利用模拟移动床色谱分离制备兰索拉唑的方法技术领域
本发明属于手性药物拆分技术领域，具体而言，本发明涉及一种利用模拟移动床色谱分
离制备兰索拉唑的方法。
背景技术
兰索拉唑(式1所示化合物)作为新型质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)，因在吡
啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，
可作用于H+K+-ATP酶的3个部位，亲脂性也强于奥美拉唑。兰索拉唑主要作用于胃酸分泌
最后一环，强力抑制胃酸，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾
(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。目
前上市产品主要为肠溶片剂。
随着对手性药物认识不断深入和不对称合成技术的发展，兰索拉唑的光学异构体右旋兰
索拉唑也已于2009年获得FDA批准上市，其具备更优的药代动力学特性，从而发挥更强、
更持久的抑酸作用。
目前尚未见到有关利用模拟移动床色谱拆分制备兰索拉唑的技术方法。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目
的在于提出一种利用模拟移动床色谱系统分离制备兰索拉唑的方法，该方法可以将兰索拉唑
的左旋体与右旋体分开，纯度可达到90％以上。本发明工艺简单，产品稳定可靠，可用于工
业化大生产。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种利用模拟移动床色谱系统分离制备兰索拉唑的
方法。根据本发明的实施例，该方法以手性柱Chiralcel-OD作为色谱柱，以表面涂布有纤维
素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]的硅胶作为固定相，以无水乙醇作为流动相，利用模拟移动床色谱
系统分离兰索拉唑对映异构体。
由此，利用本发明的方法分离制备的兰索拉唑，能够使左旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑得
以高效拆分。工艺十分简便，可实现连续生产，产品质量稳定。整个工艺不涉及有毒有害物
质，采用乙醇作为流动相，可充分回收套用，绿色环保。
另外，根据本发明实施例的利用模拟移动床色谱系统分离制备兰索拉唑的方法，还可以
具有以下附加技术特征：
在本发明的一些实施例中，所述模拟移动床色谱系统包括进样泵、洗脱泵、萃取泵、电
磁阀、以及4～16根色谱柱，其中所述模拟移动床色谱系统被所述色谱柱分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、
Ⅳ区，每区有1～4根色谱柱。
在本发明的一些实施例中，参照图1，所述色谱系统由4～12根色谱柱组成，分为Ⅰ、
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区，每区有1～3根色谱柱。Ⅰ区位于洗脱液入口与萃取液出口之间，在Ⅰ区主要
实现右旋兰索拉唑的解吸；Ⅱ区位于萃取液出口与进样口之间，在Ⅱ区使右旋兰索拉唑反复
吸附、解析、浓缩；Ⅲ区位于进样口和萃余液出口之间，在Ⅲ区得到左旋兰索拉唑；Ⅳ区位
于萃余液出口得洗脱液入口之间，一方面Ⅲ区的洗脱液进入Ⅳ区可循环利用，另一方面，Ⅳ
区将Ⅲ区和Ⅰ区隔开，从而防止萃余液中的左旋兰索拉唑进入Ⅰ区。
在本发明的一些实施例中，所述色谱柱中填料的粒径为10～60μm，优选20～40μm。
由此，可以进一步提高兰索拉唑中各手性组分的分离度。粒径越小，分离效果越好。但粒径
过小，会增加柱压。
在本发明的一些实施例中，利用模拟移动床色谱系统分离制备兰索拉唑的方法包括以下
步骤：
(1)将兰索拉唑样品溶于流动相，制备成浓度为0.1～500mg/ml的进样液；
(2)将所述进样液通过进样泵输送至模拟移动床色谱系统中；
(3)针对所述模拟移动床色谱系统，间隔预定时间进行一次电磁阀切换，以便分离得到左旋
兰索拉唑溶液和右旋兰索拉唑溶液。
在本发明的一些实施例中，根据模拟移动床色谱系统中电磁阀的切换时间调整，分离得
到左旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑产品。
在本发明的一些实施例中，本发明的方法进一步包括：
(4)将所述左旋兰索拉唑溶液和右旋兰索拉唑溶液分别依次进行浓缩、重结晶、过滤和干燥
处理。由此，能够得到纯度在95％以上的左旋兰索拉唑与右旋兰索拉唑。
在本发明的一些实施例中，所述模拟移动床色谱系统的工作参数为：洗脱泵流量为
0ml/min～100ml/min，压力0～10MPa；进样泵流量为0ml/min～50ml/min，压力0～10MPa；
萃取泵流量为0ml/min～100ml/min，压力0～10MPa。由此，可以进一步提高兰索拉唑中各
手性组分的分离度。
在本发明的一些实施例中，所述预定时间为间隔5min～20min，也即定期切换电磁阀的
时间为5min～20min。由此便于得到高纯度的左旋兰索拉唑与右旋兰索拉唑。
在本发明的一些实施例中，所述模拟移动床色谱系统的操作温度为20～40℃，优选25～
30℃。由此，可以进一步提高兰索拉唑中各手性组分的分离度。
在本发明的一些实施例中，所述模拟移动床色谱系统由PLC程序控制实现连续进料、连
续出料。
根据本发明的实施例，本发明的方法具有下列有点的至少之一：
1、本发明用模拟移动床色谱技术将兰索拉唑的左旋体与右旋体分开，纯度可达到90％以上。
2、工艺十分简便，可实现连续生产，产品质量稳定。
3、整个工艺不涉及有毒有害物质，采用乙醇作为流动相，可充分回收套用，绿色环保。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，
或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例，本发明的方法采用的模拟移动床色谱系统的结构示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而
不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描
述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通
过市购获得的常规产品。
本发明实施例中所用的兰索拉唑原料按照以下方法制得：以兰索拉唑氯化物和2-巯基苯
并咪唑在氢氧化钠的水溶液中进行亲核反应，生成兰索拉唑硫醚；将兰索拉唑硫醚再经氧化
剂次氯酸钠氧化成兰索拉唑。
一般方法：
下面各实施例的一般方法如下：
1、设备及条件选择
采用图1所示的模拟移动床色谱系统。如图1所示，该模拟移动床色谱分离系统1000包
括：储样装置100、进样装置、色谱装置300、洗脱装置、萃取装置、萃余装置、第一收集装
置700和第二收集装置800。具体地：
进样装置与储样装置100相连，且进样装置包括进样泵210；进样泵210具有第一入口211
和第一出口212，第一入口211处设置有第一过滤器21，第一出口212处设置有第一流量控
制装置22。由此，可以实现待拆分样品可控的进入。色谱装置300安装于柱温箱30内，且
顺序分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区，每一区依次连接，前一根色谱柱的出口端与后一根色谱柱的进
口端通过单向阀依次连接。洗脱装置包括有洗脱泵410，且设置于所述Ⅰ区和Ⅳ区之间；参
照图1，以洗脱泵410作为洗脱装置。萃取装置包括有萃取泵510，且设置于所述Ⅰ区和Ⅱ区
之间；参照图1，以萃取泵510作为萃取装置。萃余装置包括有萃余泵610，且设置于所述Ⅲ
区和Ⅳ区之间；参照图1，以萃余泵610作为萃余装置。第一收集装置700与萃取泵510的
出口相连。第二收集装置800与萃余泵610的出口相连。色谱装置300进一步具有定时电磁
阀310。所述Ⅱ区和Ⅲ区进一步具有断开装置320。
也即，该系统由洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系
统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，兰索
拉唑的两个对映体单体分别从萃余液和萃取液两个出口中流出，每隔一定的时间，样品液和
洗脱液入口、萃取液和萃余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择
以纤维素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]的硅胶为手性固定相，填料粒度为10～60μm，流动相为无
水乙醇。
3、分离步骤
(1)将兰索拉唑样品用流动相溶解，制备成浓度为0.1～500mg/ml的进样液，并缓存于储样
装置100中。
(2)将缓存于储样装置100的进样液，通过进样泵210进入色谱装置300，色谱装置300按
顺序分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4个区，每个区3支色谱柱(色谱柱数目越多分离纯度越高，但
系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是4～16支)，其以纤维素-三[3,5-二甲基苯甲酸酯]
的硅胶为手性固定相，填料粒度为20μm，流动相为无水乙醇。
(3)通过定期控制电磁阀310的开闭，使洗脱口、进样口、萃取泵510的出口和萃余泵610
的出口沿流动相方向定时切换(如图1所示箭头所指方向A)，使兰索拉唑的两个对映体单体
从萃取泵510的出口和萃余泵610的出口流出系统，分别进入第一收集装置700和第二收集
装置800，
其中，模拟移动床色谱系统采用：
泵：10ml分析泵，
色谱柱：Chiralcel-OD(4.6*250mm，20μm)，
检测器：紫外检测器，
检测波长：285nm。
(4)将得到的左旋兰索拉唑溶液和右旋兰索拉唑溶液分别依次进行浓缩、重结晶、过滤和干
燥处理，以便得到纯度在95％以上的合格产品。
(5)成品分析。
实施例1
按照上述的一般方法分离制备兰索拉唑，其中模拟移动床色谱系统工作参数为：
流动相：无水乙醇
流速：1ml/min
进样浓度：兰索拉唑消旋体：0.2mg/ml
进样液流速：V1＝0.1ml/min
流动相流速：V2＝1.0ml/min
冲洗液流速：V3＝2.0ml/min
进样泵压力：6.6MPa
洗脱泵压力：7.5MPa
萃取泵压力：6.8MPa
切换时间：8.5min
柱温：25℃。
成品分析：
采用手性柱Chiralcel-OD分析萃取液和萃余液组成。左旋兰索拉唑的含量为100％，右
旋兰索拉唑的含量也为100％。
实施例2
按照上述的一般方法分离制备兰索拉唑，其中模拟移动床色谱系统工作参数为：
流动相：无水乙醇
流速：1ml/min
进样浓度：兰索拉唑消旋体：0.2mg/ml
进样液流速：V1＝0.1ml/min
流动相流速：V2＝1.0ml/min
冲洗液流速：V3＝0.5ml/min
进样泵压力：6.5MPa
洗脱泵压力：4.0MPa
萃取泵压力：6.5MPa
切换时间：8.5min
柱温：25℃。
成品分析：
采用手性柱Chiralcel-OD分析萃取液和萃余液组成。左旋兰索拉唑的含量为78.7％，右
旋兰索拉唑的含量为100％。
实施例3
按照上述的一般方法分离制备兰索拉唑，其中模拟移动床色谱系统工作参数为：
流动相：无水乙醇
流速：1ml/min
进样浓度：兰索拉唑消旋体：0.2mg/ml
进样液流速：V1＝0.1ml/min
流动相流速：V2＝1.0ml/min
冲洗液流速：V3＝2.0ml/min
进样泵压力：6.8MPa
洗脱泵压力：7.5MPa
洗脱泵压力：7.0MPa
切换时间：8.5min
柱温：25℃。
成品分析：
采用手性柱Chiralcel-OD分析萃取液和萃余液组成。左旋兰索拉唑的含量为100％，右
旋兰索拉唑的含量为95.0％。
实施例4
按照上述的一般方法分离制备兰索拉唑，其中模拟移动床色谱系统工作参数为：
流动相：无水乙醇
流速：1ml/min
进样浓度：兰索拉唑消旋体：0.2mg/ml
进样液流速：V1＝0.1ml/min
流动相流速：V2＝1.0ml/min
冲洗液流速：V3＝2.0ml/min
进样泵压力：6.1MPa
洗脱泵压力：8.2MPa
萃取泵压力：6.6MPa
切换时间：8min
柱温：25℃。
成品分析：
采用手性柱Chiralcel-OD分析萃取液和萃余液组成。左旋兰索拉唑的含量为100％，右
旋兰索拉唑的含量为85.0％。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理
解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、
“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”
的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、
或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包
含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针
对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或
多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员
可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，
不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进
行变化、修改、替换和变型。