制备吡唑-4-甲酰胺的方法本发明涉及一种用于制造1H-吡唑-4-甲酰胺，特别是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡
唑-4-甲酰胺的方法，这些甲酰胺作为药物和农药是有用的。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的具体实例是例如联苯吡菌胺、氟唑环菌
胺、吡唑萘菌胺以及氟唑菌酰胺(Fluxapyraxad)。
具有化学名N-(3’,4’-二氯-5-氟-[1,1’-联苯]-2-基)-3-(二氟-甲基)-1-甲基-
1H-吡唑-4-甲酰胺的联苯吡菌胺(CAS号581809-46-3)及其制造方法被描述在WO 03/
070705中。
氟唑环菌胺是同分异构体N-(2-[1,1’-双环丙基]-2-基苯基)-3-(二氟甲基)-1-
甲基1H-吡唑-4-甲酰胺(CAS号874967-67-6)的混合物。氟唑环菌胺及其制造方法例如描述
在WO 2006/015865和WO 2006/015866中。
吡唑萘菌胺是3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-异丙基-1,4-甲醇萘-
5-基]吡唑-4-甲酰胺(CAS号881685-58-1)的同分异构体的混合物。吡唑萘菌胺及其制造方
法描述在WO 2004/035589中。
具有化学名3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1H-吡唑-4-甲
酰胺的氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)及其制造方法描述在WO 2006/087343中。
通常通过使相应的4-羧酸吡唑或所述羧酸的活化形式，例如酰基氯，与合适的胺
反应来获得1H-吡唑-4-甲酰胺，参见例如WO 03/070705(EP 1490342)、WO 2005/123690、WO
2006/087343或WO 2007/009717。
US 5556987描述了用于生产5-羟基吡唑甲酰胺的方法，该方法用路易斯酸如
A1C13进行催化。
本发明的目的是提供一种用于合成1H-吡唑-4-甲酰胺的方法，该方法允许特别地
以经济的方式得到高产率、高纯度以及高效率来制造目标产物。该方法可以具有环境益处。
因此本发明涉及一种用于制造式(I)的化合物的方法
其中
-R2是H或有机残基
-R3是H、卤素、脂肪族基团，该基团还包含脂环族基团、杂脂环族基团，该基团还包
含杂环、杂芳香族或芳香族基团，特别是具有从1至12个碳原子的烷基、具有从1至12个碳原
子的卤化的烷基、芳烷基、芳基
-R4是H、卤素、脂肪族基团，该基团还包含脂环族基团、杂脂环族基团，该基团还包
含杂环、杂芳香族或芳香族基团，特别是具有从1至12个碳原子的烷基、具有从1至12个碳原
子的卤化的烷基、芳烷基、芳基，
-X是氧或硫
-Q是脂环族基团、杂环、杂芳香族或芳香族基团，特别是在此以下的式(Q1)至
(Q38)中任一个的基团：
其中R6是氢、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，该基团可以被1至6个取代基取代，每
个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、COO-C1-4烷基、＝N-OH、＝N-O-(C1-4
烷基)、C3-8环烷基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、
卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤烷氧基、以及C4-8环烯基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每
个取代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基以及C1-4卤烷氧基；
或R6是C3-8环烷基、C4-8环烯基或C5-8环二烯基，该基团可以被1至3个取代基取代，
每个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4硫烷基、C3-6环烷
基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4
卤烷氧基、以及苯基，该基团本身可以被1至5个独立选自卤素原子的取代基取代；
或R6是C6-12双环烷基、C6-12双环烯基或C6-12双环二烯基，该基团可以被1至3个取代
基取代，每个独立地选自卤素、C1-4烷基以及C1-4卤烷基；
或R6是苯基，该基团可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)
＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH、C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)、(Z)C≡CR、(Z)nCR28＝
CR26R27、苯基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4
烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷
基)、C(C1-6烷基)＝N-OH和C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)、以及噻吩基，该基团本身可以被1
至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4
卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH以及C(C1-6
烷基)＝N-O-(C1-6烷基)；
或R6是5-6元杂环，其中该杂环含有1至3个杂原子，每个杂原子独立地选自氧、硫
以及氮，其中该杂环可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、
C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷氧基、C(H)＝N-O-(C1-6烷基)和C
(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)、C2-5烯基、C2-5炔基、CHO、COOC1-C6烷基、CrC4烷氧基-C1-C4烷基、
CrC4卤烷氧基-C1-C4烷基、(Z)PC≡CR、(Z)nCR28＝CR26R27、苯基，该基团本身可以被1至3个取
代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧
基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH和C(C1-6烷基)＝N-
O-(C1-6烷基)、以及噻吩基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰
基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝
N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH以及C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)，并且其中该5-6元杂
环的相邻碳原子上的两个取代基可以一起形成基团-CR6a-CR6a＝CR6a-CR6a-，其中每个R6a独
立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫
基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH以及C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷
基)；
或R6是含有3至13个碳原子和至少一个硅原子的脂肪族饱和或不饱和基团，其中
该脂肪族基团可以含有1至3个杂原子，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫，并且其中该脂肪
族基团可以被1至4个独立选自卤素原子的取代基取代；
或R6是(CRaRb)m-Cy-(CRcRd)n-Y1；
或R6是C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6卤烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧
基、C1-4烷基-C3-7环烷氧基、C5-7环烯氧基或C1-4烷基-C5-7环烯氧基；
Z是C1-4亚烷基；
p是0或1；
R25是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4卤烷氧基(C1-4)烷基
或Si(C1-4烷基)3；
R26和R27各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R25是氢、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或C1-4烷基，该基团可以被1至6个取代基取代，每个
取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、
乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基以及三氟硫甲氧基；
Cy是碳环的或杂环的3-7元环，该基团可以是饱和的、不饱和的或芳香族的并且该
基团可以含有作为环成员的硅原子，其中(CRa Rb)m和(CRc Rd)n可以结合到Cy的相同碳原子
或硅原子上或到被1、2或3个环成员隔开的不同原子上，其中该碳环的或杂环的3-7元环可
以被1至6个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4卤烷基、C1-4烷
氧基以及卤-C1-4烷氧基；
Y1是Si(Op1Z1)(OqZ2)(O≤Z3)并且在Cy含有作为环成员的硅原子的条件下，于是Y1
还可以是氢；
Z1和Z2独立地是甲基或乙基；
Z3是C1-4烷基或C2-4烯基，该基团可以被一个杂原子打断，该杂原子选自O、S以及N，
并且其中该C1-4烷基或C2-4烯基可以被1至3个独立选自卤素原子的取代基取代；
m和n各自独立地是0、1、2或3；
p1、q和s各自独立地是0或1；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R12a各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷
基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4硫烷基或C1-4硫卤烷基；
R13、R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C(O)CH3、C1-4卤烷
基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4硫卤烷基、羟甲基或C1-4烷氧基甲基；
W是单键或双键；并且
Y是O、N(R18)、S或(CR19R20)(CR21R22)m1(CR23R24)n1
R18是氢，C1-4烷基，甲酰基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，C(＝O)C1-4烷基，该基团可以被卤
素或C1-4-烷氧基取代，或C(＝O)O-C1-6烷基，该基团可以被卤素、C1-4烷氧基或CN取代；
R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-6烷基，该基团
可以被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、＝O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷基、苯
基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基取代)、C1-6烯基，
该基团可以被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、＝O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷
基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基取代)、或3-
7元碳环，该基团可以含有1个杂原子，该杂原子选自氮和氧，并且其中该3-7元碳环可以被1
至3个甲基取代；
或R19、R20与它们所附接的碳原子一起形成羰基；3-5元碳环，该基团可以被1至3个
甲基取代；C1-6烷叉基，该基团可以被1至3个甲基取代；或C3-6环烷叉基，该基团可以被1至3
个甲基取代；
m1是0或1；
n1是0或1；
R13a是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，该基团可以被1至6个取代基取代，每个取
代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、甲酰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧
基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤烷硫基、HC(OR29)＝N-以及R30R31NN＝C(H)-；
R29、R30和R31彼此独立地是氢或C1-C4烷基；
R13b是C1-C6烷基，该基团可以被1至6个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、
羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、甲酰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4
卤烷硫基、HC(OR32)＝N-以及R33R34NN＝C(H)-；
R32、R33和R24彼此独立地是氢或C1-C4烷基；
R13c是氢或卤素；以及这些化合物的互变异构体/同分异构体/对映异构体，该方法
包括使式(II)的化合物
其中：
-R1是有机残基
R2和R3是如以上所定义的；与式(III)：QNHR4(III)的胺，其中Q是如以上所定义，
在路易斯酸的存在下反应。
已经出人意外地发现当式(II)的化合物和式(III)胺在包含至少一个卤素配体的
路易斯酸的存在下反应时，实现所希望的式(I)的甲酰胺的高效生产。现在解释在本发明中
使用的路易斯酸。
该包含至少一种作为电子受体的卤素配体的路易斯酸通常包含典型元素，如硼、
铝、硅或锡、或属于第四周期的过渡金属元素，如钛、铁、镍、铜、或锌，作为中心元素。作为中
心元素的铝是优选的。
该路易斯酸中心元素的至少一个配体是卤素配体，如氯化物、溴化物、碘化物
(iodida)或氟化物，其中氯化物和氟化物是优选的。在优选的方面，所有配体是相同或不同
种类的卤素配体；更优选地是路易斯酸，其中这些配体是相同的配体种类，如三氯-或三氟
路易斯酸。如果并非所有配体都是卤素配体，一个或多个剩余的配体可以是例如烷醇盐如
乙醇盐、丙醇盐、或丁醇盐的离子，或烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基以及丁基的所有异
构形式；甲基是优选的。此类路易斯酸，尤其是A1C13和BF3，是本领域熟知的并且是可商购
的。在使用具有两种或多种配体的路易斯酸的情况下，此类路易斯酸可以预先制备或可以
通过熟知的方法由交换反应原位合成(参见馨富士(Kaoru Fuji)和佐野学Noide(Manabu
Noide)，友希Gosei Kagaku(Yuki Gosei Kagaku)(有机合成化学(Organic Synthesis
Chemistry))，42，194(1984))。
用于本发明的路易斯酸的具体实例包括三卤化硼如三氟化硼、三氯化硼和三溴化
硼，三卤化铝如氯化铝和溴化铝，四卤化锡如四氯化锡，二卤化锡如二氯化锡，四卤化钛如
四氯化钛，三卤化钛如三氯化钛，烷醇钛如异丙醇钛，二卤化铁如二氯化铁，三卤化铁如三
氯化铁，二卤化镍如二氯化镍，以及卤化锌如氯化锌和溴化锌。
更优选的路易斯酸是三卤化硼、三卤化铝、四卤化锡、四卤化钛、烷醇钛、三卤化铁
和卤化锌。这些中进一步优选的是三氯化铁、氯化铝、异丙醇钛、四氯化钛和氯化锌，其中氯
化铝是最优选的，尤其是对于根据第二个实施例的方法。
在根据本发明的方法的该第一实施例中，该方法以这样的方式进行使得该路易斯
酸是以每摩尔式(II)的化合物等于或大于0.25当量的量使用。优选地，这个量是每摩尔式
(II)的化合物等于或大于0.5当量、更优选地等于或大于0.75当量、甚至更优选地等于或大
于1当量、并且最优选地等于或大于1.1当量。通常，该路易斯酸是以每摩尔式(II)的化合物
等于或小于4当量的量使用。优选地，这个量是每摩尔式(II)的化合物等于或小于3当量、更
优选地等于或小于2.5当量、甚至更优选地等于或小于2当量、并且最优选地等于或小于1.5
当量。在根据本发明的第二实施例中，该反应进一步在与根据式(III)的化合物不同的另外
的碱的存在下进行。在此实施例的一个方面中，该方法以这样的方式进行使得该路易斯酸
通常是以每摩尔式(II)的酯等于或大于0.25当量的量使用。优选地，这个量是每摩尔式
(II)的酯等于或大于0.5当量、更优选地等于或大于1.0当量、甚至更优选地等于或大于1.5
当量、并且最优选地等于或大于3当量。通常，该路易斯酸是以每摩尔式(II)的酯等于或小
于8当量的量使用。优选地，这个量是每摩尔式(II)的酯等于或小于7当量、更优选地等于或
小于6当量、甚至更优选地等于或小于5当量、并且最优选地等于或小于4当量。在此实施例
的一个方面中，该另外的碱通常是以每摩尔路易斯酸等于或大于0.05当量的量使用。优选
地，这个量是每摩尔路易斯酸等于或大于0.1当量、更优选地等于或大于0.15当量、甚至更
优选地等于或大于0.2当量、并且最优选地等于或大于0.25当量。通常，该另外的碱是以每
摩尔路易斯酸等于或小于2当量的量使用。优选地，这个量是每摩尔路易斯酸等于或小于
1.9当量、更优选地等于或小于1.8当量、甚至更优选地等于或小于1.7当量、并且最优选地
等于或小于1.5当量。在该第二实施例的一个方面中，优选的路易斯酸是三卤化铝或三卤化
硼，特别是三卤化铝。
术语“另外的碱”优选地旨在表示亲核碱。在另一个方面，术语“另外的碱”旨在表
示非亲核碱。
为了本发明的目的，术语“亲核碱”表示能够起到亲核剂作用的碱。优选的亲核碱
是伯胺、仲胺和叔胺，如二乙胺、三乙胺、甲基哌啶和N-甲基吗啉，其中三乙胺是优选的碱。
为了本发明的目的，术语“非亲核碱”表示同时是差的亲核剂的碱。
合适的非亲核碱的实例包括位阻型醇化物，如叔丁醇钾(KOtBu)、叔丁醇钠
(NaOtBu)；胺类，如DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环
[4.3.0]壬-5-烯)、TMG(四甲基胍)、TBD(三氮杂二环癸烯)；锂化合物，如二异丙基氨基锂
(LDA)、叔丁基锂(tBuLi)、四甲基哌啶锂(Li-TMP)；硅化合物，如六甲基二硅氮烷钠(Na-
HMDS)、六甲基二硅氮烷钾(K-HMDS)。铝化合物，如三甲基铝。在这些中，叔丁醇钾、三甲基
铝、LDA、以及DBU是更优选的。最优选的碱是叔丁醇钾。
如果希望的话，该碱可以是环保的碱，该碱是例如通过β或γ-内酯的开环反应制
备的。
已经在该第一实施例中发现控制反应介质中路易斯酸的量改善了该方法的效率
以及所希望的式(I)的甲酰胺的产率和纯度。在该第二实施例中，已经发现控制反应介质中
路易斯酸和碱的量改善了该方法的效率以及所希望的式(I)的甲酰胺的产率和纯度。根据
第二实施例，术语“另外的碱”旨在表示与式(III)的化合物不同的碱。在第三实施例中，式
(III)的化合物是以相对于该式(II)的化合物等于或大于1.2摩尔当量、更优选地等于或大
于1.3摩尔当量、并且甚至更优选地等于或大于1.4摩尔当量的过量使用，使得没有必要使
用另外的碱。在本发明的另一个方面，与式(III)的化合物不同的碱的添加可以是有利的，
即使式(III)的化合物是以相对于该式(II)的化合物的量大于1.2摩尔当量的过量使用。
本发明将被进一步更详细地描述，并且用于这些化合物(包括起始化合物和目标
化合物)和涉及根据本发明的方法的工艺条件的以下描述的定义和优选项同样适用于根据
本发明的方法的以上指出的第一、第二和第三实施例以及以下描述的另外的实施例。
术语“有机残基”旨在特别是指可以包含多个杂原子的直链或支链的烷基或烯烃
基团，这些杂原子例如特别是硼、硅、氮、氧、或硫原子、以及卤素原子、环烷基基团、杂环和
芳香系统。该有机残基可以包含双键或三键以及官能团。
这些有机残基包含至少1个碳原子。它通常包含至少2个碳原子。它优选包含至少3
个碳原子。更特别优选地，它包括至少5个碳原子。
该有机残基总体上包含最多100个碳原子。它通常包含最多50个碳原子。它优选包
含最多40个碳原子。更特别优选地，它包含最多30个碳原子。
R1典型地选自下组，该组由以下各项组成：H、直链或支链烷基或亚烷基、环烷基或
亚环烷基、杂环和芳香族系统，任选地包含杂原子、双键、三键、官能团和它们的混合物。在
优选的方面，R1选自下组，该组由以下各项组成：H、直链或支链烷基或亚烷基、环烷基或亚
环烷基、杂环和芳香族系统，任选地包含杂原子、双键、三键、官能团和它们的混合物；优选
地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-
C1-C4烷基、C2-C8烯基、以及任选地被1、2或3个取代基RY1取代的苄基，这些取代基彼此独立
地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和硝基；更优选地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、以及苄
基；最优选地选自甲基、乙基、三氟乙基、五氟丙基、六氟异丙基、正丙基、以及异丙基；最优
选地是乙基。
R2通常选自下组，该组由以下各项组成：H、以及选自下组的有机残基，该组由以下
各项组成：直链或支链烷基或亚烷基、环烷基或亚环烷基、杂环和芳香族系统，任选地包含
杂原子、双键、三键、官能团和它们的混合物。在优选的方面，R2选自下组，该组由以下各项
组成：H、以及选自下组的有机残基，该组由以下各项组成：直链或支链烷基或亚烷基、环烷
基或亚环烷基、杂环和芳香族系统，任选地包含杂原子、双键、三键、官能团和它们的混合
物；优选地选自H、C1-C4烷基、苄基和苯基，其中苄基和苯基可以任选地被1、2或3个取代基
RY2取代，这些取代基彼此独立地选自卤素、腈、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧
基和C1-C4-卤烷氧基；更优选地选自H和C1-C4-烷基；最优选地是甲基。
术语“脂肪族的”表示非环状的或环状的、饱和或不饱和的碳化合物，例如烷基、环
烷基、亚烷基、卤化的烷基。环状的脂肪族的(又表示为脂环族的)基团具有碳环结构，该碳
环结构可以是饱和或不饱和的，但不可以是苯型或其他芳香族系统。术语“脂肪族的”包括
例如术语“烷基”、“环烷基”、“亚烷基”或“亚环烷基”、或“卤化的烷基”。
术语“杂脂肪族的”旨在表示如以上所定义的进一步包含杂原子的芳香族基团。环
状的杂脂肪族的(又表示为杂环的)基团具有进一步包含一个或多个杂原子的碳环结构，该
碳环结构可以是饱和或不饱和的，但可以不是芳香族体系。术语“杂脂肪族的”包括例如术
语“杂环”。
术语“芳香族的”典型地旨在表示羧基的(carboxyclic)、环共轭的分子实体，该共
轭分子实体具有显著地比假设的局部结构的稳定性大的稳定性(由于离域作用)。
术语“杂芳香族的”典型地旨在表示杂环的、环共轭的分子实体，该共轭分子实体
具有显著地比假设的局部结构的稳定性大的稳定性(由于离域作用)。术语“烷基”旨在具体
表示包含从1到20个碳原子、优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的直链或支链的烷基
取代基。此类取代基的具体实例是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正
戊基、异戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、以及苄基。
术语“环烷基”旨在具体表示包含至少一个含有3到10个碳原子、优选5、6、或7个碳
原子的饱和的碳环的取代基。此类取代基的特定实例是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和
环庚基。
术语“亚烷基”或“亚环烷基”旨在具体表示衍生自如以上定义的烷基或环烷基的
二价基团。
当该有机残基包含一个或任选多个双键时，它通常选自包含从2到20个碳原子，优
选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烯基或环烯基。此类基团的具体实例是：乙烯基、1-烯
丙基、2-烯丙基、正丁-2-烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、环戊烯基、环己烯基和苯乙烯基。
当该有机残基包含一个或任选多个三键时，它通常选自包括从2到20个碳原子，优
选2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的炔基基团。此类基团的具体实例是：乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、正丁-2-炔基、和2-苯基乙炔基。
当该有机残基包含一个或任选多个芳香族系统时，它通常是包括从6到24个碳原
子，优选从6到12个碳原子的芳基。此类基团的具体实例是：苯基、1-甲苯基、2-甲苯基、3-甲
苯基、二甲苯基、1-萘基和2-萘基。
术语“杂环”旨在具体表示包含由3、4、5、6、7、或8个原子构成的至少一个饱和的或
不饱和的环的环体系，这些原子中的至少一个是杂原子。该杂原子经常选自B、N、O、Si、P和
S。更经常选自N、O、和S。
此类杂环的具体实例是：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、1,2,3,4-四氢
喹林、1,2,3,4-四氢异喹啉、全氢化喹啉、全氢化异喹啉、异噁唑烷、吡唑啉、咪唑啉、噻唑
啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡喃、四氢吡喃和二噁烷。
如以上定义的这些有机残基可以是未取代的或用官能团取代的。术语“官能团”旨
在具体表示包含杂原子或由杂原子组成的取代基。该杂原子通常选自B、N、O、Al、Si、P、S、
Sn、As以及Se和卤素。它更通常选自N、O、S和P，特别是N、O和S。
该官能团总体上包括1、2、3、4、5、或6个原子。
通过官能团，可以例如提及：卤素，羟基，烷氧基，巯基，氨基，硝基，羰基，酰基，任
选酯化的羰基，甲酰胺基，脲基，尿烷基，以及包含羰基、膦、膦酸酯或磷酸酯基、亚砜基、砜
基、以及磺酸酯基的上述基团的硫醇衍生物。
术语“卤化的烷基”旨在具体表示包含从1到20个碳原子和至少一个卤素、优选1、
2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子和至少一个卤素的烷基。合适的卤化的烷基选自例如氯化
的烷基如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基或2,2,2-三氯乙基，氟化的烷基如氟甲基、
二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基，氯
氟化的烷基如氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基或
2,2-二氯-2-氟乙基、溴化的烷基如溴甲基和1-溴乙基。
在根据本发明的方法的优选实施例中，R1是C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基、C3-C8-环烷
基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C8-烯基或者是被1、2或3个
取代基RY1任选取代的苄基，这些取代基彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C4-
烷基、C1-C4-烷氧基和硝基；并且
R2是氢、C1-C4-烷基、苄基或苯基，其中最后提到的两个取代基可以是未取代的或
是被1、2或3个取代基RY2任选取代的，这些取代基彼此独立地选自下组，该组由以下各项组
成：卤素、腈、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤烷氧基；并且
R3是烷基或卤化的烷基。R4是氢、C1-C8-烷基、苄基或苯基。
在各种有机基团定义中所使用的术语，例如像术语“卤素”是代表这些有机部分的
基团的单个成员的集合术语。
前缀Cx-Cy是指所讨论情况中的可能的碳原子的数目。C1-C4-烷基包括，例如，甲
基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
每种情况下术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。这也相应地适用于
与其他含义结合的卤素，如卤烷基或卤烷氧基。
术语“烷氧基”是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲
丁氧基和叔丁氧基；优选地甲氧基和乙氧基。
卤烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,
2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基；优选地二
氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正
丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，优选地甲硫基和乙硫基。
在此所使用的术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”描述的是其中一个碳原子被附接
至一个C1-C4-烷氧基上的C1-C4-烷基。这些的实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、
CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、
2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧
基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-
(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧
基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-
(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧
基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-
(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧
基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-
(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧
基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-
(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧
基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基。
如在此使用的术语“C2-C8-烯基”描述的是具有2至8个碳原子和至少一个碳-碳双
键的直链和支链的不饱和的烃基，例如像乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁
烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲
基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯
基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-
丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯
基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己
烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲
基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、
1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯
基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二
甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,
3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯
基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-
丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-
乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-
甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯
基、1-辛烯基或2-辛烯基。
在根据本发明的方法的优选实施例中，X是氧，R1是C1-C4-烷基、C1-C4-卤烷基或苄
基，特别是甲基、乙基、三氟乙基、五氟丙基、六氟异丙基、正丙基或异丙基；R1尤其地是乙
基；并且
R2是H或C1-C4-烷基；R2尤其地是甲基；R3选自下组，该组由以下各项组成：氟甲基、
二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、以及氯二氟甲基；R3尤其地是二氟甲基。R4选
自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C4烷基；R4尤其地是氢；Q是Q1或Q37。
在一个实施例中，Q是Q1并且R6是氢、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，该基团可以
被1至6个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、COO-C1-4
烷基、＝N-OH、＝N-O-(C1-4烷基)、C3-8环烷基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个取
代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤烷氧基、以及C4-8环烯基，该基团本身可
以被1至3个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基以及C1-4卤烷氧
基，R6尤其地是氢；R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、
C1-4卤烷氧基，R7、R8、R9和R10尤其地各自独立地是氢和卤素，所述卤素尤其地是氯或氟。
在一个实施例中，Q是Q1并且R6是苯基，该基团可以被1至3个取代基取代，每个独
立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷氧基、C1-4
卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH、C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6
烷基)、(Z)C≡CR、(Z)nCR28＝CR26R27、苯基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立
地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)
＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C(C1-6烷基)＝N-OH和C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)、以及噻
吩基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、
C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C1-6烷基)、C
(C1-6烷基)＝N-OH以及C(C1-6烷基)＝N-O-(C1-6烷基)；R6尤其地是苯基，该基团在对位上被
卤素取代，其中所述苯基可以进一步被1至2个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、
C1-4烷基和C1-4卤烷基；R7、R8、R9和R10尤其地各自独立地是氢和卤素，所述卤素尤其是氯或
氟。
在另一个实施例中，Q是Q1并且R6是C3-8环烷基、C4-8环烯基或C5-8环二烯基，该基团
可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷
氧基、C1-4硫烷基、C3-6环烷基，该基团本身可以被1至3个取代基取代，每个独立地选自C1-4烷
基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤烷氧基、以及苯基，该基团本身可以被1至5个独立选自卤素原
子的取代基取代；R6尤其地是C3-8环烷基，该基团可以被1至3个取代基取代，每个独立地选
自卤素、C1-4烷基以及C1-4卤烷基。
在另一个实施例中，Q是Q37并且R13、R14、R15和R16各自独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C
(O)CH3、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基；具体地R14、R15和R16各自独立地是氢、甲基、甲氧基或C(O)
CH3；R13、R14、R15和R16尤其地各自独立地是氢或甲基，并且W是单键；并且Y是O或(CR19R20)
(CR21R22)m1(CR23R24)n1；优选地，Y是(CR19R20)(CR21R22)m1(CR23R24)n1，更优选地Y是(CR19R20)
(CR21R22)m1并且R19、R20、R21、R22、R23和R24各自独立地是氢、卤素、C1-4烷氧基、C1-6烷基，该基团
可以被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、＝O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷基、苯
基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基取代)、C1-6烯基，
该基团可以被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、＝O、C1-4烷氧基、O-C(O)-C1-4烷
基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚满基或3-7元碳环(该碳环本身可以被1至3个甲基取代)、或3-
7元碳环，该基团可以含有1个杂原子，该杂原子选自氮和氧，并且其中该3-7元碳环可以被1
至3个甲基取代；或R19、R20与它们所附接的碳原子一起形成羰基；3-5元碳环，该基团可以被
1至3个甲基取代；C1-6烷叉基，该基团可以被1至3个甲基取代；或C3-6环烷叉基，该基团可以
被1至3个甲基取代；尤其地，R19和R20与它们所附接的碳原子一起形成3元或5元碳环；优选
地，R21、R22、R23和R24各自独立地是氢或CH3。
在第一具体优选实施例中，Q是式Q39的基团
其中R’、R6b、R6c和R6d各自独立地是氢或卤素，所述卤素尤其是氯或氟。
在第二具体优选实施例中，Q是式Q40的基团
在第三具体优选实施例中，Q是式Q41的基团
在本发明的方法的特别优选的方面，使式(III)：QNHR4(III)(其中Q选自由Q35至
Q41组成的组)的胺与1-甲基-3-二氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(DFMMP)反应。
式(III)的胺是例如由EP 1490342、EP 0824099、EP 1480955(B1)、WO 2004/
035589、WO 2007/031323已知的，或它们可以根据通常已知的方法制备。
在本发明的一个具体实施例中，根据本发明的方法包括在用于制造药物活性或农
药活性的化合物或其前体的方法中。这种方法还可以进一步包括多个方法或方法步骤。
式(II)的化合物的形成可以按例如类似于在专利申请EP-10170633.1和EP-
10173899.5中描述的反应进行。所述专利申请的相应内容通过援引方式并入本专利申请
中。
在根据本发明的方法中，该反应通常在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂的实例
包括烃类如苯、甲苯、二甲苯或环己烷；氯化的烃类如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；卤化
的芳香族烃如氯苯，直链或环状的醚类如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋
喃或二噁烷，腈类如乙腈或丙腈，酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯
烷酮；这些惰性溶剂可以单独使用或作为混合物组合使用。
在优选的具体实施例中，该溶剂选自下组，该组由以下各项组成：卤化的烃类如二
氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；以及直链或环状的醚类如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇
二甲醚、四氢呋喃或二噁烷。在另一个具体实施例中，该溶剂与氯苯不同，更特别地与卤化
的芳香族烃不同。
该反应优选地在直链或环状的醚中、特别地在环状的醚中并且特别优选地在四氢
呋喃(THF)或二噁烷中进行。
通常，还可以使用过量的式(II)或(III)的化合物作为溶剂。
在本发明的方法的优选的方面，该溶剂基本上不含水。
为了本发明的目的，术语“基本上不含水的溶剂”具体表示该溶剂中水的含量是等
于或低于3100mg/kg的水、优选地等于或低于500mg/kg的水、更优选地等于或低于400mg/kg
的水、最优选地等于或低于50mg/kg的水。该溶剂可以是完全无水的。然而，该基本上不含水
的溶剂通常含有至少5mg/kg的水、经常至少25mg/kg的水。基本上不含水的溶剂允许较短的
停留时间和/或较低的温度，从而导致较经济并且环保的有益方法。
如果适当，通常以相对于该反应介质的总重量按重量计从50％至99％、优选按重
量计从60％至99％、更优选按重量计从75％至99％的溶剂的量使用该溶剂。
如果适当，根据本发明的方法在合适的相转移催化剂例如像冠醚的存在下进行。
这允许增加产率并且减少反应时间。
如果希望的话，该溶剂可以在考虑碱和试剂的相应pKa的情况下进行选择。
在根据本发明的方法中，反应温度通常是至少0℃。该反应温度经常是至少15℃。
优选地，此温度是至少25℃。该反应温度通常是最多该溶剂的沸点温度。典型地，该反应温
度等于或低于120℃、特别地等于或低于110℃、更特别地等于或低于100℃、最优选地等于
或低于90℃，等于或低于80℃的温度是尤其合适的。从15℃至100℃的温度是合适的，从15
℃至90℃的温度是特别合适的，从15℃至80℃的温度是最特别优选的。
如果通过援引方式并入本申请的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与
本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
以下实例旨在进一步说明本发明而并非是对它的限制。
在这些实例中，并且贯穿本说明书，使用的缩写定义如下：DFMMP是1-甲基-3-二氟
甲基-吡唑-4-甲酸乙酯。2-(3,4,5-三氟苯基)苯胺可以例如根据US2011/301356制备。
DFMMP可以例如根据WO 2012/25469制备。2-(双(环丙)-2-基)苯胺可以例如根据EP
2014642制备。
实例1：氟唑菌酰胺的合成
将1.25g(6.11mmol，1.0当量)DFMMP和1.50g(6.73mmol，1.10当量)2-(3,4,5-三氟
苯基)苯胺的混合物放入火焰干燥的烧瓶中mL的干二噁烷中。在搅拌下，加入1.22g
(9.17mmol，1.5当量)的AlCl3。使反应保持在90℃下3h。允许该反应混合物冷却至室温过
夜，倒入水中并且用200ml乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该有机层，在Na2SO4上干燥，并且在真
空下去除该溶剂，得到2.20g作为棕色固体的粗产物。用乙酸乙酯充分洗涤该固体，产生
1.70g作为淡棕色固体的纯净产物。
蒸发母液并且在二氧化硅上柱层析残留物(正己烷/EE 2:1)进一步产生100mg，总
共1.80g的产物(77％)。
HPLC/MS tr：12.6分钟，[2M+Na]+785，[M+Na]+404，[M+H]+382；GC/MS tr：25.26分
钟，[M]+381；159；1H-NMR(90MHz，CDC13)：δ(ppm)＝8.3-7.0(m，5H，Ar)，6.6(t，1H，CF2H)，3.9
(s，3H，CH3)
实例2：氟唑环菌胺的合成
I向2.93g(14.3mmol，1.00当量)DFMMP和3.00g(17.3mmol，1.200量)2-(双(环丙)-
2-基)苯胺在20mL干二噁烷中的溶液中，加入10.0ml(72.2mmol，5.40当量)三乙胺，接着一
次性加入7.20g(57.1mmol，4.00当量)A1C13。在搅拌该反应混合物1h后，将它用冰冷却并且
用水淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥
并且在降低的压力下去除该溶剂。通过柱层析(MTBE)纯化该粗产物以产生(4.1g，85％)的
氟唑环菌胺
HPLC：tr＝10.9分钟+11.4分钟(反式+顺式62:38)；HPLC/MS：tr＝12.7分钟，[M+H]+
332；tr＝13.3分钟，[M+H]+332；NMR(500MHz，CDC13)δ(ppm)＝8.46(s，br，0.35H)，8.08(s，
br，0.65H)，8.26(d，3J＝8.2Hz，0.35H)，8.07(d，3J＝8.1Hz，0.65H)，7.98(d，3J＝6.3Hz，
1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.02-6.80(m，1H)，3.95(s，1H)，3.94(s，2H)，
1.98-1.93(m，0.35H)，1.66-1.62(m，0.65H)，1.17-1.13(m，0.65H)，1.07-1.02(m，0.35H)，
0.97-0.87(m，1H)，0.80-077(m，1H)，0.71-0.67(m，0.65H)，0.42-0.38(m，1.35H)，0.30-
0.25(m.0.35H)，0.21-0.11(m，1.65H)，0.07-0.01(m，1H)。