用作抗高血糖剂的新的吡咯烷二酮类 本发明涉及下述通式I新颖的吡咯烷化合物，它们在胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)的动物模型，即糖尿病的db/db和ob/ob小鼠中显示口服抗高血糖活性。因此，式I的化合物或其药物组合物对治疗非胰岛素依赖性糖尿病的哺乳动物的高血糖症是有效的。发明背景
糖尿病是一种综合症，其特征是异常的胰岛素生成、多尿及血糖升高。主要可以分为两种。一种是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型)，由于它多发生在生命早期，以前被称为少年型糖尿病；另一种是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型)，常被称为成年型糖尿病。临床上通过注射外源性胰岛素来控制糖尿病，但存在一些缺点。胰岛素是蛋白质，由于会被消化和降解，所以不能口服，必须注射。但使用胰岛素并不总是能很好地控制血糖水平，有时会发生胰岛素的耐药，这时需要超过正常量很多的胰岛素剂量。胰岛素的另一个缺点在于它虽可以控制激素的异常，但它并不总是能够防止如神经病、视网膜病、肾小球硬化症或心血管紊乱等并发症的发生。
口服有效的降血粘剂可用于降低血中葡萄糖水平及通过影响葡萄糖代谢的机制减小对神经、视网膜、肾或血管系统的损害。这些药物通过各种不同的机制起作用，其中包括抑制脂肪酸氧化，抑制α-糖苷酶，拮抗α2-受体以及抑制糖原异生作用。下述两种类型的化合物是占优势的：以苯乙双胍为代表的双胍类和以甲苯磺丁脲(甲糖宁)为代表的磺酰脲类。第三类显示抗高血糖活性地化合物是噻唑烷二酮类，其原型是环格列酮。环格列酮可抑制糖尿病的高糖、高甘油三酯和血胰岛素增高等症状[Diabetes 32，804-10(1983)]。环格列酮
还有另外一类抗高血糖剂是N-芳烷基-N-羟基脲类和2-(芳烷基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮类。已出版的PCT专利申请WO 92/03425公开了下式化合物：或其中R1和R2独立地为H，C1-C9烷基，C3-C7环烷基，苯基等，或者R1和R2一起为羰基。该化合物可以用作降血糖剂或降血胆固醇剂。
这些化合物在ob/ob小鼠中降低血糖的性质已被Goldstein等人讨论过。[J.Med.Chem.36 2238-2240(1993)]。发明概述
对治疗高血糖症有效的化合物或其可药用盐以下式表示：其中：
R1是C1-C6烷基，C3-C8环烷基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，
其中R10是氢，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；
R2是氢或C1-C6烷基；
X是O或S，；
n是1或2；
A是
其中R3是氢，C1-C6烷基，卤素，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；
B是
其中R4是氢，C1-C6烷基，烯丙基，C6-C10芳基，C6-C10芳基-(CH2)1-6-，氟，氯，溴，碘，三甲基甲硅烷基或C3-C8环烷基；
R5是氢，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C6-C10芳基-(CH2)1-6-；
m是0，1或2；
R6是氢或C1-C6烷基；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8和R9独立选自氢，C1-C6烷基，氟，氯，溴或碘；
Y是O或S；
当Y是O时，Z是N或CH，当Y是S时，Z是CH。
术语C1-C6烷基表示由1至6个碳原子组成的直链或支链烷基。术语C1-C6烷氧基表示O-C1-C6烷基，其中C1-C6基团如前定义。术语C6-C10芳基表示苯基，1-萘基或2-萘基，它们可被市购或合成得到的上文列举的1至3个取代基任意取代。术语三氟烷基表示具有式CF3-(CH2)0-2-的基团，三氟烷氧基则表示O-三氟烷基，其中三氟烷基如上定义。
通式I的化合物可以被转变或分离成可药用碱金属和碱土金属盐，如钠、钾、锂或钙盐。本领域的技术人员也可认识到，活性化合物或其盐也可作为溶剂化物或水合物分离出来，但仍具有活性化合物药理性质。
优选的化合物为式Ia化合物或其可药用盐：其中：
R10是H，C1-C6烷基，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷氧基，三氟烷基或三氟烷氧基；
n是1或2；A为B为其中m是0，1或2
R4、R5、R6和R7独立地为氢或C1-C6烷基，
Y是O或S，
当Y是O时，Z是N或CH，当Y是S时Z是CH。
本发明最优选的化合物为式Ib化合物或其可药用盐：其中：
R10是氢，CF3-、CF3O-，CF3CF2O-或Cl-；
n是1或2；A为B为其中：
m是0或1；
R4，R5，R6或R7独立地为氢，甲基或乙基；
Y是O或S；
当Y是O时Z是N，当Y是S时Z是CH。
本发明最优选的化合物如下：(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟-乙氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-{3-[3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-己-2，4-二烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮，2-[3-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噁唑-4-基乙氧基}-苯基)-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，2-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基)-(1，2，4)噁二唑烷-3，5-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基]-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮，(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噻唑烷-2，4-二酮，和(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基-噻唑烷-2，4-二酮。发明详述
本发明的式I的化合物可以通过下式II的中间体来制备，其中变量n，R1，R2，X，A和B都如前定义。
式I的噁二唑烷二酮可由式II中间体如下制备：首先转换成羟胺并随之与N-(氯代羰基)异氰酸酯反应或者通过将式II的醇转变为N-羟基脲，再与氯甲酸甲酯反应生成式I的噁二唑烷二酮。式I的噁唑烷二酮及噻唑烷二酮可以通过将式II中间体转变成下式III的卤化物，随之再与2，4-噁唑烷二酮或2，4-噻唑烷二酮反应而制得。
这些合成转换将在下面的反应路线I-XII中更充分地描述。
反应路线I简述了式II中间体的合成，其中A是苯基和B是式I中所示的一种烯链基团。反应路线I术语R1-R5，X，n和m定义同前。反应路线II说明了从中间体VIII制备式I化合物的合成顺序。反应路线II
术语R1-R5，X，n和m定义同前。
当R4是卤素时，本发明的化合物可按照反应路线III制备。反应路线III
其中R1，R2，R3，X和n定义同前，R4是卤素。
当R6是烷基时，本发明的化合物可按反应路线IV制备。反应路线IV
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，n和m定义同前。
反应路线V简述了当m为0时，由式IVIII中间体合成B为环丙基甲基的中间体的合成。反应线路V
其中R1，R2，R3，X和n定义同前；R4是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基。
反应路线VI简述了当B为丙炔基的式II中间体的合成。反应路线VI
其中R1，R2，R3，R6，X和n定义同前。
反应路线VII简述了用于由式VIII中间体制备Z是CH且Y是O或S的式I化合物的反应。反应路线VII
其中R1，R2，R3，R5，R6，X，n和m定义同前；R4是氢，烷基，烯丙基，芳基，芳烷基，三甲基甲硅烷基；环烷基；Y是O或S。
A是苯并呋喃-2，5-二基、Y是O或Z是N的式I化合物的制备如反应路线VIII所示。反应路线VIII
其中R1，R2，R5，X和m定义同前；R4是氢，烷基，烯丙基，芳基，芳烷基，三甲基甲硅烷基，环烷基。
式V的起始杂环中间体可以通过常规的文献中介绍的方法制备。例如，其中R2是氢或C1-C6烷基的4-(1′-羟乙基)-5-R2-2-苯基噁唑和噻唑可根据反应路线IX制备(欧洲专利EP0177353A2)。反应路线IX
式IV的起始杂环中间体可以通过本领域的常规方法制备〔杂环化合物(Heterocyclic Compounds)34，1979和杂环化合物(HeterocyclicCompounds)45，1986〕。2-苯基-4-氯甲基-5-甲基噁唑可以按反应路线X所示的反应顺序制备。反应路线X
中间体4-氯甲基-2-苯基噁唑或噻唑的制备如反应路线XI所示。反应路线XIX＝O或S
式VII中间体可从市场购得的式IX酚或者按照合成反应路线XII加以制备。反应路线XII
下列实施例仅是为了说明，而绝不是欲限制本发明的内容。这里所用的试剂、中间体和化学物质可从市场购得或者可通过本领域技术人员熟知的常规实验室方法制得。实施例1(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲醛
将4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(5.25g，19.1mmol)、3-羟基苯甲醛(2.33g，19.1mmol)，碳酸钾(3.77g，27.3mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)的混合物于80℃搅拌3小时。然后将混合物倒入水中，用HCl(2N)酸化并用乙酸乙酯提取。有机提取液用MgSO4干燥。蒸发并用乙醚/己烷结晶，得黄色固体(4.47g，产率为65％，m.p.104-105℃)。
元素分析：C19H14F3NO3
计算值：C，63.16；H，3.91；N，3.88
实测值：C，62.84；H，3.97；N，3.87步骤b) 1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烷-1-酮
将溴化乙基镁(11.1ml，33.24mmol)滴入至3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲醛(12.0g，33.24mmol)和THF(50mL)的冷溶液(0℃)中。搅拌30分钟后于反应混合物加入NH4Cl水溶液使反应停止，再倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发得到黄色油(13.0g)。将它溶于丙酮(200ml)。冷却到5℃，再滴加新鲜配制的琼斯试剂(40ml)。加毕，将混合物搅拌30分钟，倒入水中并用EtOAc提取。有机提取液用MgSO4干燥。蒸发并用乙醚/己烷(冷却到0℃后)结晶，得到白色固体(9.6g，产率74％，m.p.73-74℃)。
元素分析：C38H36N2O9
计算值：C，64.78；H，4.66；N，3.60
实测值：C，64.63；H，4.60；N，3.91步骤c) (E)-3-{ 3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯
将三乙基膦酰基乙酸盐(8.67ml，43.1mmol)滴入至氢化钠(1.24g，41.5mmol)和甲苯(200ml)冷的悬浮液(0℃)中。加完后，将混合物搅拌1小时，然后滴加1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烷-1-酮(8.5g，21.85mmol)的THF液(20ml)。反应混合物于室温搅拌24小时，倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机提取层用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8/1)得到反式异构体(白色固体，5.5g，产率55％，m.p.85-86℃)和顺式异构体(清亮油，2.8g，产率28％)。
a)元素分析：C25H24F3NO4(反式异构体)
计算值：C，65.35；H，5.27；N，3.05
实测值：C，65.25；H，5.42；N，3.01
b)元素分析：C25H24F3NO4(顺式异构体)
计算值：C，65.35；H，5.27；N，3.05
实测值：C，65.11；H，5.31；N，3.00步骤d) (E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇
将二-异丁基铝氢(1.0M的THF液，25.05ml，25.05mmol)滴加到(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯(4.6g，10mmol)的THF(100ml)和乙醚(100ml)的冷溶液中(-50℃)。反应温热到0℃并搅拌1小时。反应混合物通过丙酮(滴加)、甲醇使之中止反应，并倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 3/1)，得到清亮油(3.8g，产率91％)。
元素分析：C23H22F3NO3
计算值：C，66.18； H，5.31；N，3.36
实测值：C，65.88； H，5.41；N，3.26步骤e) (E)-N-叔丁氧基羰基氧-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯
将二异丙基偶氮二羧酸酯的THF(15ml)溶液滴加到(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇(3.5g，8.39mmol)、三苯基膦(2.64g，10.07mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧)氨基甲酸酯(2.35g，10.07mmol)和THF(30ml)冷溶液(-20℃)中。加毕后，将混合物搅拌1小时。倒入水中并用EtOAc提取。提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 7/1)，得到清亮油(5.1g，产率96％)。
元素分析：C33H39F3N2O7×0.5H2O
计算值：C，61.77；H，6.24；N，4.37
实测值：C，61.58；H，6.46；N，4.60步骤f) (E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羟胺
将(E)-N-叔-丁氧基羰基氧-3-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊基-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(5.0g，7.9mmol)，CH2Cl2(100ml)和三氟醋酸(10ml)的混合物在室温下搅拌8小时。真空除去挥发性物质，残余物溶解在乙醚/水中。NaOH(2N)碱化到pH＝9-10，分离有机层并用水和盐水洗涤。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到清亮油(3.0g，88％产率)。
元素分析：C23H23F3N2O3
计算值：C，63.88；H，5.36；N，6.48
实测值：C，63.63；H，5.27；N，6.48步骤g) (E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
将N-(氯代羰基)异氰酸酯(0.37ml，4.63mmol)滴加到(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羟胺(2.0g，4.63mmol)的THF(20ml)的冷的(-5℃)混合物中。将混合物搅拌30分钟，然后倒入HCl(1N)中并用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥。蒸发并用酸洗过(5％，H3PO4/MeOH)的快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固体(1.48g，产率64％，mp.66-67℃)
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，59.83；H，4.37；N，8.28实施例2(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇
将二-异丁基铝氢(1.0M的THF液，10.89ml，10.89mmol)滴加到冷的(-50℃)(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯酸乙酯(2.0g，4.35mmol)的THF(30ml)和乙醚(30ml)溶液中。反应温热到0℃并搅拌1小时。反应混合物加入丙酮(滴加)、甲醇使之中止反应并倒入水中，HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机层用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷EtOAc 3/1)，得到白色固体(1.65g，产率91％，m.p.88-89℃)
元素分析：C23H22F3NO3
计算值：C，66.18；H，5.31；N，3.36
实测值：C，66.85；H，5.12；N，3.15步骤b)(Z)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羟胺
将二异丙基偶氮二羧酸酯(0.68ml，3.45mmol)的THF(10ml)液滴加到(Z)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯-1-醇(1.2g，2.87mmol)、THF(20ml)、三苯基膦(0.9g，3.45mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧)氨基甲酸酯(0.8g，3.45mmol)的冷(-20℃)溶液中。加毕后，将混合物搅拌1小时，倒入水中，再用EtOAc提取。蒸发得到黄色油状物(1.7g)，将其溶解在CH2Cl2(30ml)，并用三氟乙酸(3.0ml)处理。室温搅拌8小时后，真空除去挥发性物质，残余物用乙醚/水处理。用NaOH(2N)碱化到pH＝9-10，分离出有机层并用水和盐水洗涤。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到白色固体(3.0g，产率82％；m.p.72-73℃)。
元素分析：C23H23F3N2O3
计算值：C，63.88；H，5.36；N，6.48
实测值：C，63.74；H，5.34；N，6.26步骤c)(Z)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
将N-(氯代羰基)异氰酸酯(0.12ml，1.5mmol)滴入到冷的(-5℃)(Z)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-2-烯基)-羟基胺(0.65g，1.5mmol)的THF(10ml)混合物中。将混合物搅拌30分钟，然后倒入HCl(1N)中并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗过的快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 2/1)，得到白色固体(0.48g，产率64％；m.p.126-127℃)。
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，60.03；H，4.55；N，8.03实施例3(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑N-氧化物盐酸盐
用注射器将HCl气体(21.2g，58.1mmol)通入到0℃的4-三氟甲基苯甲醛(50g，28.7mmol)，2，3-丁烷二酮单肟(26.40g，26.1mmol)和EtOAc(105ml)的溶液中。反应在5℃搅拌3小时。然后加入冰冷的乙醚(575ml)，过滤出生成的沉淀，用醚洗，25℃干燥16小时得到白色固体产物(54.79g，产率71％，mp.149-159℃)
元素分析：C12H11ClF3NO2
计算值：C，49.08；H，3.77；N，4.77
实测值：C，49.48；H，3.81；N，4.88步骤b)4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氰甲基-苯基)-噁唑
在15分钟内将氧氯化磷(39.4ml，422.4mmol)的CHCl3溶液滴加到5℃的4，5-二甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑N-氧化物盐酸盐(113.71g，387.5mmol)的CHCl3(560ml)溶液中。反应回流2.5小时，然后冷却到5℃，倒入冰水中并用NaOH(1N)碱化。有机层用MgSO4干燥。蒸发并用乙醚/己烷重结晶，得到黄色固体(30.0g，产率28％，mp.84-85℃)
元素分析：C12H9ClF3NO
计算值：C，52.29；H，3.29；N，5.08
实测值：C，52.54；H，3.20；N，4.92步骤c) 1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-乙基酮
将4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(24.3g，88.2mmol)、3-羟基苯乙酮(10.0g，73.5mmol)和碳酸钾(13.2g，95.6mmol)的混合物在70℃搅拌16小时。然后将反应物倒入水中，HCl(1N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1)，得到白色固体(20.14g，产率60％，mp 90-91℃)
元素分析：C20H16F3NO3
计算值：C，63.29；H，4.29；N，3.73
实测值：C，63.86；H，4.30；N，3.64步骤d)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯
通过注射器将三乙基膦酰乙酸酯(29.79ml，150.1mmol)加入到0℃的氢化钠(4.27g，142.6mmol)和甲苯(500ml)的混合物中。将反应搅拌1小时，然后滴入1-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-乙基酮(28.15g，75.1mmol)的THF(150ml)溶液。反应混合物于室温搅拌16小时，倒入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 20/1)得到白色固体(24.42g，产率73％，mp 91-92℃)
元素分析：C24H23F3NO4
计算值：C，64.57；H，5.19；N，3.14
实测值：C，64.81；H，5.01；N，3.13步骤e)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇
通过注射器将二-异丁基铝氢(1.0M的THF液)(219.2ml，219.2mmol)加到到-25℃的3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯(24.42g，54.8mmol)的THF(300ml)溶液中。反应温热到0℃并搅拌1.5小时。倒入冰水中，用HCl(2N)酸化，搅拌45分钟。然后用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc3/1)，得到淡黄色固体(17.68g，产率82％，mp 145-146℃)
元素分析：C22H18F3NO3
计算值：C，65.83；H，4.52；N，3.49
实测值：C，65.78；H，4.53；N，3.45步骤f)(E)-N-叔-丁氧羰基氧基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯
将三苯基膦(2.42g，9.23mmol)和叔-丁基N-(叔-丁氧基-羰基氧基)氨基甲酸酯(2.15g，9.23mmol)加入到-20℃的3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇(3.1g，7.69mmol)的THF(50ml)的溶液中。然后再用注射器加入二乙基偶氮二羧酸酯(1.45ml，9.23mmol)的THF(10ml)溶液。反应于0℃下搅拌1小时。倒入水中，用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc6/1)，得到淡黄色油状物(4.69g，产率98％)。
元素分析：C32H37F3N2O7
计算值：C，62.13；H，6.03；N，4.53
实测值：C，62.17；H，6.12；N，4.67步骤g)(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羟胺
将三氟醋酸(20ml)加入到(E)-N-叔-丁氧羰基氧基-3-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔-丁酯(4.5g，7.28mmol)和CH2Cl2(40ml)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌8小时。真空除去挥发性物质，残留物溶解在醚/水中。NaOH(2N)碱化到pH＝9-10，分离出有机层并用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 1/1和MeOH/EtOAc 1/10)，得到清亮油(2.7g，产率88％)
元素分析：C22H21F3N2O3
计算值：C，63.15；H，5.06；N，6.70
实测值：C，63.34；H，4.79；N，6.53步骤h)(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
将N-(氯代羰基)异氰酸酯(0.548ml，6.22mmol)滴加到-5℃的N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羟基胺(2.6g，6.22mmol)的THF(25ml)混合物。将混合物搅拌30分钟，然后倒入HCl(1N)并用EtOAc提取。有机提取物周MgSO4干燥。蒸发并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗过的硅胶进行快速色谱纯化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固体(1.85g，产率61％，mp 136-138℃)
元素分析：C24H20F3N3O5
计算值：C，59.14；H，4.13；N，8.62
实测值：C，58.95；H，3.92；N，8.77实施例4(E)-2-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例3所述的同样方法制备的，并得到白色固体，mp 145-146℃
元素分析：C24H20F3N3O6
计算值：C，57.26；H，4.00；N，8.35
实测值：C，57.26；H，3.94；N，8.22实施例5(E)-2-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例3所述的相同方法制备，并得到白色固体，mp 145-146℃
元素分析：C25H22F3N3O6
计算值：C，58.03；H，4.29；N，8.12
实测值：C，58.05；H，3.28；N，8.30实施例6(E)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例3中所描述的同样的方法制备，并得到白色固体，mp 131-132℃。
元素分析：C23H21N3O5
计算值：C，65.86；H，5.05；N，10.02
实测值：C，65.89；H，5.10；N，9.87实施例7(Z)-2-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例3所描述的相同方法制备，并得到白色固体，mp 118-119℃。
元素分析：C23H21N3O5
计算值：C，65.86；H，5.05；N，10.02
实测值：C，65.83；H，5.18；N，9.97实施例8(E)-2-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基)-苯基}-丁-2-烯基-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例2所描述的相同方法制备。所需要的1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基〕-苯基}-乙基酮按照下面的方法制得。标题化合物是白色固体，m.p.142-143℃
元素分析：C24H23N3O5
计算值：C，66.50；H，5.35；N，9.69
实测值：C，66.18；H，5.41；N，9.48制备1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙基酮
将二乙基偶氮羧酸酯(20.7ml，131.6mmol)在THF(35ml)的溶液滴加到冷的(0℃)4-(2′-羟基-乙基)-5-甲基-2-苯基噁唑(25.0g，123.0mmol)、三苯基膦(34.5g，131.6mmol)和3′-羟基苯·乙酮(18.0g，131.6mmol)和THF(180ml)的溶液中。混合物升到室温并搅拌48小时。然后倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc5/1)，得到白色固体(30.5g，产率77％，m.p.70-71℃)。
元素分析：C20H19NO3
计算值：C，74.75；H，5.96；N，4.36
实测值：C，74.70；H，6.15；N，4.28实施例9(E)-2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇
将氯化甲基镁加入至冷的(0℃)2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-甲醛(根据EP 0428312A2制备，4.0g，12.62mmol)和THF(20ml)溶液中。反应于0℃搅拌20分钟，并在室温搅拌30分钟，然后倒入水中，用HCl(12N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc2/1)，得到黄色固体(3.75g，产率88％，m.p.103-105℃)
元素分析：C21H19NO3
计算值：C，75.66；H，5.74；N，4.20
实测值：C，75.35；H，5.80；N，4.11步骤b)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙酮
将新制备的琼斯试剂(6.5ml，10.51mmol)滴加到冷的(10℃)1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-乙醇(3.5g，10.51mmol)和丙酮(50ml)溶液中。30分钟后，将混合物倒入水中，用乙醚/EtOAc：1/1提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 2/1)，得到黄色固体(3.4g，产率97％，mp.108-109℃)
元素分析：C21H17NO3
计算值：C，76.12；H，5.17；N，4.23
实测值：C，76.38；H，5.13；N，4.09步骤c)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯酸乙酯
标题化合物基本上是与实施例3步骤d描述的相同方法制备，得到白色固体，m.p.81-83℃
元素分析：C25H23NO4
计算值：C，74.80；H，5.77；N，3.49
实测值：C，74.68；H，5.75；N，3.40步骤d)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯-1-醇
标题化合物基本上是与实施例3，步骤e所述的相同方法制备，得到白色固体，m.p.119-121℃
元素分析：C23H21NO3
计算值：C，76.86；H，5.89；N，3.90
实测值：C，76.71；H，5.87；N，3.77步骤e)(E)-1-羟基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲
将二乙基偶氮二羧酸酯(2.56ml，16.3mmol)滴加到冷的(-20℃)(E)-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯-1-醇(4.5g，12.5mmol)，三苯基膦(4.27g，16.3mmol)，N，O-双(羰基苯氧基)羟基胺(4.45g，16.3mmol)和THF(100ml)的混合物中。在-20℃搅拌30分钟。混合物升温到0℃搅拌2小时。然后将其倒入水中，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发得到黄色油状物(6.5g)。将其放入压力容器中，将无水氨压缩到容器中。混合物在-50℃到-10℃搅拌3小时，然后室温再搅拌18小时。让多余的氨逸出到酸液中，残余物用乙醚/丙酮重结晶，得到白色固体(2.5g，产率48％，m.p.111-113℃)。
元素分析：C24H23N3O4
计算值：C，69.05；H，5.55；N，10.07
实测值：C，68.66；H，5.36；N，9.83步骤f)(E)-1-甲氧基羰基氧基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲
将氢化钠(0.3g，10.0mmol)分批加入到冷的(0℃)的(E)-1-羟基-1-(3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基)-脲(1.9g，4.55mmol)和THF(20ml)溶液中。搅拌1小时后，滴加入氯甲酸甲酯(1.6ml，18.2mmol)。反应混合物搅拌1小时，倒入到二噁烷(50ml)/MaOH(2N，5ml)溶液中，10分钟后用HCl(2N)酸化，用EtOAc提取。有机提取物用MgOS4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 2/1)，得到黄色固体(1.72g，产率79％，m.p.65-67℃)
元素分析：C26H25N3O6
计算值：C，65.38；H，5.30；N，8.84
实测值：C，65.94；H，5.06；N，8.83步骤g)(E)-2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
将氢化钠(76mg，2.52mmol)分批加入到(E)-N-氨基甲酰-N-甲氧羰基氧基-3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯基-胺(1.2g，2.52mmol)和DMF(10ml)的冷溶液(0℃)中。将反应混合物搅拌30分钟然后倒入水中(10ml)，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体(0.72g，产率65％，m.p.163-165℃)。
元素分析：C25H21N3O5
计算值：C，67.71；H，4.77；N，9.47
实测值：C，67.79；H，4.56；N，9.39实施例10(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯
将三乙基2-膦酰基丙酸酯(2.64ml，11.08mmol)滴加到冷的(0℃)氢化钠(0.31g，10.52mmol)和甲苯(50ml)悬浮液中。加毕后，搅拌混合物1小时，然后将3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(2.0g，5.54mmol)的THF(10ml)滴入。反应混合物于室温搅拌24小时，倒入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8/1)，得到清亮油(2.2g，产率89％)。
元素分析：C24H22F3NO4
计算值：C，64.71；H，4.98；N，3.14
实测值：C，64.82；H，4.99；N，2.93步骤b)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇
标题化合物基本上是与实施例3步骤e所述相同方法制得，并得到白色固体，m.p.90-91℃
元素分析：C22H20F3NO3
计算值：C，65.50；H，4.99；N，3.47
实测值：C，65.40；H，5.12；N，3.33步骤c)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-烯丙基)-羟胺
标题化合物基本上是与实施例2步骤b所述相同的方法制备，并得到黄色油。
元素分析：C22H21F3N2O3
计算值：C，63.15；H，5.06；N，6.69
实测值：C，62.82；H，4.99；N，6.64步骤d)(E)-2-(2-甲基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是如实施例1步骤h所述的相同方法制备，并得到白色固体，m.p.144-146℃。
元素分析：C24H20F3N3O5
计算值：C，59.14；H，4.13；N，8.62
实测值：C，59.20；H，3.95；N，8.57实施例11(E)-2-(2-乙基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是如实施例10所述的相同方法制备的，并得到白色固体，mp 124-125℃。
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，59.94；H，4.40；N，8.34实施例122-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛
标题化合物基本上是与实施例1步骤a所述的相同方法制备的，并得到黄色固体，m.p.104-105℃。
元素分析：C19H14F3NO3
计算值：C，63.16；H，3.91；N，3.88
实测值：C，62.84；H，3.97；N，3.87步骤b)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮
将氢氧化钠(1.13g，28.25mmol)的水(15ml)溶液加入到3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(6.0g，16.62mmol)和丙酮(100ml)的混合物中。反应搅拌1小时，真空除去多余的丙酮。残余物用HCl(1N)酸化，搅拌10分钟，然后用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(EtOAc 4/1)，得到白色固体(4.6g，产率69％，m.p.84-84℃)。
元素分析：C22H18F3NO3
计算值：C，65.83；H，4.52；N，3.49
实测值：C，65.74；H，4.41；N，3.52步骤c)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-醇
将硼氢化钠(3.89g，10.22mmol)加入到-20℃的(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-烯-2-酮(4.1g，10.22mmol)、三氯化铈(3.81g，10.22mmol)、甲醇(150ml)和THF(30ml)的溶液中。反应搅拌30分钟，然后倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 2/1)，得到白色固体(3.7g，产率89％，m.p.48-50℃)。
元素分析：C22H20F3NO3
计算值：C，65.50；H，4.99；N，3.47
实测值：C，65.78；H，5.07；N，3.58步骤d)(E)-N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基-羟胺
标题化合物基本上是与实施例1步骤b所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.118-120℃。
元素分析：C22H21F3N2O3
计算值：C，63.15；H，5.06；N，6.69
实测值：C，62.72；H，5.04；N，6.59步骤e)2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例2，步骤c所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.119-121℃。
元素分析：C24H20F3N3O5
计算值：C，59.14；H，4.13；N，8.62
实测值：C，59.00；H，3.96；N，8.82实施例13(E)-2-(3-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1-甲基-烯丙基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例12所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.172-174℃。
元素分析：C23H20ClN3O5
计算值：C，60.86；H，4.44；N，9.26
实测值：C，60.92；H，4.39；N，9.17实施例14(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯(Z)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯酸乙酯
标题化合物基本上是与实施例1步骤c所述相同方法制备，并得到白色固体。
(反式一)元素分析：C25H24F3NO4
计算值：C，65.35；H，5.26；N，2.3.05
实测值：C，66.74；H，5.39；N，2.84
(顺式-)元素分析：C25H24F3NO4
计算值：C，65.45；H，5.26；N，3.05
实测值：C，65.45；H，5.29；N，2.80步骤b)(E)-2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇
标题化合物基本上是与实施例2步骤a所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.115-116℃。
元素分析：C23H22F3NO3
计算值：C，66.18；H，5.31；N，3.56
实测值：C，66.04；H，5.32；N，3.49步骤c)(E)-N-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羟胺
标题化合物基本上是如实施例2步骤b所述相同方法制得，并得到白色固体，m.p.115-116℃。
元素分析：C23H23F3N2O3×1H2O
计算值：C，61.33；H，5.55；N，6.22
实测值：C，61.34；H，5.57；N，5.84步骤d)(E)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2.4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是如实施例2步骤c所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.152-153℃。
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，59.79；H，4.33；N，8.16实施例15(Z)-2-(2-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是如实施例13所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.144-145℃。
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，59.69；H，4.45；N，8.37实施例16(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯醛
将二氧化锰(27.8g，319.8mmol)加入至(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯-1-醇(21.48g，53.3mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中。反应在室温下搅拌60小时。将混合物通过solka-floc过滤，蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 7/1)，得到浅黄色固体(17.68g，产率82％，m.p.145-146℃)。
元素分析：C22H18F3NO3
计算值：C，65.83；H，4.52；N，3.49
实测值：C，65.78；H，4.53；N，3.45步骤b)(E)-4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-戊-3-烯-2-醇
将溴化甲基镁(3.0M的乙醚液)(13.9ml，41.4mmol)加到0℃的(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯醛(16.68g，41.6mmol)的THF(200ml)溶液中。反应在0-5℃下搅拌25分钟，然后倒入水中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1)，得到黄色固体(5.85g，产率33％，m.p.45-47℃)
元素分析：C23H22F3NO3
计算值：C，66.18；H，5.31；N，3.36
实测值：C，65.97；H，5.24；N，3.34步骤c)(E)-N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-羟胺
标题化合物基本上是与实施例2步骤b所述相同方法制备，并得到清亮油。
元素分析：C23H23F3N2O3
计算值：C，63.88；H，5.36；N，6.48
实测值：C，63.48；H，5.33；N，5.08步骤d)(E)-2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例2步骤c所述相同方法制备，并得到白色固体(0.31g，产率71％，mp.55-56℃)。
元素分析：C25H22F3N3O5
计算值：C，59.88；H，4.42；N，8.38
实测值：C，60.14；H，4.49；N，8.32实施例17(E)-2-(3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E)-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯
将三乙基膦酰基乙酸酯(4.38ml，22.06mmol)滴加到冷的(0℃)氢化钠(0.59g，19.74mmol)和甲苯(100ml)悬浮液中。加毕后，搅拌混合物1小时，然后滴入3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(5.7g，15.79mmol)的THF(20ml)混合物。反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 5/1)得到白色固体(6.3g，产率93％，m.p.79-80℃)。元素分析：C23H18F3N3O5
计算值：C，64.03；H，4.67；N，3.25
实测值：C，64.25；H，4.63；N，3.16步骤b)(E)-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇
标题化合物基本上是与实施例1步骤d所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.117-118℃。
元素分析：C21H18F3NO3
计算值：C，64.78；H，4.66；N，3.59
实测值：C，64.60；H，4.54；N，3.65步骤c)(E)-N-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基)-羟胺
标题化合物基本上是与实施例2步骤b所述的相同方法制备，并得到白色固体，m.p.128-130℃。
元素分析：C21H19F3N2O3
计算值：C，62.37；H，4.73；N，6.93
实测值：C，62.17；H，4.71；N，6.79步骤d)(E)-2-(3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-烯丙基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是如实施例1步骤g所述的相同方法制备，并得到白色固体，m.p.179-181℃。
元素分析：C23H18F3N3O5
计算值：C，58.35；H，3.83；N，8.88
实测值：C，58.47；H，3.70；N，8.86实施例18(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1 ，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E)-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基)甲醇
将氯碘甲烷(3.37ml，46.28mmol)滴加至冷的(0℃)二乙基锌(23.14ml，23.14mmol)和二氯甲烷(40ml)溶液中。搅拌10分钟后，滴加入(E)-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-烯-1-醇(4.5g，11.57mmol)的二氯甲烷(10ml)液。将反应混合物搅拌1小时，加入NH4Cl的水溶液使反应中止，并升温至室温。15分钟后倒入水中并用乙醚萃取。有机萃取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 3/2)，得到清亮油(2.8g，产率80％)。
元素分析：C22H20F3NO3
计算值：C，65.50；H，5.00；N，3.47
实测值：C，65.36；H，5.12；N，3.43步骤b)(E)-N-(2-{3-[5-甲基-2-(三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基}-羟胺 标题化合物基本上是如实施例2步骤b所述的相同方法制备，并得到清亮油。
元素分析：C22H21F3N2O3
计算值：C，63.15；H，5.06；N，6.69
实测值：C，62.90；H，5.07；N，6.66步骤c)(E)-2-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例1，步骤g所述的相同方法制备，并得到白色固体，m.p.126-128℃。
元素分析：C24H20F3N3O5
计算值：C，59.14；H，4.14；N，8.62
实测值：C，59.27；H，3.99；N，8.78实施例19(E)-2-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-环丙基甲基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是用实施例17所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.42-43℃。
元素分析：C25H22F3N3O6
计算值：C，58.03；H，4.28；N，8.12
实测值：C，57.69；H，4.32；N，8.09实施例20(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)(E，E)-5-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(45.12ml，45.12mmol)滴入至4-膦酰丁烯酸三乙酯(10.0ml，45.12mmol)的THF(200ml)冷溶液中。搅拌1小时后，再滴加入1-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)苯基)-乙基酮(12.0g，39.1mmol)的THF(50ml)溶液。反应混合物升温至室温并搅拌24小时。然后，急加入NH4Cl水液，倾入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8/1)，得到黄色油(9.6g，顺式-和反式-未分离混合物)
元素分析：C25H25NO4×0.25H2O
计算值：C，73.62；H，6.26；N，3.43
实测值：C，73.69；H，5.86；N，3.44步骤b)(E，E)-5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯-1-醇
将二-异丁基铝氢(1.0M的THF，55.83ml，55.83mmol)滴加至冷的(-50℃)(E，E)-5-(3-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]苯基)-己-2，4-二烯酸乙酯(7.5g，18.61mmol，顺式-和反式-异构体混合物)、THF(100ml)和乙醚(100ml)的溶液中。将反应温热到0℃并搅拌1小时。反应混合物用丙酮(滴加)、甲醇使之处理，倒入H2O中，用HCl(2N)酸化并用EtOAc萃取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1)，得到反式-(4.9g)和顺式-(1.7g)异构体的黄色油。
(反式一)元素分析：C23H23NO3
计算值：C，76.43；H，6.41；N，3.88
实测值：C，76.25；H，6.36；N，4.03
(顺式一)元素分析：C23H23NO3
计算值：C，76.43；H，6.41；N，3.88
实测值：C，75.98；H，6.21；N，3.69步骤c)(E，E)-N-(5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基)-己-2，4-二烯基)-羟胺
标题化合物基本上是与实施例2步骤b所述相同方法制备，并得到浅黄色油。
元素分析：C23H24N2O3
计算值：C，73.38；H，6.43；N，7.44
实测值：C，73.41；H，6.45；N，7.20步骤d)(E，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例2步骤c所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.151-152℃。
元素分析：C25H23N3O5
计算值：C，67.40；H，5.20；N，9.43
实测值：C，67.70；H，5.28；N，9.35实施例21(Z，E)-2-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-己-2，4-二烯基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例20所述的相同方法制备，并得到白色固体，m.p.117-118℃。
元素分析：C25H23N3O5
计算值：C，67.40；H，5.20；N，9.43
实测值：C，67.32；H，5.21；N，9.32实施例222-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮步骤a)4-(3-乙炔基-苯氧甲基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑
将(溴甲基)三苯基溴化鏻(21.2g，48.61mmol)分批加入到叔-丁氧钾(10.9g，97.23mmol)在THF(200ml)的-78℃混合物中。将混合物搅拌2小时，然后滴入3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯甲醛(11.7g，32.41mmol)的THF(50ml)溶液。混合物于-78℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌2天。反应混合物加入NH4Cl水液中止反应，倾入水中，用HCl(2N)酸化，并用EtOAc提取，有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 8/1)，得到白色固体(7.5g，产率67％，mp.62-64℃)。
元素分析：C20H14F3NO2×0.25H2O
计算值：C，66.39；H，4.01；N，3.87
实测值：C，66.67；H，3.75；N，4.15步骤b)4-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-3-炔-2-醇
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(10.5ml，10.5mmol)加入至冷的(0℃)4-(3-乙炔基-苯氧甲基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(3.0g，8.77mmol)的THF(100mL)溶液中，混合物搅拌30分钟，然后加入NH4Cl水溶液使反应中止，倒入水中，用HCl(2N)酸化，EtoAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtoAc 4/1)，得到黄色固体(2.1g，产率59％，m.p.86-87℃
元素分析：C22H18F3NO3
计算值：C，65.83；H，4.52；N，3.49
实测值：C，65.89；H，4.38；N，3.36步骤c)N-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-羟胺
标题化合物基本上是与实施例2步骤d所述相同方法制备，并得到浅黄色固体，m.p.110-112℃。
元素分析：C22H19F3N2O3
计算值：C，63.46；H，4.60；N，6.73
实测值：C，66.71；H，4.56；N，6.69步骤d)2-(1-甲基-3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-炔基)-[1，2，4]噁二唑-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例1步骤g所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.84-86℃。
元素分析：C24H18F3N3O5
计算值：C，59.38；H，3.74；N，8.66
实测值：C，59.38；H，3.50；N，8.56实施例23
2-{1-甲基-3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-炔基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮
标题化合物基本上是与实施例21所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.55-57℃。
元素分析：C23H19N3O5×0.25H2O
计算值：C，65.40；H，4.01；N，9.95
实测值：C，65.20；H，4.36；N，10.23实施例24(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基}-噁唑烷-2，4-二酮步骤a)(E)-4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
将3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯-1-醇(10.0g，29.85mmol)的乙醚(50ml)液加入到冷的(0℃)氧氯化磷(9.31g，44.77mmol)、碳酸钙(4.47g.44.77mmol)和乙醚(300mL)的悬浮液中。30分钟后，将反应混合物倒入水中。分离有机层，并用水和盐水洗涤。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc 5/1)，得到清亮油(9.1g，产率86％)。
元素分析：C21H20ClNO2
计算值：C，71.28；H，5.70；N，3.96
实测值：C，71.42；H，5.71；N，3.88步骤b)(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲基)-苯基]-丁-2-烯基}-噁唑烷-2，4-二酮
将叔丁基锂(17.5ml，29.7mmol)滴加到快速搅拌的冷的(-78℃)氯化锂(3.6g，84.84mmol)和噁唑烷-2，4-二酮(1.43g，14.14mmol)的THF(90ml)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐渐温热到0℃。再冷却到-78℃后，立即全部加入(E)-4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(5.0g，14.14mmol)的THF(5mL)的溶液中。在-78℃下搅拌10分钟后，混合物逐渐温热到室温，并继续搅拌5小时、然后，反应混合物加入NH4Cl水溶液使反应中止，倒入水中，HCl酸化，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并快速硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc3/1)，得到白色固体(3.5g，产率59％；m.p.138-139℃)。
元素分析：C24H22N2O5
计算值：C，68.89；H，5.30；N，6.69
实测值：C，68.49；H，5.29；N，6.71实施例25(E)-5-[3-(3-{5-甲基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁-2-烯基]-噁唑烷-2，4-二酮
标题化合物基本上是与实施例24所述相同方法制备，并获得白色固体，m.p.120-121℃。
元素分析：C26H23F3N2O6
计算值：C，60.46；H，4.49；N，5.42
实测值：C，60.62；H，4.47；N，5.18实施例26(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮
标题化合物基本上是与实施例24所述相同方法制备，并得到白色固体，m.p.105-106℃。
元素分析：C25H21F3N2O6
计算值：C，59.76；H，4.21；N，5.58
实测值：C，59.92；H，4.12；N，5.54实施例27 (E)-5-(3-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丁-2-烯基)-噁唑烷-2，4-二酮
标题化合物基本上是与实施例24所述相同方法制备，并到得白色固体，m.p.100-101℃。
元素分析：C25H24N2O5
计算值：C，69.43；H，5.59；N，6.48
实测值：C，69.59；H，5.89；N，6.16实施例28(E)-5-{3-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丁-2-烯基}-噻唑烷-2，4-二酮
将丁基锂(16.6ml，41.58mmol)滴加到冷的(-78℃)噻唑烷-2，4-二酮(2.31g，19.8mmol)和THF(80ml)溶液中。此混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后慢慢温热到0℃，搅拌30分钟使二价阴离子形成完全。再冷却到-78℃后，立即全部加入4-[3-(3-氯-1-甲基-丙烯基)-苯氧甲基]-5-甲基-2-苯基-噁唑(7.0g，19.8mmol)的THF(15ml)液。在-78℃下搅拌30分钟后，混合物被逐渐温热到室温，并继续搅拌2小时。然后，加入NH4Cl水溶液到反应混合物使反应中止，倒入水中，用HCl酸化，并用EtOAc提取。有机提取物用MgSO4干燥。蒸发并用酸(5％H3PO4/MeOH)洗过的硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 3/1)，得到白色固体(2.9g，产率33％，m.p.48-49℃)。
元素分析：C24H22N2O4S×0.25H2O
计算值：C，65.68；H，5.13；N，6.38
实测值：C，65.72；H，5.19；N，6.45实施例29(E)-5-(3-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁-2-烯基}-噻唑烷-2，4-二酮
标题化合物基本上是与实施例27所述相同方法制备，并得到淡黄色固体，m.p.50-51℃。
元素分析：C25H21F3N2O5S
计算值：C，57.91；H，4.08；N，5.40
实测值：C，57.57；H，4.16；N，5.30药理学
测定db/db小鼠中的血糖降低
于第1天上午，35只小鼠[雄性糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠(Jackson实验室)，2-7个月鼠龄和50-70g]禁食4小时，称重并从未麻醉的每只小鼠尾尖收集基线血液样本，直接置入含有氟化物的管中，混合并用冰保存，然后让鼠进食。分离血浆并用Abbott VP分析仪测定血浆中葡萄糖水平。由于db/db小鼠的血浆葡萄糖水平有变异，除去5只有极值(即最高或最低)血浆葡萄糖水平的小鼠，将剩余的30只小鼠随机分成7组具有相同平均血浆葡萄糖水平(N＝6为赋形剂组及N＝4为每个药物组)。在第1、2和3天下午，对自由进食的小鼠给予(口服)赋形剂，对照或试验药物。在第4天上午，称重小鼠并移走食物，但可自由进水。三小时后，收集血样品，然后第四次给用药物或赋形剂。在给药2和4小时后再收集未麻醉的小鼠的血样品。分离血浆并用Abbott VP分析仪测定血浆葡萄糖水平。
对于每只小鼠，其血浆葡萄糖水平在第4天(2和4小时样品的平均值)与给药前(第1天的基线样品)的水平的变化百分数可由下式确定：
按Dunnett′s多重比较(单侧)的变异分析将用于测定赋形剂对照组和每个用药组的差别的统计学意义的程度。在特定的用药剂量，假如血浆葡萄糖水平的差别为P＜0.05，则此药被认为有效。赋形剂组和给药组平均百分比变化的实际差别如表1所示：
阳性对照，环格列酮在100mg/kg/天×4天，口服，引起18～34％的血浆葡萄糖水平下降。
表1化合物的 剂量 db/db值变化％实施例序号 mg/kg 口服 葡萄糖
1 100 -76
2 100 -78
3 100 -71
4 100 -45
5 100 -47
6 100 -33
7 100 -50
9 100 -47
10 100 -47
11 100 -30
12 100 -50
16 100 -20
18 100 -38
21 50 -32
24 100 -23
25 100 -49参考文献：1.Coleman，D.L.，(1982)小鼠中的糖尿病-肥胖综合症Diabetes 31(Suppl.1)；1-62.Tutwiler.G.F.，T.Kirsch，and G.Bridi(1978)。一种新的口服有效 的降血糖剂，MCN-3495[N-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)- N′-苯基-1-吡咯烷-羧亚胺酰胺药理简介。Diabetes 27：856- 8573.Lee，S.M.，G.Tutwiler，R.Bressler，and C.H.Kircher(1982)。2- 十四烷基缩水甘油酯在糖尿病小鼠(db/db)中产生的代谢控制和肾 病预防。Diabetes 31：12-184.Chang.A.Y.，B.W.Wyse，B.J.Gilchrist，T.Peterson，and R.Diani (1983)环格列酮，一种新的降血糖剂。1.在ob/ob和db/db小鼠， 糖尿病的中国仓鼠及正常和streptozocin-糖尿病鼠中的研究。 Diabetes 32：830～838。5.Hosokawa，T.，K.Ando，and G.Tamura(1985)。一种壳二孢氯素衍 生物AS-6，在遗传的肥胖性糖尿病db/db小鼠中的降低抗胰岛素性 作用。Diabetes 34：267-274测定ob/ob小鼠中的血浆葡萄糖降低 效应。
非胰岛素依赖性糖尿病综合症的典型特征可以是肥胖、高血糖、胰岛素分泌异常、高胰岛素血和抗胰岛素性。遗传性肥胖-高血糖ob/ob小鼠显示了许多代谢异常并被认为是寻找治疗NIDDM(Coleman，1978)降血糖的有效手段。
将具有相同鼠龄，2～5个月(10-50g)的雄性或雌性ob/ob小鼠(C57B1/6J)根据血浆葡萄糖量随机分成4组，每组10只。每笼关5只小鼠并自由进食正常啮齿类动物的食物和水。小鼠每天接受试验化合物。试验化合物悬浮在0.5ml的0.5％甲基纤维素中，通过管饲法(溶于喝的水中)或混合在食物中给药。化合物的剂量范围为2.5-200mg/kg/天。饲养动物的体重在每周开始时测量，而一周的剂量以此重量来计算并按此化合物的活性成份表示。对照小鼠仅给以赋形剂。
在4、7或14天的早晨，两滴来自于尾静脉或断头术后的血(约50μl)，收集到装有氟化钠的管中。对于那些每天用管饲法服用化合物的研究，在服用化合物4小时后收集血样品。离心分离血浆并用AbbottV.P.分析仪通过酶测量葡萄糖浓度。用放射免疫分析(Heding 1972)测定血浆胰岛素浓度。对每个小鼠而言在4、7或14天血浆葡萄糖的百分数变化。是按相对于给以赋形物的小鼠的平均血浆糖计算的。按“Dunnett′s比较测试”(一只尾巴的)进行的差异分析被用来评价对照组和各个化合物治疗组血糖水平之间的显著性差异。其结果列在表II。
糖尿病db/db(C57BL/KsJ)小鼠显示了许多与人的胰岛素非依赖性糖尿病(II型)有关的代谢异常。动物是肥胖的，不耐受葡萄糖的及具有“抗拒”的高血糖，它有时是伴随着矛盾的高胰岛素血(1)。进一步地db/db小鼠最终将发展一些与糖尿病(I)型有关的长期并发症。尽管有这些相同性，但紧急服用磺酰脲(甚至最高剂量)仍不会减少db/db小鼠(2)的高血糖。对这种小鼠只有少数其它的低血糖剂有效，提示这些少数低血糖剂具有不同于磺酰脲类(2，3，4，5)的作用机制。因此这样的化合物更可能会对用磺酰脲治疗没有显效的II型糖尿病患者有效。
表II 实施例的 剂量 ob/ob 值 化合物序号 mg/kg 口服 葡萄糖的变化％ 胰岛素的变化％
4 100 -39 -82
6 100 -39 -76
7 100 -30 -75
10 100 -36 -28
22 100 -32 -91参考文献：1.Brichard，S.，Bailey，C.and Henquin，J.：口服钒酸盐的糖尿病ob/ob小 鼠中葡萄糖内环境稳定的显著改善Diabetes 39：1326-1332， 1990。 2.Chang，A.，Wyse，B.，Gilchrist，B.，Pererson，T.and Diani，A.：环格列 酮，一种新的低血糖剂。I.在ob/ob和db/db小鼠，糖尿病的中国仓 鼠，及正常和streptozoticin诱发的糖尿病小鼠中的研究。Diabetes 32：830-838，1983。3.Coleman，D.：肥胖和糖尿病：在小鼠中引起糖尿病-肥胖综合症的两 种突变基因。Diabetologia 14：141-148，1978。4.Heding，L.G.：在用胰岛素治疗的糖尿病病人中总血清胰岛素的测定。 Diabetologia 8：260-266，1972。药物组合物
根据药理学测定结果，本发明的化合物对治疗糖尿病的高血糖是有效的。
这些化合物可单纯地或与药物载体一道对需要它们的哺乳动物给药。药物载体可以是固体或液体。活性化合物应在治疗上有效的数量。
固体载体可以是一种或多种物质，也可作为调味剂、润滑剂、溶解剂、悬浮剂、填充物、助流剂、压缩助剂、粘合剂或药片崩解剂。固体载体还可以是胶囊材料。在粉剂中，载体是研细的固体，它是与研细的活性成分混合的。在片剂中，活性成分与具有所需压缩性质的载体以适当比例混合并被压缩成所需形状和大小。粉剂和片剂优选包含高达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液体载体用以制备溶液、悬浮剂、乳浊剂、糖浆剂、甘香酒剂和压缩的组合物。活性成分可被溶解在或悬浮在可供药用的液体载体中。例如水、有机溶剂、上述两种的混合物或可供药用的油或脂肪。液体载体还可以包括其它可供药用的添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。供口服和非肠道给药的合适载体包括水(部分包括上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如1，2-乙二醇)及其衍生物，以及油(如分馏的椰子油和花生油)。就非肠道给药而言，载体也可以是油酯类如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于非肠道给药，无菌液体载体可用于无菌液体形式的组合物中。用于压缩组合物的液体载体可以是卤代烃类或其它可供药用的气雾剂基质。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以用在如肌内、腹腔内或皮下注射。无菌溶液也可以静脉内给药。本化合物也可以以液体或固体组合物的形式口服给药。
药物组合物优选以单位剂量剂型，如片剂或胶囊。在这种剂型中，组合物再分成包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂量剂型可以是包装的组合物，如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先充填的注射器或含有液体的小药囊。单位剂量剂型可以是，例如本身是胶囊或片剂，也可以是适当数目的任一这些组合物的包装剂型。剂量范围为0.1-200mg/kg/天，优选的剂量是0.1-100mg/kg/天。由于实验室小鼠研究数据与其它哺乳动物的关系尚不确定，以及高血糖的程度和选择的化合物的不同，因此治疗胰岛素非依赖性糖尿病的用药剂量必须由医师和兽医根据常规医学和兽医学实践来决定。