69g(0.005mol)(2，3，4-三甲氧基)-苄基哌嗪盐酸盐，0.65g(0.0215mol)多聚甲醛，20ml无水乙醇及1.57g(0.0095mol)-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮，加热回流4小时，冷到室温，加入7ml乙醚，析出回体，抽滤收集固体，用乙醚洗二次，用甲醇水重结晶，得5-[(2，3，4-三甲氧苄基)-哌嗪基]-1-对羟基-苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐(BAK-1.8)熔点 191-193℃质谱 M/2 核磁共振 DMSO-d6 δppm J.Hz3.08-3.6(m 10H)，3.76(s，3H)， 3.82(s，3H)， 3.8(s，3H)， 6.67(d，1H，J＝17)， 7.59(d，1H，J＝17)， 6.81(d，2H，J＝9)， 7.55(d，2H，J＝9)，6.86(d，1H，J＝9)， 7.29(d，1H，J＝9)
实施例9
用在例3中所描述的同样方法处理苯基-1-丁烯-3-酮，得到5-[(3，4-次甲二氧基-苯乙基)-甲氨基]-1-苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐。(BAK-1)核磁共振 CF3COOD δ ppm J Hz3.16(s 3H)3.22(t 2H J＝7.2)3.4-4.0(m 8H)6.03(d 2H J＝3.2)7.0(d 1H J＝18)8.0(d 1H J＝18)7.4-7.85(m 5H)
实施例10
用在例3中所描述的同样方法处理相应的起始化合物，得到5-[(桂皮基)-哌嗪基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮盐酸盐，粗品经碱游离，得5-[(桂皮基)-哌嗪基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮。(BAK-19)熔点109-110℃(分解)元素分析C25H30O2N2分子量390.52理论值％C 76.9 H 7.7 N 7.1分析值％C 77.22 H 7.95 N 7.34
5-[(3，4一次甲二氧基苯乙基)-甲氨基]-1-对甲氧基-苯基-1-戊烯-3-酮(代号为BAK-2)与5-[(3，4-次甲二氧基本乙基)-甲氨基]-1-对羟基苯基-1-戊烯-3-酮(代号为BAK-3)是氨基酮类化合物中活性较强的二个新化合物，其药理作用如下：
实施例11对哺乳类动物离体心脏的作用
大鼠心脏，在恒温、恒压条件下灌流含有BAK化合物的营养液15分钟，连续记录冠脉流量、心肌收缩力及心电图，与给药前的值作比较，计算给药期间各参数的平均变化百分数。结果表示：这二个化合物不影响心电图，它们均能明显增加冠脉流量，BAK-2引起心肌收缩力减低，BAK-3则使心肌收缩力明显增加。(表1，图1)
豚鼠离体心肌，置营养液中，记录由电刺激引起的乳头肌和左房收缩幅度，及右房的自发搏动频率。结果表示BAK-3具有浓度依赖性的增加心肌收缩力和减慢频率的作用。(图2)
实施例12 对哺乳类动物在体心脏的强心作用
麻醉开胸犬，用应变弓直接测定心肌收缩力，同时记录左室压，冠脉流量等血流动力学参数。静注BAK化合物1～10％LD50(半数致死量)引起心肌收缩力及压力变化速度明显增加，血压及心率轻度下降，冠脉中度扩张。显示BAK化合物对整体动物有增加心脏收缩功能和扩张冠脉的作用。其中以BAK-3的强心作用最明显。(表2，图3，4)
麻醉豚鼠，静注戊巴比妥钠，使左室压力变化速度(±LV dP/dt max)下降90％以上，以它作为心力衰竭的指针。这时静注BAK-2或BAK-3，引起±LVdp/dt max)明显上升，血压及左室收缩压亦升高，心率则轻度下降。此结果进一步表明BAK化合物对心力衰竭动物的强心作用。(表3)
实施例13对哺乳类动物血管的扩张作用：
犬的肠系膜动脉、基底动脉、及冠状动脉，置营养液中温孵，加入不同浓度的5-羟色胺(5-HT)、CaCl、或KCL，引起血管收缩，肌张力呈浓度依赖性增加。 BAK-2或BAK-3能明显对抗由上述各种因素引起的血管痉挛，显示BAK化合物有直接松弛血管平滑肌的作用。(图5，6，7，8，9)
用电磁流量计测定麻醉犬血流量的实验表明：股动脉内注射BAK-2或BAK-3 0.1～0.2mg/kg，引起股动脉血流量明显增加。进一步表明BAK化合物对整体动物有扩张血管的作用。(表4)
比较各化合物的治疗指数(半数致死量/强心有效量)，显示BAK-3的作用最明显，毒性又较低。BAK-3的作用强度与Amrinone(双吡啶类化合物，有抑制磷酸二酯酶的作用)相近，但是BAK-3不增加心率，亦不引起心律失常。研究表明：BAK-3增加离体心肌收缩力的作用不能被β-阻断剂完全拮抗，它亦不抑制心肌Na+-K+-ATP酶的活性，它对磷酸二酯酶的抑制作用亦不强。这些结果提示BAK化合物的强心作用机制不同于强心甙和儿茶酚胺类强心药，亦不同于磷酸二酯酶抑制剂。
BAK化合物是一类有研究价值的，兼具强心和扩血管作用的，新结构类型化合物。
表1
BAK化合物对离体大鼠心脏的作用
冠脉流量 心肌收缩力 心率
10-7M 10-6M 10-7M 10-6M 10-7M 10-6MBAK-2 18±9 19±13 -23±8 -20±15 2±2 -2±1BAK-3 26±9 19±10 -5±3 24±6 -2±1 -7±2药物灌流期间 各参数的平均每分钟变化％ X±SE 均数±标准误
表2
BAK化合物对麻醉犬心脏血流动力学的作用
BAK-2 BAK-3
3mg/gk 6mg/kg 1mg/kg 3mg/kg心率HR -8.9±1.7 -5.7±6.0 -4±1 -6±3血压MAP -16±5.9 -20±5.8 -6±3 -17±4 左室收缩压LVSP 23±12 30±13左室舒末压LVEDP 0±1 -67±11左室压力+dp/dt＝ 43±16 65±10 26±6 38±9升高速度 左室压力-dp/at＝ 20±13 -7±15 21±18 34±23减少速度 心脏收contractlon 57±23 62±36 23±12 47±14缩力冠脉流量CBF 12±12 21±3 13±15冠脉阻力CVR -29±9 -17±5 -21±6静注药物后变化率值％X±SE
表3
BAK化合物对心力衰竭豚鼠的作用
BAK-3 BAK-2
3mg/kg 6mg/kg 6mg/kg
给药前 给药后 给药前 给药后 给药前 给药后心率(HR)beats/min 162±19 132±21 158±21 133±17 血压(HAP)mmHg 19±3 22±4 14±2 21±3 18±4 35±0左室收(LVSP)mmHg 20±4 25±4 17±1 30±4 20±4 47±3缩压 左室舒(LVEDP)mmHg 7±1 6±1 6±1 5±1 11±2 11±1张末压 左室压力(+dp/dtmax) 163±25 277±53 103±12 408±97 130±10 1200±100上升速度mmHg/sec 左室压力(-dp/dtmax) 103±26 153±27 67±7 230±60 50±10 700±400下降速度mmHg/sec
表4
BAK化合物动脉注射后对血流量的影响
股动脉 颈内动脉
0.1mg/kg 0.2mg/kg 0.1mg/kg 0.2mg/kgBAK-2 64±19 56±21 18±22 18±14BAK-3 75±35 93±43 7±8 8±8给药后3分钟内平均变化％±SE