异噻唑衍生物的制造方法 【技术领域】
本发明涉及以2-(烷硫基)苯甲醛肟类作为原料的1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的新的制造方法。进而，涉及以由本发明得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类作为原料的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的制造方法。1-(1，2-苯并异噻唑3-基)哌嗪类是作为中枢神经疾病治疗剂(抗精神病药)和作为神经缓解剂或制造它所必需的中间原料的有用化合物。
背景技术
以往，作为1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，已知可举出如下方法：
(A)Ann.Chim.(Rome)53(5)，577-87(1963)
(无收率记载)(B)Synthesis(1)，58-60(1978)
(收率Y＝71％)(C)德国专利公开3530089(1986)
(收率Y＝77％)(D)日特开昭63-83085号公报
(收率Y＝53％)
可是，这些制造方法，有如下缺点。
(A)及(B)的方法，是1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子，但关于作为原料使用的2-取代苯甲醛肟，在工业上有利的制造方法并没有记载，详细情况不明。另外，收率也不高。
(C)及(D)的方法，是3-氯-1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子。(C)的方法，作为原料使用的1，2-苯并异噻唑-3-酮价钱高，而收率不高。(D)的方法，由于以价高地邻巯基苯甲酸作为初始原料，收率也低，所以难说是工业上有利的方法。
这样，通过公知的任何方法，在工业上有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，都是困难的。
发明的公开
本发明者们，鉴于上述状况，进行了锐意研究，提供了在工业上有利而且不使用价高的原料，简易、经济有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的方法。其结果发现，通过使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，可得到用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类。(式中，R1表示碳数1～4的烷基、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。
进而，本发明者们发现，通过用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类和卤化剂反应，可得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。(式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。
而且，发现连续进行上述的2个反应，用于2-(烷硫基)苯甲醛肟类的环化反应的卤化合物即使残留在系统内，对于以下的卤化工序也没有特别的影响，所以可在同一反应器中进行上述2个反应，即在一个反应器中，可从用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类，得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。进而，通过用本发明制造方法得到的用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类和用通式(IV)表示的哌嗪类反应，可得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类，而完成本发明。(式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子，R3表示氢原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的取代亚烷基)。
即，本发明的要点是涉及
(1)用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用。
(2)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是亚硫酰氯。
(3)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是氯氧化磷。
(4)上述(1)～(3)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。
(5)用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类和卤化剂进行反应。
(6)上述(5)所述的制造方法，其中，卤化剂是氯或溴。
(7)上述(5)所述的制造方法，其中，卤化剂是磺酰氯。
(8)上述(5)～(7)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(II)表示的化合物是1，2-苯并异噻唑。
(9)用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类，得到的该1，2-苯并异噻唑类与卤化剂反应。
(10)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化合物是亚硫酰氯。
(11)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化合物是氯氧化磷。
(12)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化剂是氯或溴。
(13)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化剂是磺酰氯。
(14)上述(9)～(13)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟类，以及
(15)用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的制造方法，其特征在于卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并并噻唑类，接着，使卤化剂与得到的该1，2-苯并异噻唑类反应，得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，进而，使该3-卤代-1，2-苯并异噻唑类与用通式(IV)表示的哌嗪类反应。
实施本发明的最佳方案
以下，对于本发明，加以详细地说明。
本发明的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法中，作为原料使用的2-(烷硫基)苯甲醛肟类可通过对应的2-(烷硫基)苯并异噻唑和羟胺反应而容易得到的。因此，本发明的特征在于可通过将卤化合物作为环化剂与工业上可容易得到的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，选择性优良地进行环化反应，制成1，2-苯并异噻唑、另外，可通过1，2-苯并异噻唑类与卤化剂反应，不使用高价原料，可高收率地得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类、而且在一个反应器内连续进行这2个反应，可从2-(烷硫基)苯甲醛肟类，收率极高，且容易地得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。
进而，通过由本发明得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类与哌嗪类反应，可制造1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类。
上述通式(I)中的R1表示碳数1～4的烷基。作为用R1表示的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
这些之中，作为R1的优选例子，可举出甲基、乙基、正丙基、叔丁基。
另外，通式(I)、(II)、(III)及(V)中的R2，具体地，表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或者卤原子。
用R2表示的烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为用R2表示的烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。用R2表示的羧基的酯的例子，可举出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。作为用R2表示的卤原子，可举出氯原子、溴原子等。
这些之中，作为R2的优选例子，可举出氢原子、氯原子、硝基。
作为本发明所用的，用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类的具体例子，例如，可举出如下例子。2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丙硫基)苯甲醛肟、2-(叔丁硫基)苯甲醛肟、5-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、5-丁基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-甲硫基-3-硝基苯甲醛肟、4-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲醛肟。
这些之中，从容易得到等方面看，优选的可使用2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丁硫基)苯甲醛肟、2-(叔丁硫基)苯甲醛肟。
作为用于从本发明的2-(烷硫基)苯甲醛肟类得到1，2-苯并异噻唑类的工序的卤化合物，可举出亚硫酰氯、氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、磺酰氯、磺酰溴等，但是从反应选择性看，优选的使用亚硫酰氯或氯氧化磷。卤化合物使用量，以2-(烷硫基)苯甲醛肟为基础计，通常，为0.8～3.0倍摩尔，优选的是1.0～2.0倍范围。卤化合物的使用量不足0.8倍摩尔时，未反应的2-(烷硫基)苯甲醛肟变多，另一方面，超过3.0倍摩尔后，也得不到相应的效果，在经济上是不利的。
作为使卤化合物作用，得到1，2-苯并异噻唑类工序使用的反应溶剂，只要对于反应是惰性溶剂，则没有特别限制。例如，可举出正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯等的烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等的卤化烃类等。其中，优选的是使用一氯苯、甲苯。溶剂的使用量，对于2-(烷硫基)苯甲醛肟为基础计，通常是1～30倍(重量)。
反应温度，通常在-30～50℃范围，优选的是-20～10℃范围。若反应温度超过50℃，副反应成了问题，另一方面，若不足-30℃，由于在实用上反应速度过慢，所以不好。反应时间因反应温度、反应溶剂种类而异，不能一概而言，但通常为1～40小时的范围。
从这样得到的反应混合物，分离精制作为目的化合物的1，2-苯并异噻唑类的方法，可通过常规方法，直接晶析，或萃取后重结晶，但对这些没有特别限制。
另外，为了不分离精制本发明中得到的1，2-苯并异噻唑，而在一个反应器中制造通式(III)的化合物，也可直接按照如下工序进行。
作为这样得到的，目的化合物的，用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类的具体例子，如下所示。1，2-苯并异噻唑、5-甲基-1，2-苯并异噻唑、5-丁基-1，2-苯并异噻唑、6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑、7-硝基-1，2-苯并异噻唑、6-氯-1，2-苯并异噻唑、6-羧基-1，2-苯并异噻唑、6-甲氧羰基-1，2-苯并异噻唑。
用于从本发明的1，2-苯并异噻唑类，得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类工序的卤化剂，可以使用氯、溴、磺酰氯、磺酰溴、氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷等。其使用量，对于1，2-苯并异噻唑为基础计，通常是0.8～3.0倍摩尔，优选的是1.0～2.0倍摩尔范围。卤化剂的使用量不足0.8倍摩尔时，未反应的1，2-苯并异噻唑类变多，另一方面，超过3.0倍摩尔使用，也得不到相应的效果，在经济上不利。
用于使卤化剂反应，得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类工序的反应溶剂，只要对于反应是惰性溶剂，没有特别限制。例如，可举出正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等的卤化烃类等。溶剂的使用量，对于1，2-苯并异噻唑为基础计，通常是1～30倍(重量)。另外，也可直接使用得到1，2-苯并异噻唑类工序中的反应溶剂。
反应温度，通常是30～150℃、优选的是50～100℃范围。若反应温度超过150℃，副反应成了问题，另一方面，若不足30℃，实用上反应速度过慢，不好。反应时间，因反应温度、反应溶剂种类不同而异，不能一概而言，但通常是1～30小时的范围。
从这样得到的反应混合物中，分离精制作为目的化合物的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的方法，可通过常规方法，直接晶析，或蒸出溶剂后减压蒸馏、或萃取、重结晶等方法进行，但对此没有限制。
另外，为了不分离精制在本发明中得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，而在一个反应器中制造通式(V)的化合物，也可直接进入下一个工序。
作为这样得到的目的化合物，用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的具体例子，如下所示。3-氯-1，2-苯并异噻唑、3-溴-1，2-苯并异噻唑、3-氯-5-甲基-1，2-苯并异噻唑、5-丁基-3-氯-1，2-苯并异噻唑、3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑、3-氯-7-硝基-1，2-苯并异噻唑、3，6-二氯-1，2-苯并异噻唑、6-羧基-3-氯-1，2-苯并异噻唑、3-氯-6-甲氧羰基-1，2-苯并异噻唑。
将3-卤代-1，2-苯并异噻唑类和用通式(IV)表示的哌嗪类进行反应，制造用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的方法是公知的。但是，通过本发明方法，使卤化合物，与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，变成用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类，再使卤化剂与其作用，变成用通式(III)表示的化合物，再使用通式(IV)表示的哌嗪类与其作用，得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的方法，由于是用一个反应器，从容易得到的原料，进行一系列反应，得到目的化合物的方法，所以，与以往方法相比较，在工业上是有利的。
通式(IV)、(V)中的R3表示氢原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的取代亚烷基。用R3表示的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基等。作为用R3表示的碳数1～6的取代亚烷基，可举出亚胺基亚丁基(imidobutylene)、酰胺基亚丁基(amidobutylene)、(5-吲哚)亚乙基等。
另外，作为用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的具体例子，如下所示。1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪、1-(5-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪、1-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪、3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、3-(4-环己基-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑、N-〔4-{4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基〕环己烷-1，2-二羧基亚胺基、5-〔2-{4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基}乙基〕6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
以下，用实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。实施例11，2-苯并异噻唑的合成
在装有搅拌机、温度计、冷却器的300ml四口烧瓶中，预先加入100g的一氯苯，在氮气氛下，加入2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩尔)。在搅拌下，在-10～-15℃下，滴入亚硫酰氯25.2g(0.21摩尔)，在相同温度下，反应1小时。反应终了后，将反应液升温到室温，蒸出溶剂后，进行减压蒸馏，得到1，2-苯并异噻唑(沸点115～116℃/15mmHg、熔点39-40℃)26.2g。相对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率为97％。实施例2～61，2-苯并异噻唑类的合成
除了将原料改为表1所示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类之外，其他与实施例1相同，得到相应的1，2-苯并异噻唑类。对于各个原料的收率如表1所示。
另外，分离方法是根据1，2-苯并异噻唑的物性，通过直接晶析、或萃取后重结晶等而进行的。
表 1实施例2-(烷硫基)苯甲醛肟类1，2-苯并异噻唑类收率(％)* 22-(叔丁硫基)苯甲醛肟1，2-苯并异噻唑 94 35-甲基-2-(乙硫基)苯甲醛肟5-甲基-1，2-苯并异噻唑 95 44-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲醛肟6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑 93 52-甲硫基-3-硝基苯甲醛肟7-硝基-1，2-苯并异噻唑 91 64-氯-2-(甲硫基)苯甲醛肟6-氯-1，2-苯并异噻唑 95
*相对于2-(烷硫基)苯甲醛肟类的1，2-苯并异噻唑类的收率实施例7
除了将在实施例1中添加亚硫酰氯，改成添加氯氧化磷32.2g(0.21摩尔)之外，其他与实施例1相同，得到1，2-苯并异噻唑20.3g，相对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率为75％。实施例8
3-氯-1，2-苯并异噻唑类的合成
在装有搅拌机、温度计、冷却器的300ml四口烧瓶中，预先加入一氯苯100g，在氮气氛下，添加1，2-苯并异噻唑27.0g(0.2摩尔)。在搅拌下，在70～80℃下滴入磺酰氯32.4g(0.22摩尔)，在相同温度下，反应1小时。反应终了后，蒸出溶剂，减压蒸馏，得到3-氯-1，2-苯并异噻唑(沸点116～118℃/5mmHg、熔点38-40℃)32.5g。相对于1，2-苯并异噻唑的收率是96％。实施例9-123-卤代-1，2-苯并异噻唑类的合成
除了将原料及卤化剂，改变成表2所示的1，2-苯并异噻唑类、卤化剂之外，其他与实施例8相同地，得到相应的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。对于各个原料的收率，如表2所示。另外，分离方法，是根据3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的物性，通过直接晶析、或萃取后重结晶等进行的。
表 2实施例1，2-苯并异噻唑类卤化剂3-卤代-1，2-苯并异噻唑类收率(％)* 91，2-苯并异噻唑溴3-溴-1，2-苯并异噻唑 95 105-甲基-1，2-苯并异噻唑氯3-氯-5-乙基-1，2-苯并异噻唑 94 116-甲氧基-1，2-苯并异噻唑磺酰氯3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑 96 127-硝基-1，2-苯并异噻唑氯3-氯-7-硝基-1，2-苯并异噻唑 93* 相对于1，2-苯并异噻唑类的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的收率实施例133-氯-1，2-苯并异噻唑的合成(用一个反应器的反应)
在装有搅拌机、温度计、冷却器的300ml四口烧瓶中，预先加入一氯苯100g，在氮气氛下，添加2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩尔)。在搅拌下，在-10～-15℃下，滴入亚硫酰氯25.2g(0.21摩尔)，在相同温度下，反应1小时。反应终了后，在含有1，2-苯并异噻唑的该反应液中，在搅拌下，70～80℃下，继续通入氯15.6g(0.22摩尔)，在该温度下，反应1小时。反应终了后，蒸出溶剂后，减压蒸馏，得到3-氯-1，2-苯并异噻唑32.6g。相对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率为96％。实施例141-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪的合成(用一个反应器的反应)
在装有搅拌机、温度计、冷却器的300ml四口烧瓶中，预先加入一氯苯100g，在氮气氛下，添加2-(甲硫基)苯甲醛肟33.4g(0.2摩尔)。在搅拌下，在-10～15℃下，滴入亚硫酰氯25.2g(0.21摩尔)，在该温度下，反应1小时。反应终了后，在含有1，2-苯并异噻唑的该反应液中，在搅拌下，70～80℃下，继续通入氯15.6g(0.22摩尔)，在该温度下，反应1小时。反应终了后，蒸出溶剂，得到3-氯-1，2-苯并异噻唑33.1g。
接着，在氮气氛下，添加哌嗪49.0g(0.57摩尔)，升温到100℃后，在该温度下，反应2小时。将反应液添加到100g水中后，过滤析出物，干燥，得到1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪的粗结晶32.3g。通过从甲苯中，将该粗结晶进行重结晶，得到1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪的纯结晶26.3g。相对于2-(甲硫基)苯甲醛肟的收率为60％。
产业上的可利用性
采用本发明的制造方法，可用比以往方法少的工序，而且不使用高价的原料，简单的工艺就可以高收率地制造出作为精神病药等医药中间体有用的1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，以及由它们得到的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类。