本发明涉及5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰-1H-苯并咪唑改进的合成方法，为方便起见，在以下的说明书和权利要求书中将该化合物简称为“omeprazole”。 US-A-4255431公开了omeprazole的合成方法，包括将5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲硫基]-1H-苯并咪唑在二氯甲烷溶液中与间氯过苯甲酸反应，生成omeprazole和间氯苯甲酸。omeprazole对酸非常敏感，反应混合物必须保存在低温条件下，以防止在反应混合物中过量分解。
该产物通过滤去反应期间生成的间氯苯甲酸后得到，滤液用二氯甲烷稀释，经Na2CO3溶液提取，干燥和蒸发。生成的omeprazole产物由于存在起始原料和副产物而被污染。
本发明的任务在于提供改进omeprazole的合成方法，以摒除以往已知各种方法的种种缺点。
根据本发明的方法，可以完成上述任务。该方法的特征在于在二氯甲烷溶液中和基本保持约8.0-8.6的pH值的条件下，将5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲硫基]-1H-苯并咪唑（以下用化合物Ⅰ表示）与间氯过苯甲酸反应，用NaOH水溶液提取反应物，分离水相与有机相，将甲酸烷基酯加到水相中，生成omeprazole结晶。
间氯过苯甲酸与0.7-1.4摩尔当量的化合物Ⅰ反应较为适宜，尤以与0.9-1.2摩尔当量的化合物Ⅰ反应为佳。
按本发明的一个实施例，甲酸烷基酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯，以甲酸甲酯为佳。
甲酸烷基酯与1.2-2.0摩尔当量的化合物Ⅰ反应较为适宜，尤以与1.5-1.8摩尔当量的化合物Ⅰ反应为佳。
本发明方法的一个重要特征在于，由于用NaOH水溶液提取，未反应的硫化物并不转化为水相，另一个重要特征在于由于将甲酸甲酯加到水相中，间氯苯甲酸并不结晶，从而省去了已知方法中必须过滤间氯苯甲酸的步骤。
用NaOH的pH静态滴定方法或使用缓冲溶液，使反应混合物的pH值保持在8.0-8.6范围内。较佳的缓冲溶液是碳酸氢钠和碳酸氢钾。
本发明方法的一个重要优点在于反应是在二氯甲烷有机相中进行的，在使用缓冲液的情况下，反应期间形成地间氯苯甲酸进入到含缓冲液的水相中。由此所生成的omeprazole并不与酸接触，并且反应可在0℃以上的温度条件下完成。
按本发明的一个实施例，NaOH水相的pH值保持在大约12以上。
按本发明的另一个实施例，omeprazole的结晶是在pH9以上的条件下完成。
以下的实施例将进一步说明本发明，但不是限制本发明。
实施例
在pH8.6和CH2Cl2溶液中，5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲硫基]-1H-苯并咪唑（16.2g;0.0492mol）与间氯过苯甲酸（13.6g;0.0537mol）反应，在KHCO3（5.6g;0.056mol）缓冲液存在下保持反应。加料期间，温度保持在0℃左右。
将经过稀释的NaOH加到pH12以上，分离CH2Cl2相。
将甲酸甲酯（4.7g）加到水相中，在pH保持在9以上的条件下，使omeprazole结晶。在0℃以上温度条件下，滤出结晶，并用水和甲醇洗涤。经过洗涤的结晶在真空下干燥。得率：15.6g（92%）。