一种哌嗪类衍生物、其制备方法及其用途技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种哌嗪类衍生物、其制备方法、
含有其的药物组合物及其用于制备治疗良性前列腺增生和/或下尿路症状药物的用途。
背景技术
良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia，BPH)是中老年男性常见疾病
之一，随全球人口老年化发病日渐增多。良性前列腺增生通常在40岁以后开始发生，发病率
随年龄递增，其临床表现为尿频、尿急、尿潴留等梗阻症状，给患者带来极大痛苦，严重影响
中老年人的生活质量和精神状态。目前良性前列腺增生的治疗方式主要分为药物治疗和手
术治疗，手术治疗为前列腺增生的重要治疗方法，但由于该病患者年龄一般过大，虽然手术
效果好，可仍会给病人带来不同程度的损害。因此，更多的情况下采用药物来治疗。
用于治疗良性前列腺增生的药物较多，从治疗机理上分，目前主要包括以下四大
类：①5α-还原酶抑制剂，代表药物包括度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、以及爱普列特；②
α1-肾上腺素能受体(α1-AR)拮抗剂，代表药物包括哌唑嗪、多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪
等；③抗雄激素药，代表药物包括甲地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸孕诺
酮、氟丁酰胺等；④植物制剂和中成药，例如癃闭舒、舍尼通、通尿灵等。其中α1-AR拮抗剂是
目前治疗有明显症状BPH的首选药，其起效快，短时间内可迅速减轻症状。
α1-AR包括α1A、α1B和α1D三种亚型(α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR)，α1A亚型肾上腺素能受体
在人前列腺中在RNAm(Price等，Molecular Pharmacology，46：221-226，1994)和蛋白质
(LEPOR等，journal of urology，149：640-642，1993)水平上显著。此外，α1D亚型也存在于前
列腺中，程度显著(KOJIMA等，Prostate，66：761-767，2006)。因此，使用对于α1A-AR和α1D-AR
具有较高亲和力特性的药物能有效地治疗BPH并且比非选择性α1-AR拮抗剂更耐受
(CHAPPLE，Br J Urol 76(1)：47-56，1995)。然而，近来大量实验证实传统的α1受体拮抗剂
如哌唑嗪、阿呋唑嗪等不具有α1亚型选择性，对α1B亚型产生同等程度的拮抗作用，导致这类
药物产生体位性低血压、疲倦等副作用。因此，有必要开发具有高尿路选择性的α1A/α1D-肾
上腺素能受体拮抗剂。
发明内容
本发明的一个目的，在于提供一种哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明
的哌嗪类衍生物特别适用于治疗良性前列腺增生和/或下尿路症状。
本发明涉及通式(I)结构的哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
每个A各自独立地为N或CR4；
R1、R2独立地为氢或C1-6烷基，或者R1、R2可以与它们所连接的碳原子一起形成三、
四、五或六元饱和碳环，其中所述C1-6烷基以及所述饱和碳环任选地被一、二或三个选自卤
素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基的取代基取代；
R3、R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、-NHCONH2、-COR5、-CO2R6、-SO2R7、-NR8R9、-
CONR8R9、C6-10芳基或C3-8杂环基；
R5-R9各自独立地为氢或C1-6烷基；
m和n各自独立地为0，1，2或3。
在一个优选的实施方案中，卤素优选为氟、氯或溴；
在一个优选的实施方案中，C1-6烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基
或己基；
在一个优选的实施方案中，C6-10芳基优选为苯基、萘基或四氢萘基；
在一个优选的实施方案中，C3-8杂环基优选为吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻
唑基、吲唑基、吲哚基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻烷基、哒嗪基、
吡嗪基或三嗪基；
在一个优选的实施方案中，所述化合物为：
通式(I)的哌嗪类衍生物的药学上可接受的盐，为通式(I)的哌嗪类衍生物与盐
酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯
磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
本发明的另一个目的，在于提供一种哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐的制备
方法。
本发明所述的通式(I)的哌嗪类衍生物通过以下步骤合成：
其中，A、R1-R4、m、n的定义同上文所述；
X代表卤素，优选氯和溴；
碱包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，优选为氢
氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，所述有机碱包括叔丁胺、吡啶，优
选为三乙胺、吡啶。
所述制备过程包括，将通式(II)的化合物溶解于有机溶剂中，加入所述碱，再加入
通式(III)的化合物溶解或悬浮于有机溶剂中的溶液，回流反应一段时间，反应结束后过滤
析出的固体，用有机溶剂重结晶得到通式(I)的哌嗪类衍生物；以及，必要的时候使其经历
成盐步骤以得到通式(I)的哌嗪类衍生物的药学上可接受的盐。
本发明的再一个目的，在于提供一种药物组合物，其包含本发明的哌嗪类衍生物
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与
药学上可接受的辅料制备药物组合物使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑
剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明的再一个目的，在于提供哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐在制备选择
性拮抗α1A-或α1D-肾上腺素能受体的药物中的应用。
本发明的再一个目的，在于提供哌嗪类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗
良性前列腺增生和/或下尿路症状药物方面的应用。
有益效果
本发明的哌嗪类衍生物具有优异的α1-肾上腺素能受体拮抗活性，并且可以选择
性地拮抗α1A-或α1D-肾上腺素能受体而不拮抗α1B-肾上腺素能受体，能够用于治疗良性前列
腺增生和/或下尿路症状，且不产生体位性低血压、疲倦等副作用。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在
字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一
致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
实施例1：2-{4-[(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶(化合物1)
在装有氮气保护装置、温度计、回流冷凝管和加料漏斗的三颈瓶中，在氮气保护下
加入2-(哌啶-1-基)嘧啶1.64g(0.01mol)和CH2Cl2(20ml)，搅拌使其溶解，然后加入碳酸氢
钠1.68g(0.02mol)，0.5h内滴加2-氯甲基-4-苯基-2H-1，2，3-三唑2.12g(0.011mol)的
CH2Cl2(10ml)溶液，加热至回流，反应6小时，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼用2×10ml CH2Cl2
洗涤。真空干燥，得产物。用乙醇重结晶，得到白色固体2-{4-[(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-
基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶2.89g，产率90％。
ESI-MS：322.17[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(63.53/63.46)，H(5.96/5.99)，N(30.51/30.55)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，2H)，7.84(s，1H)，7.39-7.75(m，5H)，6.90(m，1H)，
4.80(s，2H)，3.16(t，4H)，2.50(t，4H)。
实施例2：1-{[4-(2-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]甲基}-4-(吡啶-2-基)哌
啶(化合物2)
在装有氮气保护装置、温度计、回流冷凝管和加料漏斗的三颈瓶中，在氮气保护下
加入1-(吡啶-2-基)哌嗪1.63g(0.01mol)和CHCl3(20ml)，搅拌使其溶解，然后加入碳酸氢
钾2.5g(0.025mol)，0.5h内滴加2-氯甲基-4-(2-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑2.45g
(0.011mol)的CH2Cl2(10ml)溶液，加热至回流，反应5小时，有黄色沉淀生成。抽滤，滤饼用2
×10ml CHCl3洗涤。真空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶，得到浅黄色沉淀固体1-{[4-(2-
甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]甲基}-4-(吡啶-2-基)哌啶2.97g，产率85％。
ESI-MS：350.19[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(68.74/68.767)，H(6.63/6.59)，N(20.04/20.15)，0
(4.58/4.50)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，8.10(d，1H)，7.84(s，1H)，7.55(m，1H)，6.67-
7.30(m，5H)，4.80(s，2H)，3.83(s，3H)，3.60(t，4H)，2.50(t，4H)。
实施例3：3-{4-[(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酸(化合物
3)
在装有氮气保护装置、温度计、回流冷凝管和加料漏斗的三颈瓶中，在氮气保护下
加入3-(哌嗪-1-基)苯甲酸2.06g(0.01mol)和甲苯(30ml)，搅拌使其溶解，然后加入氢氧化
钠0.60g(0.15mol)，0.5h内滴加2-氯甲基-4-苯基-2H-1，2，3-三唑2.12g(0.011mol)的甲苯
(10ml)溶液，加热至回流，反应7小时，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼用2×10ml甲苯洗涤。真
空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶，得到白色固体3-{4-[(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)
甲基]哌嗪-1-基}苯甲酸3.15g，产率87％。
ESI-MS：364.41[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(66.10/66.14)，H(5.82/5.75)，N(19.27/19.24)，0
(8.81/8.87)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H)，7.84(s，1H)，7.27-7.76(m，9H)，4.80(s，
2H)，3.41(t，4H)，2.50(t，4H)。
实施例4：2-{4-[1-(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶(化合
物4)
在装有氮气保护装置、温度计、回流冷凝管和加料漏斗的三颈瓶中，在氮气保护下
加入2-(哌啶-1-基)嘧啶1.64g(0.01mol)和甲苯(35ml)，搅拌使其溶解，然后加入碳酸氢钠
1.68g(0.02mol)，0.5h内滴加2-(1-氯环丙基)-4-苯基-2H-1，2，3-三唑2.41g(0.011mol)的
甲苯(10ml)溶液，加热至回流，反应8小时，有灰色沉淀生成。抽滤，滤饼用2×10ml甲苯洗
涤。真空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶，得到白色固体2-{4-[1-(4-苯基-2H-1，2，3-三
唑-2-基)环丙基]哌啶-1-基}嘧啶2.85g，产率82％。
ESI-MS：348.19[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(65.69/65.76)，H(6.09/6.12)，N(28.22/28.12)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，2H)，7.86(s，1H)，7.41-7.76(m，5H)，6.90(m，1H)，
3.16(t，4H)，2.50(t，4H)，0.64(t，4H)。
实施例5-12：按照实施例1类似的方法合成以下化合物5-12，区别在于用相应的通
式(II)和通式(III)的化合物进行替换。
表1
生物活性测定实施例：
采用双荧光素酶报告基因法，用萤火虫荧光素酶(Firefly luciferase)，海肾荧
光素酶(Renilla luciferase)和G蛋白受体传导通路的α1受体亚型药物高通量筛选模型，
筛选出具有α1A-AR和α1D-AR亚型选择性拮抗作用的哌嗪类化合物。
将HEK293细胞培养于细胞瓶中，当细胞融汇度达到90％左右时进行换液，4个小时
后，进行细胞铺板(48孔细胞培养板)和细胞计数，使每孔内的细胞数目相当。铺板完毕，再
于细胞瓶中补加一定量的培养基，稀释完毕后置于恒温箱中培养备用。
4个小时后，在显微镜下观察细胞孔中的细胞，待各孔总体汇合度达到90％以上进
行瞬转。用于细胞转染的混合液需临时配制，由A和B组成，其中，A由质粒α1A、报告基因CRE和
SV40以及高糖培养基(DMEM)配制而成，B由脂质体和DMEM配制而成。分别配制好A液和B液，
作用约5分钟，然后将A和B混合，混匀后，作用约20分钟。
取出细胞培养板，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)清洗2次后弃去废液，在每孔中分别加
入1640培养基220μL，待A+B作用完毕后，从中吸取80μL至每孔中，摇匀，放入恒温箱中进行
培养。
转染后孵育18小时后取出细胞培养板，用PBS清洗2次后弃去废液，在各孔中分别
加入对应计算量的1640培养基，添加受试化合物和DMSO，作用30分钟，再添加激动剂苯肾上
腺素。阳性对照药物为哌唑嗪。添加完毕后摇晃30秒使细胞液成分均匀分布，然后置于恒温
箱中进行培养。所有化合物用细胞级DMSO溶解，配制成浓度为10mmol/L的母液，再稀释成
1mmol/L进行实验。
受试化合物孵育8小时后，取出培养板，用PBS清洗两次后，加入1倍的裂解液，每孔
65μL。将细胞培养板置于脱色摇床充分裂解30分钟。置于-80℃环境中保存(保存期限为2
周)。
利用荧光检测分析仪测试萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶活性的比值(RLU，
relative light units)，比值越小，表明该化合物对α1A-AR的拮抗作用越强。当受试物对
α1A-AR的拮抗活性越高时，萤火虫荧光素酶的活力值越低，因此，RLU相对比值越小。按照上
述同样的实验方法测定受试化合物对α1B、α1D-AR的RLU。同时，通过α1B-AR/α1A-AR、α1B-AR/
α1D-AR的RLU对比，能够确定受试化合物对于α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR三种亚型受体的选择性。
结果见表2。
表2
表2生物评价结果显示，本发明化合物均具有显著好于哌唑嗪的α1A-AR拮抗作用，
具有好于哌唑嗪的α1D-AR拮抗作用。例如，化合物1对于α1A-AR、α1D-AR的拮抗作用分别是哌
唑嗪的5.88倍和4.33倍。与对于α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR拮抗作用并无选择性的哌唑嗪相比，
本发明化合物的α1A-AR拮抗作用均显著好于对于α1B-AR的拮抗作用，且对于α1D-AR拮抗作用
好于对于α1B-AR的拮抗作用，显示出本发明化合物对于α1A-AR和α1D-AR的良好选择性。例如，
化合物1对于α1A-AR的选择性是对于α1B-AR的7.06倍，对于α1D-AR的选择性是对于α1B-AR的
5.32倍。
上述结果表明，本发明的哌嗪类衍生物具有突出的α1-AR拮抗作用，更重要的，其
具有α1A/α1D-AR选择拮抗作用，其是潜在的α1A/α1D-肾上腺素能受体拮抗剂，有望用于治疗良
性前列腺增生症，并且不容易产生体位性低血压、疲倦等副作用。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对
在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。