本发明涉及四唑-5-羧酸盐制备的新方法及它们在药物制剂中的应用。 在英国专利说明书№2006782B和其在英国以外的其它国家申请的相应的专利说明书和申请（如美国专利4442115号）中，特别描述了一系列化合物的制备方法，这些化合物的通式如本申请说明书后的式Ⅰ所示：其中R1代表直链或支链烷基磺酰基或烷基氨磺酰基，每个这样的基团含有1-6个碳原子，二烷基氨磺酰基或二烷基氨甲酰基（其中两个烷基可相同或不同，每个烷基含1-4个碳原子），直链或支链烷酰基，烷氧羰基或烷基氨甲酰基（其中烷基含2-6个碳原子），环烷基部分含3-8个碳原子的环烷基羰基，或甲酰基，三氟乙酰基，氨磺酰基，氰基，氨甲酰基，芳基烷酰基（如苯乙酰基）或芳酰基（如苯甲酰基）;R2代表卤素，或直链或支链烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基或烷氨磺酰基（每个上述烷基中含1-6个碳原子），二烷氨磺酰基，二烷氨基或二烷氨甲酰基（其中两个烷基可相同或不同，每个含1-4个碳原子），直链或支链烷酰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基氨基，烷基氨甲酰基或烷酰基氨基（含2-6个碳原子）环烷基羰基（环烷基部分含3-8个碳原子），或甲酰基，硝基，三氟甲基，三氟乙酰基，芳基（如苯基），苄氧基羰基氨基，氨磺酰基，氰基，四唑-5-基，氨甲酰基，苄氧基，芳基烷酰基（如苯乙酰基），或芳酰基（如苯甲酰基），或下式的基团：
-CR3＝NOR4Ⅱ
式中R3代表氢原子，或含1-5个碳原子的直链或支链烷基，芳基（如苯基），芳烷基（如苄基）或三氟甲基，含3-8个碳原子的环烷基;R4代表氢原子，或含1-6个碳原子的直链或支链烷基（其中碳原子上可被苯基任意取代），或代表一取代或多取代的芳基（如苯基），取代基包括卤素，直链或支链烷基和烷氧基（含1-6个碳原子），羟基，三氟甲基和硝基;n＝0，1或2，当n＝2时，取代成份R2可相同或不同。
上述化合物可通过式Ⅲ（其中R1，R2和n如前所述）的任一化合物，在N，N-二甲基-氯代甲胺盐酸盐或其衍生物〔如二甲基甲酰胺和酰氯（如草酰氯）的混合物〕存在下，最好在接近或低于室温（如-25℃至35℃）下与四唑-5-羧酸的二钾盐反应而制得。
式Ⅰ所示化合物具有药用价值，特别对过敏性疾病具有治疗价值，如用于治疗固定组织抗体与特异抗原反应而出现的呼吸紊乱（例如过敏性哮喘）。
在前述的说明书中描述地四唑-5-羧酸二钾盐的制备方法如下：用氰基甲酸乙酯和叠氮化物（如叠氮化钠，三甲基硅叠氮化物或三丁基锡叠氮化物）作为起始原料，反应后离出中间体四唑-5-羧酸乙酯，再与氢氧化钾反应，得到其二钾盐。
四唑-5-羧酸乙酯的制备方法为：
（a）将氰基甲酸乙酯（2.5g）溶于无水吡啶（10ml）中，搅拌下将三氟乙酸（4.4ml）和无水吡啶（15ml）的冷冻混合液加入。该混悬液用叠氮化钠（1.8g）处理，然后在60-65℃搅拌48小时。冷却该混合物至室温，倒入冰和浓盐酸的混合物（100g）中，用乙醚（3×30ml）提取，合并提取的醚液，用硫酸镁干燥，蒸发至干，得到一油状物〔用石油醚（b.p.40°-60℃）研磨时能部分结晶〕。该油状物用硅胶层析纯化，用石油醚（b.p.40°-60℃）和乙醚的混合物（1∶1v/v）作洗脱液，得到四唑-5-羧酸乙酯，m.p.88°-93℃（1.57g，收率45%，根据氯代甲酸乙酯计算）。
（b）除用适当量的2，6-二甲苯吡啶代替吡啶外，按上述同一方法得到四唑-5-羧酸乙酯，m.p.80°-92℃（按氯代甲酸乙酯计算，产率35%）。
（c）将叠氮三甲基硅（0.58g）和氰基甲酸乙酯（0.5g）的无水苯（20ml）溶液加热回流48小时后，于室温放置4天，将生成的白色固体滤出，得四唑-5-羧酸乙酯，m.p.88°-93℃（0.3g，按氯代甲酸乙酯计算，收率37%）。
（d）除用适当量的乙酸乙酯取代苯外，按上述同一方法得到四唑-5-羧酸乙酯，m.p.86°-90℃（0.5g，按氯代甲酸乙酯计算，产率61%）。
（e）将三丁基锡叠氮化物（6.65g）和氰基甲酸乙酯（1.98g）的无水苯（25ml）溶液加热回流48小时，减压除去苯，残留物溶于过量无水氯化氢乙醇液中，静置，用旋转蒸发器减压除去乙醇，得一红色油。用硅胶柱层析，用甲醇和氯仿的混合液（1∶9v/v）洗脱，得到四唑-5-羧酸乙酯，这与通过上述其它方法制备的样品相同。
四唑-5-羧酸二钾盐的制备方法如下：
将四唑-5-羧酸乙酯（0.36g）溶于热乙醇（7.5ml）中，然后用含氢氧化钾（0.22g）的水（0.7ml）溶液处理，将生成的白色固体滤出，用乙醇洗固体，得到四唑-5-羧酸二钾盐，该化合物在330℃以下熔化（0.16g，按四唑-5-羧酸乙酯计算，产率33%）。
在上述实施例中，按氯代甲酸乙酯计算，四唑-5-羧酸二钾盐的总收率在33%×35%＝12%和33%×61%＝20%之间。
现已发现，用改良的方法具有更大的优点，如可获得更高的产率，操作更简易和更安全。改良的方法包括，不分离出四唑-5-羧酸酯，直接制备四唑-5-羧酸盐。这是本发明的特征之一。
本发明的另一特征是：已发现，在用式Ⅲ所示化合物进行反应制备式Ⅰ所示化合物时，可用四唑-5-羧酸的其它碱金属盐（例如二钠盐）取代其二钾盐。
除二钾盐外，至今未知的四唑-5-羧酸的碱金属盐构成了本发明的另一特征。
通过本发明的改良方法制备四唑-5-羧酸的碱金属盐，是本发明的又一特征。
因此，本发明提供了一种制备式（Ⅳ）所示通式的四唑-5-羧酸碱金属盐的方法（通式中，M代表碱金属原子，最好是钾或钠）。该方法包括下述反应：在含有强酸的无水季胺碱介质中，将碱金属叠氮化物（如叠氮化钠）与氰基甲酸烷基酯（烷基中最好含1-4个碳原子，如氰基甲酸乙酯）反应，不分离生成的四唑-5-羧酸烷基酯，然后直接与碱金属的氢氧化物反应，制得四唑-5-羧酸的碱金属盐。碱金属氢氧化物分子式如下：
其中M定义如前。氰基甲酸烷基酯通常在碱金属叠氮化物之后加入反应混合物中。
季胺碱一般是烷基吡啶或二烷基吡啶（烷基最好含有1-4个碳原子，最好是甲基），或最好是吡啶。强酸是对-甲苯磺酸，或最好是三氟乙酸。碱金属叠氮化物和氰基甲酸烷基酯的反应通常在15°-80℃进行，然后最好用链烷醇（最好含1-4个碳原子，如乙醇）和碱金属氢氧化物的水溶液，或用碱金属氢氧化物的水-链烷醇溶液在50°-80℃处理，最好是在60°-65℃处理;反应混合物最好冷却至0°-20℃，通式Ⅳ所示的盐沉淀出来，然后分离，如用过滤法分离。碱金属叠氮化物中的碱金属离子最好与所要产品中的碱金属离子相同。
强酸最好具有下列特征：（ⅰ）酸性要强到足以将叠氮酸从碱金属叠氮化合物中游离出来，（ⅱ）它应该能形成吡啶盐（或较适宜的是烷基吡啶盐或二烷基吡啶盐），形成的盐应易溶于吡啶（或用作介质的烷基吡啶或二烷基吡啶）。对-甲苯磺酸，特别是三氟乙酸可满足上述要求。
通过采用本发明的新方法，特别是采用上述的最佳反应条件，可获得下列一个或多个好处。
1.新方法的产率非常高，几乎是定量反应。所以，总产率比采用旧法的总产率高得多。
2.在旧法〔（a）和（b）〕中，必须从三氟乙酸中分离出四唑-5-羧酸乙酯。这是困难的，因为两个化合物的酸性强度相同。在新法中，很容易将四唑-5-羧酸二碱金属盐与三氟乙酸碱金属盐或对-甲苯磺酸碱金属盐分开。因为后者极易溶于反应混合物中和用来冲洗滤过的四唑-5-羧酸二碱金属盐沉淀的溶剂（如乙醇）中。发现只有少量三氟乙酸或对-甲苯磺酸的碱金属盐污染新方法制得的产品。
3.采用旧法〔（a），（b）和（c）〕，在酸处理步骤中放出危险的，易暴炸的和极毒的叠氮酸气体。在生产时需要除去叠氮酸气，例如通入氮气，再将氮和叠氮酸的混合气体移出。
4.碱金属叠氮化物和氰基甲酸烷基酯在吡啶和酸的混合物中的反应是强烈的放热反应，但在新方法中，氰基甲酸烷基酯是在碱金属叠氮化物之后加入反应混合物中的，这样有利于温度的控制。
5.在热稳定性测量中发现加热四唑-5-羧酸烷基酯有爆炸的危险。新方法避免了旧方法中将四唑-5-羧酸烷基酯的有机溶液蒸发的这一危险步骤。已经证明二碱金属盐的热稳定性高达300℃（测试仪器的极限）。
6.新方法并不需要昂贵的色谱层析步骤或用溶剂（如乙醚）提取。
7.如果选择的碱金属叠氮化物中的碱金属离子不是产品要求的碱金属M，叠氮化物中的碱金属盐会污染产品。在叠氮化物和式Ⅴ的氢氧化物中用同一碱金属便可解决上述问题。从经济角度出发，大规模生产时通常选择金属钠。
本发明还提供了制备通式Ⅰ中所示的化合物的方法，特别是下列化合物：其中R1代表含2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，如乙酰基;（R2）n代表环上羟基对位上的任意取代基，如卤素，氰基，含1-6个碳原子，最好1-3个碳原子的直链或支链烷基，如：3′-乙酰基-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺，3′-乙酰基-5′-氰基-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺，3′-乙酰基-2′-羟基-5′-甲基四唑-5-酰基苯胺，3′-乙酰基-5′-乙基-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺，更好的是3′-乙酰基-5′-氟代-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺。该方法包括：在N，N-二甲基-氯代甲胺盐酸盐或其衍生物存在下，将用本发明方法制备的四唑-5-羧酸的碱金属盐与通式Ⅲ中所示的化合物反应，其中R1，R2和n的定义如前。
下面的实施例解释本发明：
实施例1
在15℃搅拌下，用三氟乙酸处理叠氮化钠（18.0g）的无水吡啶（200ml）浆液，加入氰基甲酸乙酯（25.0g）。将该混合物于65℃搅拌48小时，然后冷却至60℃，加入乙醇（150ml），接着加入氢氧化钾（35.0g）的水（35ml）溶液，在65℃搅拌15分钟后冷至室温，过滤，得到四唑-5-羧酸二钾盐（42.5g，按氰基甲酸乙酯计收率为89.4%）的白色结晶。
实施例2
在15℃搅拌下，用三氟乙酸（121.6g）处理叠氮化钠（62.8g）的无水吡啶（800ml）浆液，然后加入氰基甲酸乙酯（100g），将该混合物在70°-75℃搅拌6小时，冷至60℃，加入乙醇（600ml），然后加入氢氧化钠（88g）的水（120ml）溶液，于65℃搅拌15分钟后冷却至室温，过滤，得到白色结晶的四唑-5-羧酸二钠盐（157.7g，按氰基甲酸乙酯计，收率为99.8%）。
实施例3
在-20℃，将亚硫酰氯（78g）于30分钟内滴入四唑-5-羧酸二钠（90g）的二甲基甲酰胺（570ml）浆液中，在-20℃搅拌一小时，然后滴入3-氨基-5-氟代-2-羟基苯乙酮（96g）的二甲基甲酰胺（240ml）和吡啶（190ml）混合液，30分钟滴完并保持温度在-20℃。温至室温，加热至90℃1小时，然后将反应混合物冷却至20℃，用水（2900ml）稀释，用浓盐酸酸化至PH1，过滤，得到3′-乙酰基-5′-氟代-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺（110g，收率72.5%），m.p.230-231℃（分解）。于冰醋酸中重结晶得到纯的3′-乙酰基-5′-氟代-2′-羟基四唑-5-酰基苯胺，m.p.232-233℃（95g）。
用适量的四唑-5-羧酸二钾盐代替其二钠盐用作起始原料，可得到相似的结果。