本发明涉及新颖的脲的衍生物和它们的医药学上可接受的酸加成盐，它具有一种较强的抑制胃分泌活性和一种较强烈的胃细胞保护活性。因此本发明的化合物对治疗消化器官溃疡是有用的。本发明也涉及该化合物的制备方法。 众所周知，由组胺所引起的胃酸分泌是通过组胺H2-接受体传递的，采用拮抗物以阻断受体则可降低动物体和人体中的胃酸分泌（Brimblecombe，R.W.等，国际药物研究杂志（J.Int.Med.Res.）3，86-92，1975）。这类型的多数药物，如甲腈咪胍是可买得到的。
还已知，一种化合物，它能防止或治疗由一种坏死剂（necrotizing agent）如盐酸或无水乙醇所引起的胃损伤，它具有胃细胞保护活性（罗伯特（Robert）A.等，胃肠病学（Gastroenterology），77，433-443.1979）。胃细胞保护效应的建立和胃酸分泌抑制作用无关。事实上，至今已知的组胺H2-接受体拮抗物不能制止由无水乙醇或0.6克当量/升HCl所引起的胃损伤的形成。
作为本发明相同类型的化合物，由爱伦和汉伯瑞斯股伤有限公司（Allen & Hanburys Limited）发现的化合物为已知的（英国专利公开第1，604，674和1，604，675号）。然而，在这些公开专利中所提及的脲的衍生物仅具有二甲基氨甲基苯氧基基团，并未叙述到哌啶子基甲基苯氧基基团。进一步讲，这些发表仅提及对组胺H2-接受体的拮抗活性，但未描述对胃细胞的保护活性。
许多组胺H2-接受体拮抗物已发展起来，且在临床治疗中带来了较高的溃疡痊愈率。但是，这已开始带来一个严重的问题，在停止施用至今已知的组胺H2-接受体拮抗物之后，在几周或几个月内经常遇到胃（或十二指肠）溃疡的复发和经常发生。近来，为了改善这个问题，一种伴有胃细胞保护剂的组胺H2-接受体拮抗物的同时应用已开始在实践中尝试。
另外，人所周知，具有胃细胞保护活性的抗溃疡药物对胃溃疡比对十二指肠溃疡更有效，而组胺H2-接受体拮抗物对十二指肠溃疡比对胃溃疡更有效。
因此，希望一种不仅具有较强的胃抑制分泌活性，而且还具有较强的胃细胞保护活性的新类型的组胺H2-接受体拮抗物可减少胃（或二十二指肠）溃疡的重复和复发，且还改善胃（或十二指肠）溃疡的痊愈率和和胃（或十二指肠）的医治方法。
为了改善该已知的组胺H2-接受体拮抗物的弱点，即，为了制止胃（或十二指肠）溃疡的重复和复发，我们继续研究了新型组胺H2-接受体对拮抗物的发展。结果，我们成功地发展了具有一种较强的胃抑制分泌活性和一种较强的胃细胞保护活性的组胺H2-接受体或拮抗物。
本发明的化合物为由下列结构式（Ⅰ）：
所表示的脲的衍生物，其水合物和药物学上可接受的酸加成盐，其中R1表示一种哌啶子基基团或1-吡咯烷基（pyrrolidino）基团，它可被羟基基团或含有1至3个碳原子的低级烷基基团取代：A表示一种乙烯基团，丙烯基团，丁烯基团或1，4-亚丁烯基基团;R2表示一种含有1至20个碳原子的直链或带支链的烷基基团，含有3至6个碳原子的环烷基基团，苄基基团，或苯基基团，它可含有1至3个取代基如含有1至6个碳原子的低级烷基基团，含有1至3个碳原子的低级烷氧基基团，卤素原子，三氟甲基基团，氨基基团，硝基基团或亚甲二氧基基团;X表示一种氧原子或硫原子。
根据本发明，由通式（Ⅰ）所表示的化合物可通过下列各种方法来制备。
（1）由通式（Ⅰ）所表示的化合物可通过使通式（Ⅱ）：
的化合物（其中R1和R2/具有与上面所描述的相同的含义）与由通式（Ⅲ）：
所表示的异氰酸脂衍生物（其中R2和X具有与上面所描述的相同的含义）反应来制备。典型地，它们可通过使异氰酸脂衍生物（Ⅲ）与通式（Ⅱ）的化合物，在一种合适的溶剂中，例如，乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷等中反应来制备。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入一种催化剂，如三乙胺，也是较好的。（2）通式（Ⅰa）：
所表示的化合物（其中X1表示一个氧原子，且R1、R2和A具有与上面所描述的相同的含义）可通过使由通式（Ⅳ）：
所表示的化合物（其中R2具有与上面所描述的相同的含义）与通式（Ⅱ）的化合物，在N，N′-羟基二咪唑存在下反应来制备。典型地，它们可通过由通式（Ⅳ）所表示的胺与从胺类和N，N′-羰基二咪唑获得的咪唑羰基酰胺的直接反应来制备。它们也可通过由通式（Ⅱ）所表示的胺与从胺类和N，N′-羰基二咪唑获得的咪唑羰基酰胺的直接反应来制备。对于咪唑羰基酰胺的分离或不分离的情况并无区别。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如苯，四氢呋喃（THF），氯仿，二氯甲烷等。反应温度在室温至溶剂的沸点的范围内适当地选择。
（3）通式（Ⅰa）：
所表示的化合物可通过使通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅴ）：
的化合物（其中Y1和Y2表示一种各自独立的可离去基团）和通式（Ⅳ）的化合物反应来制备。它们可通过反应，一种通式（Ⅱ）的化合物在通式（Ⅴ）的化合物存在下首先转化为其尿烷，将该尿烷与通式（Ⅳ）的化合物反应来制备。它们也可通过反应，通式（Ⅳ）的化合物在通式（Ⅴ）的化合物存在下首先转化为其尿烷，将该尿烷与通式（Ⅱ）的化合物反应来制备。过程中尿烷的分离或不分离的情况并无区别。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如苯，THF，氯仿，二氯甲烷，二甲基酰胺（DMF）等。反应温度在室温到溶剂的沸点的范围内适当地选择。在反应时加入催化剂如吡啶，三乙胺等，也是较好的。在这种情况下，希望由通式（Ⅴ）所表示的化合物的可离去基团Y1为卤素原子例如氯原子以及可离去基团，Y2为低级烷基基团。
（4）由通式（Ⅰ）所表示的化合物可通过使由通式（Ⅵ）：
所表示的苯酚衍生物（其中R1具有与上面所描述的相同的含义）与由通式（Ⅶ）所表示的化合物（其中Y3表示一种离去基团，且R2，A和X具有与上面所描述的相同的含义）反应来制备。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，3-甲氧基丙醇等。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入催化剂如碱性催化剂，例如，钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠等，也是较好的。在这种情况下，还希望由通式（Ⅶ）：
所表示的化合物的可离去基团Y1为卤素原子，例如，氯原子或溴原子。
（5）由通式（Ⅰ）所表示的化合物可通过使由通式（Ⅷ）：
所表示的化合物（其中R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义）与由通式（Ⅳ）所表示化合物反应来制备。该反应的合适的溶剂为有机溶剂如乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷，THF，DMF等。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。同时，加入催化剂，如三乙胺等，也是较好的。
（6）由通式（Ⅰc）：
所表示的化合物（其中R3表示一种氨基苯基基团，且R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义）可通过氢化由通式（Ⅰb）：
所表示的化合物（其中R4表示一种硝基苯基基团，且R1、A和X具有与上面所描述的相同的含义）来制备。该还原通过用金属如，例如，铁，锡等，在酸，如，盐酸，乙酸等存在下，在合适的有机溶剂，如，乙醇，异丙醇，二噁烷等中的反应来完成。反应温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地选择。该还原也可通过用钯炭（在炭上的钯），在惰性溶剂如，乙醇，异丙醇，3-甲氧基丁醇，二噁烷，DMF等中的催化氢化来完成。温度在室温至溶剂的沸点范围内适当地先择。
进一步讲，由结构式（Ⅰ）所表示的化合物通过用常用的方法，用酸处理可转化为医学上可接受的酸加成盐。该酸可为无机酸如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等，或有机酸如，乙酸，丙酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸等。
下列实施例将进一步描述本发明，但不限于此。
实施例1
N-（4-甲氧基苯基）-N′-[3-（3-哌啶子基）甲基苯氧基]脲
在一种冰-水浴冷却下，将4-甲氧基苯基异氰酸酯（1.9克）缓慢地滴加在在乙醇（31）毫升中的3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙胺（3.1克）的混合物中。该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在减压下浓缩。将所产生的残余物溶于二氯甲烷（50毫升）中，依次用稀盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂后，得到粗产物（3.3克）（产率：66.0%）。从乙醇中重结晶该粗产物而给出标题化合物（2.1克），熔点：111-112℃。
C23H31N3O3的分析（%），计算值（获得值）：C，69，49（69.28）;H，7.86（7.86）;N，10.57（10.54）。
实施例2-50
实施例2-50的化合物，用与实施例1相同的方法合成的分析数据概括在表（1）至（4）中。
实施例51
N-（4-乙氧基苯基）-N′-[3-（3-呱啶子基甲基苯氧基）丙基]脲（1）在一种冰-水冷却下，将氯甲酸乙酯（3.6克）滴加至在二氯甲烷（46毫升）中的氨基苯乙醚（4.6克）和三乙胺（3.4克）的混合物中，并在室温下搅拌该反应物1小时。该反应混合物用水洗涤，用无水硫镁干燥，并在减压下浓缩。将所产生的沉淀物悬浮在石油醚中，并通过过滤收集而给出N-（4-乙氧基苯基）氨基甲酸乙酯（4.0克;产率56.9%）熔点：90-92℃。
（2）将在3-甲氧基-2-丁醇（20毫升）中的3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙胺（4.7克）和N-（4-乙氧基苯基）氨基甲酸乙酯（4.0克）的混合物回流6小时，然后在减压下浓缩。所产生的残余物溶于二氯甲烷中，依次用水，稀盐酸溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下除去溶剂后，所产生的残余物通过硅胶闪蒸柱色谱法纯化而给出沉淀物（0.9克;产率：11.4%）。从乙醇中重结晶该沉淀物而给出标题化合物（0.5克）熔点：109-111℃。
C24H33N3O3的分析（%），计算值（获得值）：C，70.04（70.18）H，8.08（8.06）;N，10.21（10.20）
实施例52
N-（3，4-亚甲二氧基苯基）-N′-[3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙基]脲
在0-5℃下，将在二氯甲烷（20毫升）中的3，4-亚甲二氧基苯胺（3.4克）滴加至在二氯甲烷（60毫升）中的N，N′-羰基二咪唑（4.0克）的溶液中。该混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。在0℃下，再将在二氯甲烷（30毫升）中的3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙胺（6.1克）的溶液加至该混合物中。该反应混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将水（60毫升）加至该反应混合物中。分离有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂之后，将所产生的残余物悬浮在乙醚中，并通过过滤收集而给出粗产物（6.7克;产率67.0%）。从乙醇中重结晶该产物而给出的标题化合物（5.0克），熔点：128-130℃。
C23H29N3O4的分析（%），计算值（获得值）：C，67.13（67.13）H，7.10（7.08）;N，10.21（10.17）。
实施例53-60
实施例53-60的化合物，用与实施例52相同的方法合成的分析数据概括在表2中。
实施例61
N-（3-氨基苯基）-N′-[3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙基]脲
将锡（2.6克）加至在乙醇（46毫升）中的N-（3-硝基苯基）-N′-[3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙基]脲（4.6克）的混合物中。在室温下，在搅拌下将浓盐酸（1.9毫升）加至该反应混合物中，在一个水浴上加热下，再加入浓盐酸（18.2毫升）。将该反应混合物回流6小时，在减压下浓缩，用水（100毫升）稀释，用氢氧化钠水溶液碱化，且用二氯甲烷（200毫升）萃取。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩给出粗沉淀物（3.8克;产率：88.4%）。从乙醇中重结晶该沉淀物二次而给出标题化合物（1.8克），熔点：116-118℃。
C22H30N4O2的分析（%），计算值（获得值）：C，69.08（68.91）H，7.91（7.90）;N，14.65（14.54）。
实施例62
N-甲基-N′-[3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙基]脲
在冷却下，将氢化钠（0.7克;60%在油中）分批加至DMF（10毫升）中，再滴加到在DMF（7毫升）中的3-哌啶子基（苯）酚（3.3克）的混合物中，在室温下搅拌1小时。在室温下，再将N-（3-氯丙基）-N′-甲基脲（2.6克）加至该反应混合物中，并在同样的温度下搅拌3小时。将该反应混合物倒入-水中，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将所产生的残余物悬浮在石油醚中，并通过过滤收集而给出粗沉淀物（0.8克，产率：52.8%）。从乙酸乙酯中重结晶该沉淀物而给出标题化合物（0.5克）。
因此所得到的化合物通过分析数据的对比与在实施例21中所述的化合物相一致。
实施例63
实施例63的化合物，用与实施例62相同的方法合成的分析数据概括在表3中。
实施例64
N-乙基-N′-[3-（3-哌啶子基甲基苯氧基）丙基]脲
在冷却下，将氢化钠（0.5克;60%在油中）分批加至DMF（5毫升）中，再滴加在DMF（7毫升）中的3-哌啶子基（苯）酚（2.3克）的混合物，且在室温下搅拌1小时。在室温下，将N-（3-氯丙基）-N′-甲基脲（2.0克）加至该反应混合物中，在同样的温度下搅拌3小时，并静置过夜。将该反应混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。从石油醚中结晶所产生的残余物，并通过过滤收集而给出标题化合物（0.6克）。滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法（用丙酮洗脱）而再给出标题化合物（0.8克）。
因此得到的化合物通过分析数据的对比与在实施例16中所述的化合物相一致。
本发明的化合物为如下实验所示的具有较强的胃抑制分泌作用和胃细胞保护作用的组胺H2-接受体拮抗物。
实验1
胃抑制分泌作用
雄性Donryu大鼠，重约200克，在实验前禁食24小时。在尿烷麻醉（1.25克/千克，腹膜内注射）下，切开（下）腹部，并结扎幽门。在前胃中插入胃套（或插）管（急性瘘（管）方法）。每1小时将来自套（或插）管的胃酸收集至试管中，且滴定酸的排出量。在第一次收集胃液后，用肌注给药组胺（10毫克/千克）。在第二次收集胃液后，在十二指肠内供给药物。结果如表4所示。
表4
实施例 剂量（毫克/千克，皮内） 抑制作用（%）
1 12.5 70.7
25 98.5
1 49.5
8 3 77.5
6 81.3
16 5 49.5
10 77.2
29 3 39.1
5 80.8
1 29.0
51 6 52.7
25 97.1
2 16.1
54 5 68.2
10 78.8
12.5 51.9
甲腈咪哌 25 80.0
50 100.0
实验2
组胺H2-接受体拮抗作用
雄性Hartleg豚鼠，重在300和400克之间，用于实验。切开心房，并在0.5克张力下悬挂在一种含有Krebs-Henseleit溶液的10毫升器官培（organ bath）保持在32±1℃下，并用气体混合物（95%O2和5%CO2）通气冒泡。用一个力转移传送器通过一个应变测量仪记录收集率。积累浓度对于组胺对心房的正向变时性收缩速率的影响的效应曲线向右面位移并和药物浓度平行，计算测试药物的效应作为pA2值。在组胺处理前5分钟将药物加至器官浴中。结果如表5所示。
表5
实施例 pA2
1 6.58
8 7.38
16 7.18
29 7.45
51 6.60
54 7.56
甲腈咪哌 6.58
实验3
胃细胞保护作用（0.6克当量/升HCl-所引起胃损伤）
雄性Donryu大鼠，重约200克，禁食和水24小时。口服供给1毫升0.6克当量/升HCl溶液，1小时后杀死该动物。移出各动物的胃，并根据Brodie和Hanson的方法（胃肠病学38，353-360，1960），在0.5%中性福尔林溶液中固定。各胃损伤的长度（毫米）在一个解剖显微镜下测量并计总值。作为一个评价指数。在0.6克当量/升HCl溶液处理前口服供给药物1小时。结果如表6所示。
表6
实施例 剂量（毫克/千克口服） 抑制作用（%）
1 25 30.1
50 45.1
100 67.4
1 26.4
8 6 55.4
16 67.4
6 52.6
16 25 78.0
50 89.4
29 5 49.3
25 73.8
51 50 63.4
6 36.1
54 25 73.0
50 70.1
甲腈咪胍 100 22.0
这些数据提出本发明的化合物为具有较强的胃酸抑制分泌作用和胃细胞保护作用的组胺H2-接受体拮抗物。进一步讲，它们的胃酸抑制分泌作用比甲腈咪胍更有效。即，本发明的化合物对在临床治疗消化道溃疡中可能具有更有效的抗溃疡活性。