对5-HT2受体具亲合性的 取代四环氧氮杂和硫氮杂衍生物 本发明涉及具有抗精神病，心血管和胃动力活性的取代四环氧氮杂和硫氮杂衍生物和它们的制剂；本发明还涉及包含它们的组合物，以及它们作为药物的应用。
类似结构的化合物在美国专利4039558中已有描述，该专利公开了吡啶烷并二苯并-氮杂，-氧氮杂，-硫氮杂和-二氮杂衍生物，它们具有抗组胺，镇静和抗抑郁特性。欧洲专利-A-0421823描述了具抗过敏性和抗哮喘活性的类似的二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-氮杂衍生物。本发明化合物与它们的不同处在于存在异氧氮杂环戊烷环，以及它们的药理学特性。
本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐和立体化学异构形式，和其N-氧化物形式，其中：R1和R2各自独立地为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三卤甲基羰基；用羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1和R2与它们所连接的氮原子在一起可形成吗啉基环或下列式的基团：
其中：
R13，R14，R15和R16各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，或C1-6
烷基；
m为1，2或3；
R17，R18，R19和R20各自独立地为氢或C1-6烷基；或
R19和R20在一起可形成二价基C4-5链烷二基；
R21为氢；C1-6烷基；C1-6烷基羰基；三卤甲基羰基；C1-6烷
氧基羰基；芳基；二(芳基)甲基；用羟基，C1-6烷氧基，羧基，
C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基或芳基取代的C1-6烷基；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10各自独立地为氢，卤素，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，硝基，氨基，单-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，氨基磺酰基，单-或二(C1-6烷基)-氨基磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基；R11为氢，C1-6烷基或三氟甲基；R12为氢，C1-6烷基，氰基或三氟甲基；n为0，1，2，3，4，5，或6；X为O，S，S(＝O)或S(＝O)2；芳基为苯基；或以选自卤素，羟基，C1-6烷基和三氟甲基的1，2或3个取代基取代的苯基。
在上述定义中，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基；C4-5链烷二基指具有4-5个碳原子的二价直和支链饱和烃基，例如1，4-丁二基，1，5-戊二基；卤素为氟，氯，溴和碘的通称。
上文提到的药学上可接受的酸加成盐意味着包括式(I)的化合物能够形成的治疗学上有活性的非毒性酸加成盐。可通过用合适的酸处理碱式的式(I)的化合物获得所述盐。这些合适的酸如无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，顺丁烯二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等。
含酸性质子的式(I)的化合物也可通过用合适的有机或无机碱处理转化为其治疗学上有活性的非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱基盐形式包含，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，如锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，苄基，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐。
相反地，所述盐形式可通过用合适的碱或酸处理转化为游离形式。
上文中使用的术语加成盐也包含式(I)化合物及其盐能形成的溶剂化物。这种溶剂化物为，例如，水化物，醇化物等。
式(I)的化合物的N-氧化物形式表示包含那些其中一或多个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)的化合物，特别是那些其中带有R1和R2取代基的氮被N-氧化的N-氧化物。
前文和后文使用的术语“立体化学异构形式”指式(I)的化合物可存在的所有可能的异构形式。除非另外提到或指出，化合物的化学命名指的是所有可能的立体化学异构形式的混合物，特别是外消旋混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。式(I)的化合物的立体化学异构形式和这些异构形式的混合物显然要被包括在式(I)中。
式(I)的化合物中存在的四环环系统的编号，如“化学文摘”命名法所定义，示于式(I’)中。
式(I)的化合物存在“顺式”和“反式”异构体。所述术语指取代基在异氧氮杂环戊烷环上的位置并于“化学文摘”命名法一致。该命名法的特别之处在于，作为环系统之一部分的碳原子3b，不被认为是碳原子3a的相关取代基。当确定构型时，考虑在碳原子3a上的取代基(即，“Z”)和在碳原子2上具有最优先权的取代基(即“T”或“Y”)当“Z”和碳原子2上具有最优先权的取代基位于由异氧氮杂环戊烷环确定的平均平面的同侧时，该构型即被命名为“顺式”，反之，该构型被命名为“反式”。
式(I)的化合物具有至少2个不对称中心，即带有取代基R11的碳原子3a和带有取代基R12的碳原子2。所述不对称中心和任何其它可能存在的不对称中心，用描述符R和S表示。
在后文中使用时，术语式(I)的化合物总是表示还包括药学上可接受的酸加成盐，碱加成盐和所有立体异构形式，以及N-氧化物形式。
式(I)化合物的具体基团是其中应用一或多个下列限定者：a) R1和R2各自独立地为氢，C1-6烷基，三卤甲基羰基，被羧基或
C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基，或R1和R2与它们所连接的氮原
子在一起形成一个吗啉基环或式(b)，(c)，(d)，(e)
的基团；b) R15和R16为氢；c) R17和R18为氢且m为1或2；d) R19和R20在一起形成一个二价C4-5链烷二基基团；e) R21为氢，C1-6烷基，二(芳基)甲基，C1-6烷氧基羰基，三卤甲
基羰基，用羟基，羧基，C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；f) R3，R4，R5，R6各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷氧
基羰基，C1-6烷基氨基磺酰基，羧基；g) R7，R8，R9，R10各自独立地为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷氧
基羰基，C1-6烷基氨基磺酰基，羧基；h) R11和R12为氢；i) X是O，S或S(＝O)。
有意义的化合物是如上定义的那些式(I)的化合物或亚组，其中R3，R5，R6，R7，R10，R11和R12为氢；特别是，R4，R8和R9各自独立地选自C1-6烷氧基羰基和羧基，优选R4，R8和R9各自独立地选自氢，卤素，三氟甲基和C1-6烷基氨基磺酰基。
同样有意义的化合物是如上定义的那些式(I)的化合物或亚组，其中n为1，2或3并且X是O。
进一步有意义的化合物是如上定义的式(I)的化合物或亚组，其中n为1而X是S或S(＝O)。
那些有意义的化合物中更有意义的化合物是其中R1和R2各自独立地选自氢，甲基，用羧基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；或R1和R2与它们所连接的氮原子在一起形成一个吗啉基环或一个式(b)，(c)或(e)的基团。
优选的化合物为那些式(I)的化合物，其中X为O；n为1，2或3；R1和R2都是甲基，或与它们所连接的氮原子一起形成其中R15和R16均为氢的式(b)的基团，或其中R21为氢、C1-6烷基或三氟甲基羰基的式(e)的基团；R4和R9各自独立地选自氢，卤，三氟甲基，C1-6烷基氨基磺酰基；R3，R5至R8和R10至R12为氢。
最优选的化合物为：
顺-2-〔(二甲基氨基)甲基〕-3，3a-二氢-N-甲基-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d]-[1，4]氧氮杂-11-磺酰胺；
顺-11-氯-3，3a-二氢-2-(1-哌嗪基甲基)-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d]-[1，4]氧氮杂；
顺-2-[[3，3a-二氢-11-(三氟甲基)-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]氧氮杂-2-基]甲基]-1H-异引哚-1，3-(2H)-二酮；和
顺-11-氯-3，3a-二氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]氧氮杂-2-丙酰胺；
其立体化学异构形式和药学上可接受的酸加成盐，以及它们的N-氧化物形式。
有意思的是，式(I)的化合物很容易合成。一般地，它们可通过式(II)的中间产物与式(III)的亲二烯体的1，3偶极环加成作用制备。在中间产物(II)和(III)中和任何下述中间产物中，除非特别指出，R1至R12，X和n均为如上所定义。所述1，3-偶极环加成作用可以方便地通过在或不在反应惰性溶剂中混合反应物来完成，这些反应惰性溶剂的实例有例如芳香溶剂如甲苯；醚，如四氢呋喃，或这些溶剂的混合物。搅拌和增高温度，或增加压力，可提高反应速度。在实践中中间产物(II)与中间产物(III)的反应是区域选择性反应，产生式(I)的化合物。
在这种和以下制备中，反应产物可从反应溶剂中分离并且，如果需要的话，根据本领域公知的方法学如提取，结晶，研磨和色谱法进一步提纯。
式(I)的化合物也可按照领域公知的转化方法互相转化。例如，a) 其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式(b)的基团的式
(I)化合物，可通过用肼或碱水溶液处理转化为相应的一级胺；b) 其中R1和R2为三氟甲基羰基的式(I)的化合物，可通过用碱溶
液水解转化为相应的一级或二级胺；c) 其中R1或R2为用C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基的式(I)化
合物可水解为其中R1或R2为用羟基取代的C1-6烷基的式(I)化
合物；d) 其中R1和R2均为氢的式(I)的化合物可单-或二-N-烷基化
为相应的胺形式；e) 其中R1和R2均为氢的式(I)的化合物可N-酰化为相应的酰胺；f) 含C1-6烷氧基羰基基团的式(I)的化合物可水解为相应的羧酸。
其中X不是S的式(I)的化合物可采用本领域公知的转化三价氮为其N-氧化物形式的步骤转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的起始物质与3-苯基-2-(苯磺酰)氧氮杂环丙烷或与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包含，如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸如过苯甲酸或卤代过苯甲酸，如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸，如过乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如，水，低级链烷醇，如乙醇等，烃，如甲苯，酮，如2-丁酮，卤代烃，如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
由式(II-a)代表的其中X为O，S(＝O)或S(＝O)2的式(II)的中间产物，可通过用适当的氧化剂如2-苯磺酰-3-苯基-氧氮杂环丙烷，过氧化氢，叔-丁基羟基过氧化物(t-butgl hvdroxyperoxide)，或间氯过苯甲酸氧化而制备。
所述氧化在反应惰性溶剂中在-20℃-50℃温度间，优选在0℃至室温间进行。适当的溶剂为，例如，水，氯代烃，如氯仿；芳香烃；如甲苯；醇类，如甲醇；酮类，如4-甲基-2-戊酮；或这些溶剂的混合物。当使用过氧化物氧化剂时，反应速度可通过使用金属催化剂如Na2WO4，VO(乙酰丙酮)2，Ti(OBu)4，或MoO2(乙酰丙酮)2来提高，可任选地在惰性气体如氩气存在下进行反应。
另外，式(II-b)所代表的其中R11为氢并且R3至R10如上所定义但不是硝基的式(II)的中间产物可如下制备：将式(V)的中间产物的硝基基团在存在水和适当还原剂如锌或铁情况下还原；并随后在存在弱酸如氯化铵或乙酸情况下进行原位分子内环化。所述还原环化在反应惰性溶剂如(1，4-二噁烷存在下进行。搅拌和升高温度可提高反应速度。在中间产物(V)中，R3至R10如式(II-b)的中间产物所定义。
可采用本领域公知的方法获得式(I)的化合物的纯立体化学异构形式，非对映体可通过物理方法如选择性结晶和色谱技术，如逆流分布液相色谱法等予以分离。
按上述方法制备的式(I)的化合物通常为对映体的外消旋混合物，它们可采用领域公知的拆开技术互相分开。足够碱性或酸性的式(I)的外消旋混合物可分别通过与适当的手征性酸，或手征性碱反应而转化为相应的非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后通过例如选择结晶或分级结晶分开，并用碱或酸从其中释放对映体。分离式(I)的化合物的对映体的其它方法包括使用手征性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可得自适当起始物质的相应的纯立体化学异构形式，前提条件是反应立体特异地发生。如果需要特定的立体异构体，最好是通过立体特异的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地采用对映异构上纯的起始物质。
本发明化合物的药理学活性通过下列-项或多项试验说明；体外5-HT2受体结合试验；国际药效学文献(Arch.Int.Pharmacodyn)227，238-253(1997)中描述的“大鼠脱水吗啡，色胺，去甲肾上腺素联合试验”；“大鼠mCPP试验”；和“大鼠提高的和照明的加强迷宫试验”(Elevated and Illuminated Plus Maze Test onRats)。后两个试验均在下面描述。另外，本发明的化合物在“尾悬挂试验”(Tair Suspension Test)和药物进展与研究(Drug Dev.Res.)18，119-144(1989)中描述的“LSD药物分辨试验”(LSDDrug Discrimination Test)中显示有意义的药理学活性。式(I)的化合物的另一个有意义的特性是它们抑制大鼠中苯丙胺诱导的刻板动作行为。
鉴于这些药理学特性，式(I)的化合物在治疗或防止下列中枢神经系统疾病中可用作治疗剂。这些疾病如：焦虑，抑郁和轻度抑郁，双极性精神障碍，睡眠和性障碍，精神病，边缘性精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍或强迫性精神病，社交恐怖症或恐慌发作，器质性精神障碍，儿童精神障碍，攻击行为，老年人记忆障碍和意向障碍，成瘾，肥胖，食欲过盛和类似疾患。特别是，本发明化合物可用作抗焦虑药，抗抑郁药和作为具有对抗滥用药物的成瘾性的能力的药物。
式(I)的化合物也可在运动障碍的治疗中用作治疗剂。对这些疾病将本发明化合物与经典治疗剂联合使用可能有利。
本发明的化合物也可作为治疗剂用于治疗和防止由创伤，中风，神经变性性疾病等引起的神经系统损害；心血管疾病如高血压，血栓形成、中风等；胃肠疾病如胃肠系统运动机能不良等。本发明的化合物也可用作抗惊厥药物。
鉴于式(I)的化合物的上述用途，因而本发明也提供了一种治疗患这些疾病的温血动物的方法，所述方法包含全身施用治疗上述疾病有效的治疗量的式(I)的化合物。
本发明因此也涉及按上文所定义的式(I)的化合物用作一种药物，特别是用作治疗上述疾病的药物。
治疗这些疾病的专业人员可从下面给出的试验结果确定有效的每日治疗剂量。有效的每日治疗剂量应为约0.001mg/kg至约10mg/kg体重，更优选约0.005mg/kg至约1mg/kg体重。
为易于用药，本化合物可配方为各种药物形式以供施用。为制备本发明的药物组合物，将治疗有效量的特定化合物，可选择加成盐形式，作为活性成分与药学上可接受的载体密切混合，依据用药所希望的制剂形式可采取多种形式。这些药物组合物优选制成适合口服，经直肠，经皮，或胃肠外注射用药的单位剂量形式。例如，在口服剂量形式的组合物制备中，可采用任何常用药物基质。比如，对于口服液体制剂如悬液，糖浆，酏剂和溶液可使用水，甘醇，油，醇类等；对于粉剂，丸剂、胶囊和片剂可使用固体载体如淀粉，蔗糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于易于用药，片剂和胶囊代表最方便的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对胃肠外组合物，载体通常包含灭菌水，至少大部分为灭菌水，虽然其它成分，比如增加溶解度者，也可包含在内。可注射溶液，可制备为其中载体包含盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。包含式(I)的化合物的可注射溶液可在油中配制以提供长效。适合此目的的油为，例如，花生油，芝麻油，棉子油，玉米油，豆油，长链脂肪酸的合成甘油酯和这些和其它油的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况下可采用适当的液体载体，悬浮剂等。在适合经皮用药的组合物中，载体任选是否包含穿透促进剂和/或适当的润湿剂，可任选是否与小量的任何性质的适当添加剂结合使用，这些添加剂不在皮肤上引起任何显著的有害效应。所述添加剂可易化向皮肤的用药和/或可有助于制备所要的组合物。这些组合物可以多种方式施用，例如，作为透皮肤膏药，作为喷剂(spot-on)或作为软膏。式(I)的化合物的酸或碱加成盐由于它们比相应的碱或酸形式水溶解性增加。因而显然更适合制备水性组合物。
为增加式(I)的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性，使用α-，β-，γ-环糊精或它们的衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，如，2-羟基-丙基-β-环糊精会有好处。另外，共溶剂如醇类可提高式(I)的化合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。
将前述药物组合物配制成剂量单位形式以易于用药和使剂量均匀是特别有利的。本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式指适合作为单元剂量的物理分散单位，每一单位含有经计算能产生期望的治疗效果的预定量的活性成分，以及所需要的药物载体。这种剂量形式的实例为片剂(包括有划痕或包衣的片剂)，胶囊，丸剂，粉包，糯米纸胶囊，可注射溶剂或悬浮液，一茶匙，一餐匙等，和其分离的多重体。
下例实施例意在阐明而不限制本发明的范围。实验部分A. 制备中间产物
在下面，“EtOAc”指乙酸乙酯，“DMF”指二甲基甲酰胺而“RT”指室温。实施例1a)将乙醇(100ml)中1-(2-丙烯基)哌嗪(6.6g)和2-丙烯酸乙酯(11.3ml)的混合物搅拌并回流1小时30分钟，蒸发溶剂，产生9.6g(80％)4-(2-丙烯基)-1-哌嗪-丙酸乙酯(中间产物1)。b)将盐酸溶液(35％)(20ml)中的中间产物1(7.5g)，乙酸(20ml)和水(10ml)的混合物搅拌并回流4小时。将混合物在冰浴上冰却并加入NaOH(50％)使混合物pH值约为6和蒸发溶剂。残留物用EtOAc处理，滤出沉淀物并蒸发滤过液。将油状残留物溶于甲苯并蒸发溶剂。残留物通过短开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)8/2)。收集纯级分并蒸发，产生5.3g(81％)4-(2-丙烯基)-1-哌嗪丙酸(中间产物2)。实施例2
将DMF中2-羟基苯甲醛(16.7g)和Al2O3/KF(65.5g)的混合物在N2气下加热至120℃并加入DMF中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(30g)。该混合物在120℃搅拌3小时。滤出沉淀物并将滤过物蒸发。残留物通过开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液1：己烷/CH2Cl2/AcOEt，8/1/1；洗脱液2：CH2Cl2/2-丙酮，9/1)，收集纯级分，产生26g(59％)2-(4-溴-2-硝基苯氧基苯甲醛(中间产物3)。类似地，制备5-氯-2-(2-硝基苯氧基)苯甲醛(中间产物4)。实施例3a)将1，4-二氯-2-硝基苯(31.6g)加入甲醇(820ml)中的2，2’-二硫代二苯甲醛(41g)和磷酸钾(41.3g)的混合物中，并将反应混合物搅拌和回流2小时。加入更多的1，4-二氯-2-硝基苯(31.6g)并将反应混合物搅拌和回流2小时。加入水并将混合物用CH2Cl2提取。将分离的有机层蒸发并将残留物通过开柱色谱在硅胶上提纯(洗脱液：己烷/EtOAc，97.5/2.5)。收集纯级分并蒸发溶剂，产生37g(84％)2-〔(4-氯-2-硝基苯)硫代〕苯甲醛(中间产物5)。类似地，制备2-〔〔2-硝基-4-(三氟甲基)苯基〕硫代〕苯甲醛(中间产物6)。b)将过-硫酸钾(35.6g)在水中(120ml)中的混合物逐滴加至在冰水浴上冷却的甲醇(120ml)中的中间产物5(8.5g)的混合物中并将混合物在室温搅拌7小时。蒸发溶剂，加入水并将沉淀物滤出。残留物通过快速层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集纯级分并蒸发，产生4.8g(51％)2-〔(4-氯-2-硝基苯)亚硫酰基〕-苯甲醛(中间产物7)。实施例4a)在N2气下将四氢呋喃(100ml)中的LiAlH4(1M)逐滴加入1，4-二噁烷(400ml)中的3-氯-二苯并〔b，f 〕〔1，4〕氧氮杂-11(10H)-酮(12.3g)(按照印度化学杂志(Indian J.Chem.)1974，12(3)，227-35中所述制备)中，将混合物搅拌，回流1小时30分钟，冷却并逐滴加入水。将混合物酸化并用EtOAc提取，有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过开柱层析在硅胶上提纯，(洗脱液：CH2Cl2)。收集纯级分并蒸发，产生9.74g(84％)3-氯-10，11-二氢-二苯并[b，f]-[1，4]氧氮杂(中间产物8)。b)将3-苯基-2-(苯磺酰)氧氮杂环丙烷(3.64g)加入中间产物8(15.4g)与三氯甲烷(700ml)的混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残留物通过开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2)。收集纯级分并蒸发，产生8.6g(34％)3-氯二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂，10-氧化物(中间产物9)。实施例5
将中间产物3(10g)和锌(10.3g)在1，4-二噁烷(200ml)和水(15ml)中的混合物在室温搅拌。在低于25℃的温度逐滴加入水(17ml)中的氯化铵(4.3g)并将混合物在室温搅拌1小时。将沉淀物滤出并将滤过液蒸发。残留物用水处理并用CH2Cl2/CH3OH，9/1提取。干燥有机层，过滤并蒸发。残留物通过开柱层析在硅胶上提纯(洗脱液1：CH2Cl2/己烷/EtOAc，5/4/1；洗脱液2：CH2Cl2/2-丙酮，9/1)。收集纯级分并蒸发，产生2.2g(24％)8-溴二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂，10-氧化物(中间产物10)。类似地，制备如下中间产物：表1中间产物号 X R4 R9 10 11 12 13 14 15 16 17 O O O O O O S S＝O Br H Cl CF3 CO-O-CH3 H CF3 Cl H Cl H H H H H HB.式(I)的化合物的制备实施例6
将中间产物15(2.6g)和N，N-二甲基-2-丙烯-1-胺(29ml)在甲苯(40ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。蒸发溶剂并将残留物通过柱层析在硅胶上提纯(洗脱液：己烷/CH2Cl2/CH3OH，3.5/6/0.5)。收集纯级分并蒸发。残留物在室温在C2H5OH中转化为草酸盐(1∶1)，产生1g(63％)(±)-3，3a-二氢-N，N-二甲基-2H-二苯并〔b，f〕异噁唑并〔2，3-d〕〔1，4〕-氧氮杂-2-甲脂乙二酸盐(1∶1)；熔点：179.6℃(化合物1)。实施例7
按照与实施例6中相同的步骤，但使用四氢呋喃作为溶剂，还制备了(±)-顺-11-氯-3，3a-二氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[b，f]异噁唑-[2，3-d][1，4]氧氮杂-2-甲胺乙二酸盐(1∶1)；熔点，154.4℃(化合物2)。实施例8
将按照实施例7的方法制备(±)-顺-1-〔(11-氯-3，3a-二氢-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]-氧氮杂-2-基)甲基〕-4-(三氟乙酰)哌嗪(7.1g)与甲醇(300ml)中的碳酸钾(4.2g)和水(43ml)的混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂。残留物用水处理，用CH2Cl2提取并蒸发分离出的有机层。残留物(5.1g)通过快速层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 9/1，8/2至7/3)，收集纯级分并蒸发。在室温于C2H5OH中将残留物(4.2g)转化为草酸盐(2∶3)，产生3.9g(47％)(±)-顺-11-氯-3，3a-二氢-2-(1-哌嗪基甲基)-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]氧氮杂乙二酸盐(2∶3)；熔点＞250.0℃(化合物3)。实施例9
将乙醇(60ml)中的按照实施例7的方法制备的(±)-甲基-顺-2-〔(二甲基氨基)甲基〕-3，3a-二氢-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]-氧氮杂-11-羧化物己二酸盐(1∶1)(1.53g)逐滴加入水(7.5ml)中的氢氧化钠(0.3g)混合物，并将混合物搅拌和回流2小时。在真空中蒸发溶剂并将残留物用HCl(4N)酸化至pH值为3.6。将沉淀物滤出，用P2O5干燥并通过短柱层析在硅胶柱上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH3)7/3)。收集纯级分并蒸发，并将残留物用CH2Cl2/C2H5OH/H2O 25ml/5ml/5ml处理。将沉淀物滤出并干燥，产生0.5g(38％)(±)-顺-2-〔(二甲基氨基)甲基〕-3，3a-二氢-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d]氧氮杂-11-羧酸半水化物；熔点：229.8℃(化合物4)。实施例10
将按照实施例7的方法制备的(±)-顺-2-〔〔3，3a-二氢-11-(三氟甲基)-2H-二苯并[b，f]异噁唑并[2，3-d][1，4]氧氮杂-2-基〕甲基〕-1H-异引哚-1，3(2H)-二酮(2.53g)与乙醇(30ml)中的水合肼(0.28ml)在80℃搅拌5小时。滤出沉淀物并将滤过液蒸发。油状残留物(3.3g)通过快速层析在硅胶上提纯(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)。收集纯级分并蒸发。，并将油状残留物(0.7g)在室温下在C2H5OH中转化为草酸盐(1∶1)，产生0.8g(35％)(±)-顺-3，3a-二氢-11-(三氟甲基)-2H-二苯并[b，f]-异噁唑并[2，3-d][1，4]氧氮杂-2-甲胺乙二酸盐(1∶1)；熔点：250℃(化合物5)。
表2-5列出以类似于上述实施例之一的方法制备的化合物。表2化合物号实验号 n X R1 R2 R4 R8 R9物理数据(熔点℃) 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 6 7 9 10 9 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 1 1 1 1 1 1 2 3 6 1 1 1 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 O O O O O O O O O O O O O O O O S S S SO O O O CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-COOH CH2COOCH3(CH2)2COOH H Cl COOH CF3 CF3 F Cl Cl Cl H H Br CF3 CF3 COOCH3 SO2NHCH3 H Cl CF3 Cl Cl Cl Cl H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H±-顺/(COOH)2/179.6±-顺/(COOH)2/154.4±-顺/1/2H2O/229.8±-顺/(COOH)2/250.0±-顺/(COOH)2±-顺/(COOH)2/181.3±-顺/(COOH)2/186.9±-顺/(COOH)2/164.3±-顺/72.5±-顺/(COOH)2/181.5±-顺/(COOH)2/163.9±-顺/(COOH)2/152.6±-顺/(COOH)2/177.8±-顺/(COOH)2/197.1±-顺/(COOH)2/152.4±-顺/(COOH)2/78.2±-顺/105.8±-顺/113.O±-(顺+反)/107.4±-(顺+反)/144.7±-顺/H2O/86.2±-顺/(COOH)2/148.1±-顺/-1/2H2O/57.3化合物号 实验 号 n X R1 R2 R4 R8 R9物理数据(熔点℃) 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 7 7 7 7 7 9 7 7 7 7 7 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O O O O O O O O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3(CH2)2COOC2H5(CH2)3COOH(CH2)3COOC2H5(CH2)4COOH(CH2)4COOC2H5(CH2)2COOH(CH2)2COOC2H5(CH2)4COOH(CH2)4COOC2H5(CH2)4COOH CO-CF3 Cl Cl Cl Cl Cl H H H H CF3 CF3 H H H H H Cl Cl Cl Cl H H H H H H H H H H H H H±-顺/3/2富马酸 /147.3±-顺/(COOH)2/157.2±-顺/(COOH)2/149.8±-顺/(COOH)2/170.1±-顺/(COOH)2/155.4±-顺/159.5±-顺±-顺/(COOH)2/148.4±-顺/(COOH)2/132.5±-顺/(COOH)2±-顺表3化合物号 实验 号 R4R19物理数据(熔点℃) 3 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 8 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F CF3HCH3(CH2)2-OHCO-CH3CO-O-t-C4H9CO-CF3(CH2)2-COOH(CH2)2-COOC2H53-氯苯基二苯基甲基二(4-氟苯基)甲基CH3CH3±-顺/3/2(COOH)2/＞250.0±-顺/2(COOH)2/189.4±-顺/2(COOH)2/＞250.0±-顺/1/2H2O/46.8±-顺/124.7±-顺/110.9±-顺/H2O/59.2±-顺/3/2(COOH)2/266.6±-顺/154.5±-顺/198.4±-顺/107.2±-顺/2(COOH)2/186.2±-顺/2(COOH)2表4化合物号实验号 n X R4 Q物理数据(熔点℃) 48 49 50 51 52 53 54 7 7 7 7 7 7 7 1 1 1 1 2 3 1 O O O O O O S CF3 CF3 Cl CF3 CF3 CF3 CF37.9-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基1-吡咯烷基4-吗啉基1.3-二氢-1.3-二氧-2H-异吲哚-2-基1.3-二氢-1.3-二氧-2H-异吲哚-2-基1.3-二氢-1.3-二氧-2H-异吲哚-2-基1.3-二氢-1.3-二氧-2H-异吲哚-2-基±-顺/149.7...±-顺/(COOH)2/174.1±-顺/(COOH)2/＞250.0±-顺/165.6±-顺/113.9±-顺/112.2±-(顺+反)/135.9C.药理学实施例实施例11：“大鼠mCPP试验”
大鼠用试验化合物以0.0025mg/kg-40mg/kg体重的剂量处理，预试验时间T为5-480分钟，试验前15分钟静脉注射1mg/kg mCPP(间氯苯哌嗪)。在预试验时间T过去后，处理过的大鼠接受如药物研究与进展(Drug Dev，Res)18，119-144(1989)中所述的“大鼠空场试验”(Open Field Test on Rats)，但使用红外线光源代替KleverluX(12V/20W)光源。40％受试大鼠显示出对mCPP诱导的作用的抑制(即mCPP拮抗作用)的剂量定义为活性剂量。被测化合物的活性范围通过HAD(最高活性剂量)对LAD(最低活性剂量)的比率来测定。序号9和11的化合物具有4或更高的比率(HAD对LAD)。序号2，3，5-7，10，13，14，16，18-21，26，28，33，38，44，48，50和52的化合物在至少一种被试剂量显示出mCPP拮抗作用。实施例12：“对大鼠的提高和照明的加强迷宫试验”
“对大鼠的提高和照明的加强迷宫试验”详见药物进展与研究(Drug Dev.Res.)18，119-144(1989)。在所述测定中被测化合物的活性剂量定义为40％的被测大鼠探测出迷宫的被照明支路的剂量。活性范围按照与实施例11中类似的方法测定。序号3，8，17，19，21，40，51，53和54的化合物具有4或更高的比率(HAD对LAD)。序号1，2，4-6，9-13，16，18，22，26-30，32，33，36，39，41，43，44，46，47，49，50和52的化合物在一或多个被测大鼠中在至少一个剂量显示活性。D. 组合物实施例
在所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)均涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的酸加成盐，立体化学异构形式或其N-氧化物形式。实施例13：口服滴剂
将500克A.I.(活性成分)在60-80℃溶于0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇。在冷却至30-40℃后加入35L聚乙二醇并将混合物充分搅拌。然后加入2.5L纯水中的1750克糖精钠溶液，并且在搅拌下加入2.5L可可调味香料以及适量的聚乙二醇至体积为50L，产生含10mg/ml活性成分的口服滴剂溶液。将所产生的溶液装填入适当的容器中。实施例14：口服溶液
将9克4-羟基甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L沸腾的纯水中。在3L此溶液中先溶解10克2，3-二羟基丁二酸并随后溶解20g活性成分。将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，并向其中加入12L 1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5L水中并加入2ml覆盘子香精和2ml鹅莓香精。后一溶液与前者合并，加水至体积为20L，以产生含每茶匙(5ml)5mg活性成分的口服溶液。将产生的溶液装入适当的容器中。实施例15：薄膜包衣的片剂片剂核心的制备
将100克活性成分，570克乳糖和200克淀粉充分混合，并随后用在约200ml水中的5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮的溶液湿润。将湿粉末状混合物过筛，干燥并再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化的植物油。将整个混合物充分混合并压成片剂，得到10,000片，每片含10mg活性成分。包衣
向75ml变性乙醇中的10克甲基纤维素溶液中加入溶于150ml二氯甲烷中的5克乙基纤维素溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇融化并溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中并随后加入2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液，并将整个混合物均匀混合。在一个包衣装置中将片剂核心用如此获得的混合物包衣。实施例16：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5L沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后在搅拌中加入4克乳酸，0.05克丙烯二醇和4克活性成分。将该溶液冷却至室温并用注射用水补充至1L，产生含4mg/ml活性成分的溶液。该溶液用过滤法灭菌并装入灭菌容器中。