Β型盐酸硫胺素维生素BSUB1/SUB晶体的制备.pdf

因此，本发明的目的是提供一种简单，易行，适合于工业应用的将α-型转化为β-型的方法。

本发明者在致力于解决上述问题的研究中，意外地发现，向α-型中加入少量的水和粉末状的β-型，再经过搅拌，可使所有的α-型在很短时间内就会转变为β-型，在此发现基础上的进一步研究而导致了本发明的完成。

本发明提供了：

（1）制备β-型盐酸硫胺素的方法，其包括在β-型盐酸硫胺素晶种存在下，用水润湿α-型盐酸硫胺素，搅拌得到的润湿混合物;

（2）.（1）中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为通过100目筛的不少于重量95%的α-型盐酸硫胺素结晶粉末;

（3）.（1）中所述的方法，其中所用的α-型盐酸硫胺素为通过145目筛的不少于重量95%的α-型盐酸硫胺素的结晶粉末;

（4）.（1）中所述的方法，其中α-型盐酸硫胺素用相对于总的α-型盐酸硫胺素重量的1-15%的水润湿;

（5）.（1）中所述的方法，其中加入的β-型盐酸硫胺素的量为α-型盐酸硫胺素的重量的1-30%;

（6）.制备含有β-型盐酸硫胺素的药用制剂的方法，其包括在β-型盐酸硫胺素存在下，用水润湿含有粘合剂的α-型盐酸硫胺素，搅拌所得的润湿混合物;

（7）.（6）中所述的方法，其中所用粘合剂的量为所用的盐酸硫胺素重量的0.5-5%;

（8）含有β-型盐酸硫胺素颗粒量不少于干颗粒总重量的90%，和

（9）.用含有β-型盐酸硫胺素结晶不少于干颗粒总重量90%的片剂混合物压制而成的片剂。

α-型盐酸硫胺素原料可以是粉末或颗粒，如果为结晶，颗粒大小可以变化。具体讲，不少于重量95%的通过100目（JIS）筛的α-型盐酸硫胺素粉末较为理想，更优选不少于重量95%的通过145目（JIS）筛的α-型盐酸硫胺素粉末。水可适当加入以便它以这样的量存在，加入水的量为相对于α-型盐酸硫胺素重量的1-15%，优选1.4-8%。β-型盐酸硫胺素最好加入做为晶种，加入的量根据所加水的量而决定（一般是所加的量根据加入水的量的增加而减少），然而，从经济观点看，加入1-30%重量比，优选5-20%重量比，的β-型晶种足以促使完全较变为β-型。

根据本发明，在制备的β-型盐酸硫胺素（即β-型），或制备含有β-型的制剂中，可加入一种或多种粘合剂，稳定剂，着色剂，矫味剂和稀释剂。

α-型向β-型的转化可以通过机械因素促进，如搅拌，搅动，混合，掺合或振动上述成份。通常，优选搅拌和混合。搅拌和混合按常规方法进行。在混合器或类似物中搅拌10分钟或更长时间通常可使α-型完全转化为β-型。搅拌和混合强度也有影响。因此，混合时间应优选调节到完全转化为β-型。混合后，转化产物可以按常规方法干燥，如流化床干燥，普通干燥或真空干燥，再制粒得到最终产品。

所提到的一些常规混合技术，如流化床技术，离心流动技术，辗转技术，研磨技术，捏和技术和搅拌技术，每种所用的搅拌器都适用于此应用。

所加的水可以喷洒或一次性加入，上述的混合，加水，干燥和制粒步骤可以按合适方式结合使用，或改变这些步骤顺序。例如，较优选的结合步骤包括所提到的用流化床制粒机混合，喷洒，制粒，干燥。

在本方法中，用于将α-型转变为β-型的润湿和混合一般在室温至约80℃进行。但采用流化床制粒机，包括混合，喷洒，制粒和干燥的结合方法，可作为上述的典型方法，该方法通常在约40℃-约80℃，优选约50℃-70℃进行。制粒所用的粘合剂可以是水溶性粘合剂或可溶性有机溶剂粘合剂。

水溶性粘合剂包括前体凝胶淀粉，水溶性纤维素衍生物和水溶性大分子。所谓“前体凝胶淀粉”包括通过将淀粉分散于水中，加热分散体然后干燥所得产品。前体凝胶淀粉包括前体凝胶玉米淀粉，前体凝胶马铃薯淀粉，和前体改良淀粉（如，The  Code  of  Federal  Regulation（U.S.A.）§12.1.1031a，b，c，d，e，f，g  or  h，等所记截），胶凝和干燥的淀粉制品如Amikol  C（Nichiden  Kagaku  K.K.），前体凝胶（Hublinger  Co，U.S.A.）和速净凝胶（National  Starch  δ  Chemical  Corp，U.S.A.）。

水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素等，水溶性大分子包括聚乙烯吡咯脘酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯胶，明胶等。

可溶性有机溶剂粘合剂包括，例如：可溶性有机纤维素衍生物（如邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素等）。

用于溶解加入到本发明中上述粘合剂的溶剂有上述提到的水和有机溶剂〔如醇（如甲醇，乙醇，异丙醇），丙酮等〕

所加入的粘合剂的浓度可根据实践变化，如，重量的1-10%，其变化主要根据粘合剂和溶剂的结合，能得到一定的粘度，所加粘合剂的适合粘度较优选为1-1000cps以产生粘合作用。粘合剂可在任何步骤中加入。而且，粘合剂可预先加入到α-型中混合或在制粒步骤中加入到β-型产物中。

制粒后，产物可用常规方法干燥，而且可以在喷雾后，加入到流动气流中，然后保持流动状态，直到产品温度达到特定预测值来干燥。

制粒干燥后的产品，如必要，附聚物可以用粉碎机如电磨或费兹磨粉碎，以使颗料有较好的颗粒分散度。

本发明的方法特别优选适用于有较高含量的盐酸硫胺素的直接压制产品的制备（如颗粒剂和片剂等）。特别是可用于制造β-型盐酸硫胺素含量不少于90%，更优选97%，的颗粒剂。例如，当α-型盐酸硫胺素结晶和粘合剂一起用水润湿，搅拌，可很快得到用于直接压片的含有β-型的颗粒。再用常规方法压片就可得到片剂。例如，可通过压制含有上述提到的颗粒的片剂混合物而得到片剂，颗粒中β-型盐酸硫胺素结晶的含量不少于90%。作为更具体的制备该制剂的实例包括，在流床制粒机中，用水溶性粘合剂溶液喷洒流动着的α-型，在β-型晶种存在下，用水润湿混合物，然后干燥，制
粒。所得颗粒与常用赋形剂，例如，乳糖，硬脂酸镁，玉米淀粉和滑石混合。混合物用压片机压片即可得到片剂。

本发明提供了一种简单，易行的制备β-型盐酸硫胺素结晶的方法，β-型盐酸硫胺素在稳定性，吸湿性和抗结块性能（如不易结块）上优于α-型盐酸硫胺素。