喹啉衍生物 【技术领域】
本发明涉及具有降血糖作用的喹啉衍生物。
背景技术
以往，在治疗糖尿病时，注射剂是使用胰岛素制剂，口服剂是使用盐酸二甲双胍等的脒其胍剂或甲苯磺丁脲等的磺酰脲剂等。可是，胰岛素制剂在用作注射剂时给使用上带来麻烦，另一方面，口服剂的脒其胍会产生乳酸酸毒，另外，磺酰脲剂具有严重低血糖的副作用。
最近，对没有这些缺点、可改善胰岛素作用不全(胰岛素阻碍性)的、具有新作用机理地曲格列酮(troglitazone：欧洲专利第139，421号)、盐酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride：欧洲专利第193，256号)等的5-取代苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物引起了人们的注意。曲格列酮具有降血糖作用和降低中性脂肪的作用，可改善受到阻碍的胰岛素受体功能，也可以作用于葡萄糖载体或葡萄糖激酶，所以可改善胰岛素作用不全。
本发明的目的在于提供具有降血糖作用的新喹啉衍生物。
本发明的目的特别在于提供经口给药的具有降血糖作用的新喹啉衍生物。
发明概述
本发明人为了达到上述目的，对于在5位上没有苄基的新噻唑烷-2，4-二酮衍生物进行了研究，其结果发现了用下式通式(1)表示的喹啉衍生物具有优良的降血糖作用，从而完成了本发明。 〔R1表示氢、碳原子数1-6的烷基、用-NR4R5(R4和R5相互独立地表示氢、碳原子数1-6的烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯甲酰基)表示的氨基，
或也可以是具有以下取代基的(这些取代基包括碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、卤素、羟基、碳原子数1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的卤代烷氧基、硝基、氨基、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基)苯基、萘基、碳原子数3-8的环烷基、或者成环原子是由1-2个的氮、氧或者硫和剩余数的碳原子构成的5-8元环的杂环基；
Z表示O、S、C＝O或CH2；而E表示S或O，m是0-4的整数；p是0-4的整数；而q是0-4的整数；
而且由虚线和实线构成的双线表示单键或者双键。〕
本发明的喹啉衍生物优选的是用下式通式(II)表示的喹啉衍生物：
〔R2表示氢、碳原子数1-6的烷基、用-NR6R7(R6和R7相互独立地表示氢、碳原子数1-6的烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯甲酰基)表示的氨基，
或也可以是具有以下取代基的(这些取代基包括碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、卤素、羟基、碳原子数1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的卤代烷氧基、硝基、氨基、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基)苯基、萘基、碳原子数3-8的环烷基、或者成环原子是由1-2个的氮、氧或者硫和剩余数的碳原子构成的5-8元环的杂环基；
X表示O、S、C＝O或CH2；n是0-4的整数；
而且由虚线和实线构成的双线表示单键或者双键。〕
另外，本发明的喹啉衍生物更优选的是用下式通式(III)表示的喹啉衍生物：
〔R3是可以具有以下取代基的(这些取代基包括碳原子数1-6的烷基、碳原子数1-6的烷氧基、卤素、羟基、碳原子数1-6的卤代烷基、碳原子数1-6的卤代烷氧基、硝基、氨基、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基)苯基、噁唑基或吡啶基，而K是0-4的整数。〕
实施本发明的最佳方案
在通式(I)、(II)及(III)中，用符号表示的各个基的优选例如下，
(I)R1及R2
氢
碳原子数1-6的烷基(例如甲基、乙基、丙基及异丙基)
用-NR4R5或-NR6R7表示的氨基(R4、R5、R6、R7分别相同或不同)，但分别是由氢、碳原子数1-6的烷基(例如甲基、乙基、丙基及异丙基)、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯甲酰基中选出。另外这些烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯甲酰基也可以有取代基，
苯基、萘基、碳原子数3-8的环烷基(例如环己基、环戊基)，或者成环原子是由1-2个的氮、氧或者硫和剩余数的碳原子构成的5-8元环杂环基(例如吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、哌啶基)。另外，这些的苯基、萘基、环烷基及杂环基都可以有1个或多个下述取代基，这些取代基包括碳原子数1-6的烷基(例如甲基、乙基、丙基及异丙基)、碳原子数1-6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、卤素(例如氯、氟、溴)、羟基、碳原子数1-6的卤代烷基(例如2-氯乙基、三氟甲基)、碳原子数1-6的卤代烷氧基(例如2-氯乙氧基)、硝基、氨基(例如NH2}、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基。另外，杂环基也可以进一步与苯环等的芳香环稠合(例如，苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二氢吡喃基)。
(2) R3
苯基、噁唑基、吡啶基。这些苯基、噁唑基、吡啶基都可以有以下取代基，这些取代基包括碳原子数1-6的烷基(例如甲基、乙基、丙基及异丙基)、碳原子数1-6的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基)、卤素(例如氯、氟、溴)、羟基、碳原子数1-6的卤代烷基(例如2-氯乙基、三氟甲基)、碳原子数1-6的卤代烷氧基(例如2-氯乙氧基)、硝基、氨基(例如NH^{角标＝2}2^｛角标＝0}、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基)、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基。
(3) Z及X
O(氧)、S(硫)、C＝O(羰基)或CH2(亚甲基)，优选的是O(氧)。
(4) E
S(硫)或O(氧)，优选的是S(硫)。
(5) m、n、p、q、k
0-4的整数，即0、1、2、3、4中的任何一个数，p、q优选的是0。m、n、k优选的是1或2。
此外，通式(I)及(II)中，喹啉环上也可以有甲基、乙基、丙基等碳原子数1-6的烷基，甲氧基、乙氧基等碳原子数1-6的烷氧基，氯、氟等卤素等的取代基。
另外，通式(I)及(II)中，如噻唑烷-2，4-二酮-5-基甲基等喹啉环的吡啶环部分上的结合基、以及R1-(CH2)m-Z-(CH2)p等的喹啉环的苯环部分结合的基，最好如通式(III)所示分别结合在喹啉环的3位及7位。
本发明的喹啉衍生物有时是以药学上可允许的盐的形式存在，作为这些盐可以举出与盐酸、醋酸类的有机酸或无机酸的酸性盐、与碱金属(例如钠、钾)的碱性盐。
在本发明的喹啉衍生物的噻唑烷-2，4-二酮环的5位上，由于存在不对称的碳原子，所以本发明的喹啉衍生物，也包括了旋光性化合物、外消旋化合物。
以下，作为代表的喹啉衍生物以通式(III)的喹啉衍生物为例，说明本发明喹啉衍生物的制造方法。
用上述通式(III)表示的本发明的喹啉衍生物，可用以下的制造方法得到(合成方法-1)。
(上述反应式中，Q1、Q2表示氯、溴等卤素，R8表示甲基、乙基等的低级烷基，而R3及K表示上述相同的意义)。
以下，对上述合成方法1加以说明。
首先，将式(a)的3-硝基-7-羟基喹啉，在二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)等不参加反应的溶剂中，在氢化钠、烷醇钠、三乙胺、岢性钠、碳酸钠等碱的存在下，与式(b)的卤代化合物反应，由此得到式(c)的3-硝基喹啉衍生物。
接着，将式(c)的3-硝基喹啉衍生物，在乙醇、醋酸乙酯、甲醇、THF等的不参加反应的溶剂中，用氧化铂、钯碳等进行催化还原，或用铁或锌和醋酸或者氯化锡(II)进行还原，得到式(d)的3-氨基喹啉衍生物。
以下，将式(d)的3-氨基喹啉衍生物，在丙酮、甲醇等的不参加反应的溶剂中，在溴化氢水、浓盐酸等的氢卤酸的存在下，与亚硝酸钠反应进行重氮化，进而，在铜催化剂(氧化亚铜、氯化亚铜)的存在下，与丙烯酸烷基酯反应，得到式(e)的2-卤代-3-喹啉基丙酸酯。
接着，将式(e)的2-卤代-3-喹啉基丙酸酯，在乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇等的不参加反应的溶剂中，在醋酸钠的存在下，与硫脲进行反应，得到式(f)的2-亚氨基噻唑烷-4-酮衍生物。
最后，将式(f)的2-亚氨基噻唑烷-4-酮衍生物，通过在如无机酸和醇的混合溶液(无机酸的例：盐酸、硫酸、溴化氢水，醇的例：乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇)中加热回流，得到式(III)的喹啉衍生物。
用式(III)的喹啉衍生物也可以用以下所述的制造方法(合成方法-2)制造。
(式中，G表示氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等的离去基，M表示锂、钠、钾等的碱金属，而R3、n具有上述相同的意义)
也就是，利用上述合成方法-2，通过3位上有离去基的喹啉化合物和噻唑烷-2，4-二酮的碱金属盐的置换反应，可以得到通式(III)的喹啉衍生物。
通式(III)的喹啉衍生物也可以用以下所述的制造方法(合成方
(式中，R3及K具有上述相同的意义)
也就是，利用上述合成方法-3，将3-甲酰基喹啉衍生物和噻唑烷-2，4-二酮，在哌啶、哌嗪、三乙胺或碳酸钠等的碱存在下，通过脱水缩合，得到用式(II)表示的喹啉衍生物(噻唑烷-5-茚型)，进而加氢，得到用式(III)表示的喹啉衍生物。
用通式(III)的喹啉衍生物也可以用以下所述的制造方法(合成方法-4)制造。
(式中，R2及n具有上述相同的意义)
也就是，利用上述合成方法-4，将7-羟基喹啉衍生物和，例如苄醇的式(R3-(CH2)k-OH)所示醇，使用THF作为溶剂，用三苯基磷(PPh3)及偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)处理(光延反应)，可以得到通式(III)的喹啉衍生物。
通式(III)以外的通式(I)及(II)的化合物，也可以用与上述相同的方法得到。
本发明的喹啉衍生物的代表化合物如下。
(1)5-〔(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(2)5-〔〔7-(2-甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(3)5-〔〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(4)5-〔〔7-(2，5-二甲基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(5)5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(6)5-〔〔7-(2-氯苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(7)5-〔〔7-(2-甲氧苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(8)5-〔〔7-(2-二甲氨基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(9)5-〔〔7-(2-硝基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(10)5-〔〔7-〔2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(11)5-〔〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(12)5-〔〔7-〔3-吡啶基甲氧基)〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(13)5-〔〔7-(4-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(14)5-〔〔7-(2-苯基-5-甲基-4-噻唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(15)5-〔〔7-(5-乙基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(16)5-〔〔7-〔2-(2-噻吩基)-5-甲基-4-噁唑基甲氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(17)5-〔〔7-〔2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(18)5-〔〔7-(2-呋喃基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(19)5-〔〔7-(2-噻吩基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(20)5-〔〔7-(2-喹啉基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(21)5-〔〔7-(2-哌啶基乙氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(22)5-〔〔7-〔2-(2-苯并噻唑基)乙氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(23)5-〔〔7-〔2-(2-苯并噁唑基)乙氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(24)5-〔〔7-(2-苯基-4-甲基-5-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(25)5-〔〔7-(2-苯基-4-甲基-5-噻唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(26)5-〔〔7-(2-吗啉基乙氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(27)5-〔〔7-(2-三氟甲基苯乙酰基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(28)5-〔〔7-〔2-(2-三氟甲基苯基)乙基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(29)5-〔〔7-〔2-(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)乙基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(30)5-〔〔7-(甲基苯胺基)甲基-3-喹啉基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(31)5-〔〔7-(甲基苯胺基)甲基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(32)5-〔〔7-(2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(33)5-〔〔7-(2-苯基乙基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(34)5-〔〔7-(3，4-二氯苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(35)5-〔〔7-(4-苯基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(36)5-〔〔7-(2-萘基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(37)5-〔〔7-(4-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(38)5-〔〔7-(2-甲基丙氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(39)5-〔〔-甲氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(40)5-〔〔7-(4-乙基-2-苯基-5-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(41)5-〔〔7-(1-萘基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(42)5-〔〔7-(4-甲氧基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(43)5-〔〔7-羟基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(44)5-〔〔7-(甲基-2-吡啶基氨基)甲基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(45)5-〔〔7-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(46)5-〔〔7-苯基氨基甲酰基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(47)5-〔〔7-苯甲酰氨基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(48)5-〔〔7-(4-三氟甲氧基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(49)5-〔〔7-(2-笨基-5-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(50)5-〔〔7-(2-苯并噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(51)5-〔〔7-(4-苯基-5-甲基-2-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(52)5-〔〔6-苄氧基-2-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(53)5-〔〔6-(4-三氟苄氧基)-2-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(54)5-〔〔7-(1-咪唑基)甲基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(55)5-〔〔7-(3-吡啶基)甲氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(56)5-〔〔7-(4-苯基-2-噁唑基)甲氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(57)5-〔〔7-(4-三氟甲氧基)苄氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(58)5-〔〔7-苯氧甲基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(59)5-〔(6-苄氧基-2-喹啉基)亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(60)5-〔(6-苄氧基-2-喹啉基)甲基〕噻唑烷-2，4-二酮、
(61)5-〔(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基〕噁唑烷-2，4-二酮、
(62)5-〔(7-苯基氨基甲酰基-3-喹啉基)甲基〕噻唑烷-2，4-二酮。
以下，对本发明的喹啉衍生物的降血糖作用的药理实验和毒性试验的结果加以说明。
药理试验
使用对于胰岛素非依赖性糖尿病的动物KKAy小鼠来研究降血糖作用。将KKAy小鼠(9-11周龄)按照血浆中葡萄糖浓度分成等质组后，1日1次，经口给予悬浮在1％甲基纤维素溶液中的本发明化合物(用后述的各实施例合成的喹啉衍生物)及吡格列酮(比较用化合物)，服用3日。作为对照(非给药组)经口给予相同的1％甲基纤维素溶液。
最终给药的18小时后，采血，测定血浆中的葡萄糖浓度。使用奥托赛勒GLU(第1化学药品株式会社)的酶法，用自动分析装置(705型、株式会社日立制作所制)进行测定。
求出各化合物给药组的血浆中的葡萄糖浓度，计算其值与对照值的比例(百分数)，其结果表示在表1中。
表1 化合物 给药量 (mg/kg/日)血浆中葡萄糖浓度(相对于对照值的％) 吡格列酮 吡格列酮 3 100 86 54 实施例1 实施例2 实施例2 实施例3 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例11 实施例12 实施例13 实施例13 实施例16 实施例23 实施例24 实施例26 80 1 30 30 30 30 30 30 30 30 30 10 10 10 30 30 58 89 82 82 59 82 79 79 71 77 56 66 89 73 78 80
毒性试验-对白鼠进行四周的经口给药试验
被检化合物悬浮在1％的甲基纤维素中，每日一次，共四周期间，将其强制投与用CRF-固形试样(东方酵母工业株式会社)和水自由饲养的Crj：CD(Sprague-Dawley)系白鼠(雌性、5周龄、1组5只)。被检化合物的给药量，用本发明化合物(实施例6)时，是200mg/kg/日和600mg/kg/日，而用吡格列酮(盐酸吡格列酮：比较化合物)时，是200mg/kg/日。
最终给药后，使之断食一夜，在乙醚麻醉下从大静脉采血(使用EDTA.2K作为抗凝固剂)，用自动血球计数装置测定红血球数、血红蛋白量、红细胞压积值及血小板数。其结果如表2所示。
表2对照 本发明化合物 吡格列酮给药量(mg/kg/日)红血球数(104/mm3)血红蛋白(g/dL)红细胞压积值(％)血小板数(104/mm3) 0 761±53 15.8±0.4 45.9±2.2 122.9±10.7 200 743±45 15.5±0.7 45.6±2.5 128.2±8.2 600 728±33 15.1±0.8 44.5±1.8 123.7±12.6 200 688±41* 14.6±0.8* 43.0±2.6 103.2±6.6**
注：平均值±标准偏差、*P＜0.05、
**P＜0.01(相对于对照值)
从表1及表2可以明显地看出，本发明的喹啉衍生物作为糖尿病治疗剂具有优良的降血糖作用和很低的毒性。
本发明的喹啉衍生物可以经口和非经口的任何一种方法给药。
经口给药的剂型有片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂及浆液剂等。作为非经口给药的方法可举出点眼剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂等的粘膜给药、软膏剂等的体表给药、注射剂等的血管。组织内给药方式。
上述的经口给药制剂的制造时，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素、稀释剂等。作为赋形剂可以使用葡萄糖、乳糖等，作为崩解剂可以使用淀粉、羧甲基纤维素钙等，作为润滑剂可以使用硬脂酸镁、滑石等，作为粘合剂可以使用羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等。
非经口服制剂时，可用注射蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液配制。
本发明的喹啉衍生物的给药量，通常对成人，注射剂时每日约0.1mg-200mg，经口给药时每日约1mg-2000mg，但是根据年龄、人种、症状可适宜地增减。
总之，本发明的喹啉衍生物具有优良的降血糖作用，而且毒性低，所以作为糖尿病治疗剂，特别是口服时是非常有效的。
以下，通过实施例进一步说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
5-〔〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
(1)3-硝基-7-(2-三氟甲基苄氧基)喹啉
将3-硝基-7-羟基喹啉(800mg，4.24毫摩尔)溶解在DMF(9毫升)中，冰冷下加入氢化钠(168mg，4.24毫摩尔)，接着加入2-三氟甲基苄基氯(816mg，4.24毫摩尔)，室温下搅拌一夜。确认反应终了后，加入醋酸乙酯及硫酸钠，分取醋酸乙酯层，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制残渣，得到白色结晶的标题化合物790mg(收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：5.47(2H，s)
7.46(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.5～7.8(5H，m)
7.94(1H，d)
8.95(1H，d，J＝2Hz)
9.59(1H，d，J＝2Hz)
(2)3-氨基-7-(2-三氟甲基苄氧基)喹啉
将3-硝基-7-(2-三氟甲基苄氧基)喹啉(600mg，1.72毫摩尔)悬浮在乙醇(30毫升)中，加入氧化铂(72mg)，进行3小时氢化催化还原。确认反应终了后，用硅藻土过滤反应液，减压蒸出滤液，定量地得到褐色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：5.47(2H，s)
7.2～7.3(2H，m)
7.39(1H，d，J＝3Hz)
7.42(1H，t，J＝8Hz)
7.53(1H，d，J＝9Hz)
7.57(1H，t，J＝8Hz)
7.70(1H，t，J＝8Hz)
7.79(1H，d，J＝8Hz)
8.46(1H，d，J＝3Hz)
(3)2-溴-3-〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯
将3-氨基-7-(2-三氟甲基苄氧基)喹啉(600mg，1.9毫摩尔)溶解在丙酮/甲醇的混合溶剂(1.76毫升/4.46毫升)中，加入47％溴化氢水(1.35g)。
冰冷下、在5分钟内加入亚硝酸钠水溶液(149mg(2.16毫摩尔)/0.27毫升)，搅拌20分钟后，加入丙烯酸甲酯(1.04毫升，11.7毫摩尔)。反应温度控制在37℃，缓慢地加入氧化亚酮(17.8mg)，在该温度下搅拌一小时。确认反应终了后，减压蒸出溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯及浓氨水，使水层的pH为7，分取有机层，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，从残渣得到粗制标题化合物720mg，粗制物不再精制，直接用于下一个工序。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.40(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.62(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.74(3H，s)
4.47(1H，t，J＝7Hz)
5.42(2H，s)
7.3～7.8(7H，m)
8.23(1H，d，J＝2Hz)
8.71(1H，d，J＝2Hz)
(4)2-亚氨基-5-〔〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-4-酮
将上述的2-溴-3-〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯粗制物(720mg)溶解在乙醇(10毫升)中，加入硫脲(117mg，1.53毫摩尔)及醋酸钠(126mg，1.53毫摩尔)，加热回流5小时。
确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。
减压蒸出溶剂，用己烷、醋酸乙酯的混合溶剂洗涤得到的粗结晶后，得到浅褐色结晶粉末的标题化合物203mg(经二工序后收率25％)。
1H-NMR(CD3OD)
δ：3.37(1H，dd，J＝4，14Hz)
3.55(1H，dd，J＝7，14Hz)
4.7～4.8(1H，m)
5.42(2H，s)
7.34(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.42(1H，d，J＝2Hz)
7.55(1H，t，J＝8Hz)
7.65(1H，t，J＝8Hz)
7.8～7.9(3H，m)
8.14(1H，d，J＝2Hz)
8.67(1H，d，J＝2Hz)
(5)5-〔〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将2-亚氨基-5-〔〔7-(2-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-4-酮(200mg，0.47毫摩尔)溶解在2N盐酸(5毫升)及乙醇(3毫升)的混合溶剂中，加热回流12小时。确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，将水层的pH调节到7。分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/8)精制残渣，得到浅褐色结晶粉末的标题化合物89mg(收率44％)。
mp：85～87℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.45(1H，dd，J＝4，14Hz)
3.59(1H，dd，J＝7，14Hz)
4.68(1H，dd，J＝4，7Hz)
5.39(2H，s)
7.29(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.43(1H，t，J＝8Hz)
7.57(1H，d，J＝2Hz)
7.57(1H，t，J＝8Hz)
7.71(1H，d，J＝9Hz)
7.7～7.8(2H，m)
7.98(1H，d，J＝2Hz)
8.80(1H，d，J＝2Hz)
IR(KBr)：cm-1
1700，1620，1500，1310，1160，1120，1040，770.
实施例2
5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
(1)3-硝基-7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)喹啉
将3-硝基-7-羟基喹啉(800mg，4.24毫摩尔)溶解在DMF(9毫升)中，冰冷下加入氢化钠(168mg，4.24毫摩尔)，接着加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑(880mg，4.24毫摩尔)，50-60℃下搅拌一夜。确认反应终了后，加入醋酸乙酯及硫酸钠，分取醋酸乙酯层，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制残渣，得到黄白色结晶的标题化合物740mg(收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.50(3H，s)
5.19(2H，s)
7.4～7.5(4H，m)
7.69(1H，s)
7.92(1H，d，J＝9Hz)
8.0～8.1(2H，m)
8.95(1H，d，J＝2Hz)
9.60(1H，d，J＝2Hz)
(2)3-氨基-7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)喹啉
将3-硝基-7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)喹啉(740mg，2.1毫摩尔)悬浮在乙醇(20毫升)及醋酸乙酯(10毫升)中，加入载持10％钯碳(50mg)，进行一夜氢化催化还原。确认反应终了后，用硅藻土过滤反应液，减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/7-醋酸乙酯)精制残渣，得到黄色油状的标题化合物280mg(收率42％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.47(3H，s)
3.78(2H，br)
5.09(2H，s)
7.21(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.25(1H，d，J＝2Hz)
7.4～7.5(4H，m)
7.51(1H，d，J＝9Hz)
8.0～8.2(2H，m)
8.47(1H，d，J＝2Hz)
(3)2-溴-3-〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯
将3-氨基-7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)喹啉(280mg，0.84毫摩尔)溶解在丙酮/甲醇的混合溶剂(1.97毫升/0.78毫升)中，加入47％溴化氢水(597mg)。冰冷下、在5分钟内加入亚硝酸钠水溶液(66mg(0.96毫摩尔/0.12毫升)，20分钟后，加入丙烯酸甲酯(0.46毫升，5.17毫摩尔)。反应温度控制在37℃，缓慢地加入氧化亚酮(8mg)，在该温度下搅拌一小时。确认反应终了后，减压蒸出溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯及浓氨水，使水层的pH为7，分取有机层，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，从残渣得到粗品标题化合物300mg，粗制物不再精制，直接用于下一个工序。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.48(3H，s)
3.41(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.63(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.87(3H，s)
4.48(1H，t，J＝7Hz)
5.13(2H，s)
7.2～8.0(8H，m)
8.23(1H，d，J＝2Hz)
8.72(1H，d，J＝2Hz)
(4)5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕-2-亚氨基噻唑烷-4-酮
将上述的2-溴-3-〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯的粗制物(300mg)溶解在乙醇(10毫升)中，加入硫脲(47mg，0.62毫摩尔)及醋酸钠(51mg，0.62毫摩尔)，加热回流5小时。确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用乙醚、氯仿顺次洗涤得到的粗结晶后，得到浅褐色结晶粉末的标题化合物105mg(二工序收率28％)。
1H-NMR(CD3OD)
δ：2.51(3H，s)
3.41(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.55(1H，dd，J＝4，14Hz)
4.4～4.5(1H，m)
5.19(2H，s)
7.34(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.3～7.9(5H，m)
8.0～8.1(2H，m)
8.2(1H，d，J＝2Hz)
8.71(1H，d，J＝2Hz)
(5)5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(100mg，0.22毫摩尔)溶解在3N盐酸(4毫升)及乙醇(2毫升)的混合溶剂中，加热回流12小时。确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液。分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/3)精制残渣，得到浅褐色结晶粉末的标题化合物11mg(收率11％)。
mp：195～200℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.46(3H，s)
3.41(1H，dd，J＝4，14Hz)
3.63(1H，dd，J＝7，14Hz)
4.68(1H，dd，J＝4，7Hz)
5.11(2H，s)
7.29(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.4～7.5(3H，m)
7.63(1H，d，J＝2Hz)
7.69(1H，d，J＝8Hz)
7.98(1H，d，J＝2Hz)
8.0～8.1(2H，m)
8.81(1H，d，J＝2Hz)
IR(KBr)：cm-1
1700，1610，1490，1320，1260，1220，11 80，1130，980，700.
实施例3
5-〔〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
(1)3-硝基-7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)喹啉
将3-硝基-7-羟基喹啉(1.0g，5.28毫摩尔)溶解在DMF(9毫升)中，冰冷下加入氢化钠(210mg，5.28毫摩尔)，接着加入5-乙基-2-(氯甲基)吡啶(818mg，5.28毫摩尔)，室温下搅拌一夜。
确认反应终了后，加入醋酸乙酯及硫酸钠水溶液，分取醋酸乙酯层，水洗后，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿～氯妨/甲醇＝50/1)精制残渣，得到白色结晶的标题化合物710mg(收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.28(3H，t，J＝7Hz)
2.69(2H，q，J＝7Hz)
5.37(2H，s)
7.4～7.5(2H，m)
7.57(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.62(1H，d，J＝2Hz)
7.93(1H，d，J＝9Hz)
8.50(1H，d，J＝2Hz)
8.94(1H，d，J＝2Hz)
9.58(1H，d，J＝2Hz)
(2)3-氨基-7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)喹啉
将3-硝基-7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)喹啉(700mg，2.26毫摩尔)悬浮在乙醇(20毫升)中，加入氧化铂(80mg)，进行3小时氢化催化还原。确认反应终了后，用硅藻土过滤反应液，减压蒸出滤液，从残渣定量地得到褐色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)
2.66(2H，q，J＝7Hz)
3.79(2H，br-s)
5.28(2H，s)
7.23(1H，d，J＝2Hz)
7.25(1H，d，J＝2Hz)
7.39(1H，d，J＝2Hz)
7.45(1H，d，J＝8Hz)
7.51(1H，d，J＝8Hz)
7.5～7.6(1H，m)
8.44(1H，d，J＝2Hz)
8.46(1H，d，J＝2Hz)
(3)2-溴-3-〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯
将3-氨基-7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)喹啉(680mg，2.43毫摩尔)溶解在丙酮/甲醇的混合溶剂(5毫升/2毫升)中，加入47％溴化氢水(1.73g)。冰冷下、在5分钟内加入亚硝酸钠水溶液(189mg(2.75毫摩尔/0.3毫升)，搅拌20分钟后，加入丙烯酸甲酯(1.33毫升，14.9毫摩尔)。反应温度控制在37℃，缓慢地加入氧化亚酮(23mg)，在该温度下搅拌一小时。确认反应终了后，减压蒸出溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯及浓氨水，使水层的pH为7，分取有机层，水洗后，用硫酸钠干燥。而后，减压蒸出溶剂，从残渣得到粗制标题化合物790mg，粗制物不再精制，直接用于下一个工序。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)
2.67(2H，q，J＝7Hz)
3.39(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.61(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.74(3H，s)
4.46(1H，t，J＝7Hz)
5.31(2H，s)
7.2～8.0(6H，m)
7.94(1H，d，J＝2Hz)
8.70(1H，d，J＝2Hz)
(4)5-〔〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕-2-亚氨基噻唑烷-4-酮
将上述的2-溴-3-〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕丙酸甲酯粗制物(790mg)溶解在乙醇(20毫升)中，加入硫脲(140mg，1.84毫摩尔)及醋酸钠(150mg，1.84毫摩尔)，加热回流15小时。确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液，分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。
接着，减压蒸出溶剂，将得到的粗结晶用氯仿、甲醇、己烷进行重结晶，得到粗品的标题化合物250mg，粗品不再精制，直接用于下一个工序。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.20(3H，t，J＝7Hz)
2.64(2H，q，J＝7Hz)
3.1～3.2(1H，m)
3.4～3.5(1H，m)
4.6～4.7(1H，m)
5.26(2H，s)
7.32(1H，d，J＝8Hz)
7.42(1H，s)
7.48(1H，s)
7.67(1H，d，J＝8Hz)
7.82(1H，d，J＝8Hz)
8.06(1H，s)
8.46(1H，s)
8.7～8.9(2H，m)
(5)5-〔〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将5-〔〔7-(5-乙基-2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕-2-亚氨基噻唑烷-4-酮的粗品(240mg)溶解在3N盐酸(10毫升)及乙醇(10毫升)的混合溶剂中，加热回流13小时。确认反应终了后，蒸出乙醇，向残渣中加入醋酸乙酯及碳酸氢钠水溶液后，分取有机层，水洗后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(醋酸乙酯)精制残渣，得到浅褐色结晶的标题化合物40mg(三工序的收率4％)。
mp：167～169℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)
2.67(2H，q，J＝7Hz)
3.50(2H，d，J＝6Hz)
4.65(1H，t，J＝6Hz)
5.33(2H，s)
7.32(1H，d，J＝8Hz)
7.3～7.6(3H，m)
7.70(1H，d，J＝9Hz)
7.96(1H，s)
8.47(1H，s)
8.76(1H，s)
IR(KBr)：cm-1
2950，1700，1620，1600，1560，1500，13
30，1270，1220，1170.
实施例4
5-〔〔7-(甲基苯氨基)甲基-3-喹啉基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
(1)7-(甲基苯氨基)甲基喹啉-3-羧酸甲酯
在氮气氛下，将N-甲基苯胺(383mg，3.57毫摩尔)溶解在干燥的DMF(5毫升)中，冰冷下加入60％氢化钠(157mg，3.93毫摩尔)，室温下搅拌5分钟。在冰冷下，向其中滴加7-溴甲基喹啉-3-羧酸甲酯(1.0g，3.57毫摩尔)的干燥DMF(10毫升)溶液，室温下搅拌一夜。减压蒸出溶剂，加入水(20毫升)后，用氯仿萃取，顺次用水、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到黄色结晶性的标题化合物(615mg、收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.10(3H，s)
4.01(3H，s)
4.74(2H，s)
6.73(1H，t，J＝7Hz)
6.77(2H，d，J＝8Hz)
7.21(2H，dd，J＝7，8Hz)
7.52(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.88(1H，d，J＝8Hz)
8.0l(1H，s)
8.81(1H，d，J＝2Hz)
9.41(1H，d，J＝2Hz)
(2)3-羟甲基-7-(甲基苯氨基)甲基喹啉
在氮气氛下，将氢化锂铝(33mg，0.88毫摩尔)悬浮在干燥THF(1毫升)中，在冰冷下，滴加上述的7-(甲基苯氨基)甲基喹啉-3-羧酸甲酯(171mg，0.56毫摩尔)的干燥THF(1.5毫升)溶液。冰冷下，搅拌3小时后，加入乙醚溶液(5毫升)，进而，加入饱和硫酸钠水溶液(3毫升)处理过剩的氢化锂铝。用倾析法分取有机层后，用乙醚洗涤残查，将洗液与在先的有机层合并。减压蒸出溶剂，得到褐色的非晶体的标题化合物(128mg、收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.06(3H，s)
4.69(2H，s)
4.85(2H，s)
6.71(1H，t，J＝7Hz)
6.77(2H，d，J＝8Hz)
7.20(2H，dd，J＝7，8Hz)
7.43(1H，d，J＝8Hz)
7.73(1H，d，J＝8Hz)
7.91(1H，s)
8.07(1H，s)
8.80(1H，s)
(3)7-(甲基苯氨基)甲基喹啉-3-甲醛
将上述的3-羟甲基-7-(甲基苯氨基)甲基喹啉(306mg，1.10毫摩尔)溶解在干燥的氯仿(8毫升)中，加入二氧化锰(0.95g)，在室温下搅拌一夜。用硅藻土过滤反应液，用氯仿洗涤残渣，合并滤液和洗液，减压蒸出溶剂，由残渣得到褐色油状物的标题化合物(222mg、收率73％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)
δ：3.12(3H，s)
4.76(2H，s)
6.74(1H，t，J＝7Hz)
6.78(2H，d，J＝8Hz)
7.22(2H，dd，J＝7，8Hz)
7.57(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.95(1H，d，J＝8Hz)
8.05(1H，s)
8.60(1H，s)
9.33(1H，d，J＝2Hz)
10.2(1H，s)
(4)5-〔〔7-(甲基苯氨基)甲基-3-喹啉基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将上述得到的7-(甲基苯氨基)甲基喹啉-3-甲醛(222mg，0.8毫摩尔)和2，4-噻唑烷二酮(105mg，0.8毫摩尔)、吡啶(0.065mL，0.66毫摩尔)悬浮在乙醇(8毫升)中，加热回流一夜。空冷反应液后，加入1N的盐酸调节pH值到1～2，进而加入水(10mml)。用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到黄色结晶性粉末状标题化合物(181mg，收率60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.10(3H，s)
4.81(2H，s)
6.62(1H，t，J＝7Hz)
6.76(2H，d，J＝8Hz)
7.15(2H，dd，J＝7，8Hz)
7.56(1H，d，J＝8Hz)
7.79(1H，s)
7.97(1H，s)
8.09(1H，d，J＝8Hz)
8.46(1H，s)
9.05(1H，s)
12.7(1H，brs)
实施例5
5-〔〔7-(甲基苯氨基)甲基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将上述的5-〔〔7-(甲基苯氨基)甲基-3-喹啉基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮(164mg，0.47毫摩尔)溶解在1，4-二噁烷(5毫升)中，添加氧化铂(170mg)，室温下进行27小时加氢。用硅藻土过滤除去催化剂，用甲醇洗涤残渣。合并滤液和洗液，减压蒸出溶剂，，用薄层色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制残渣，得到黄色非晶性粉末状标题化合物(39.1mg，收率22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.08(3H，s)
3.39(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.54(1H，dd，J＝5，14Hz)
4.76(2H，s)
5.02(1H，dd，J＝5，7Hz)
6.61(1H，t，J＝7Hz)
6.76(2H，d，J＝8Hz)
7.14(2H，dd，J＝7，8Hz)
7.46(1H，d，J＝8Hz)
7.73(1H，s)
7.88(1H，d，J＝8Hz)
8.14(1H，s)
8.73(1H，s)
12.0(1H，brs)
实施例6
5-〔〔7-(苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
(1)7-苄氧基-3-硝基喹啉
将3-硝基-7-羟基喹啉(5.0g，26.2毫摩尔)溶解在DMF(75毫升)中，冰冷下加入氢化钠(1.15g，29毫摩尔)。20分钟后，在10分钟内加入苄基溴(3.4毫升，29毫摩尔)，室温下搅拌一夜。确认反应终了后，置入冰水中，过滤析出的结晶。水洗后，干燥。得到上述白色结晶的标题化合物(7g)(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：5.28(2H，s)
7.36～7.50(6H，m)
7.61(1H，d，J＝2Hz)
7.92(1H，d，J＝9Hz)
8.94(1H，d，J＝2Hz)
9.58(1H，d，J＝2Hz)
(2)3-氨基-7-苄氧基喹啉
在冰冷下，将浓盐酸(735毫升)及乙醇(368毫升)顺次加入到上述的3-硝基-7-苄氧基喹啉(206g，0.82摩尔)中，而后，在1个小时内加入氯化锡二水合物的乙醇溶液(664g/735毫升)。反应温度回到室温后，加入乙醇368毫升，进而在该条件下搅拌一夜。确认反应终了后，在冰冷下，加入水及10N氢氧化钠，调节反应溶液的pH值为11。回到室温后，加入醋酸乙酯4升，过滤析出的杂质，分取有机层。用盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，过滤后蒸出醋酸乙酯，得到微绿白色结晶的标题化合物170g(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.76(2H，br)
5.17(2H，s)
7.19～7.52(9H，m)
8.45(1H，d，J＝2Hz)
(3)3-〔7-苄氧基-3-喹啉基〕-2-氯丙酸甲酯
将上述的3-氨基-7-苄氧基喹啉(2.3g，9.2毫摩尔)溶解在丙酮、水的混合溶剂(25毫升/6毫升)中，冰冷下加入浓盐酸(2.5毫升)。反应温度控制在5℃以下后，在5分钟内加入亚硝酸钠水溶液(833mg(12毫摩尔)/1.6毫升)，在反应温度保持在5℃下搅拌20分钟后，5分钟内加入丙烯酸甲酯(6毫升，67.5毫摩尔)。接着，缓慢地加入氧化亚铜(120mg)，将反应温度升到37℃，在该条件下激烈搅拌1小时。确认反应终了后，蒸出丙酮，向残渣中加入醋酸乙酯及浓氨水，使水层的pH为7，分取有机层，水洗后，进而用无水硫酸钠干燥、过滤。蒸出醋酸乙酯后，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到浅黄白色的标题化合物1.65g(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)
δ：3.34(1H，dd，J＝8、14Hz)
3.52(1H，dd.，J＝8、14Hz)
3.74(3H，s)
4.52(1H，t，J＝8Hz)
5.22(2H，s)
7.3～7.5(7H，m)
7.69(1H，d，J＝9Hz)
7.94(1H，d，J＝2Hz)
8.70(1H，d，J＝2Hz)
(4)2-亚氨基-5-〔〔7-苄氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-4-酮
将上述的3-〔7-苄氧基-3-喹啉基〕-2-氯丙酸甲酯(12g，34毫摩尔)溶解在2-甲氧基乙醇(100毫升)中，加入硫脲(3.1g，48毫摩尔)及醋酸钠(3.3g，48毫摩尔)，加热回流一夜。确认反应终了后，过滤析出的结晶后，用水及甲醇洗涤，通过减压干燥，得到白色结晶粉末的标题化合物7.8g(收率64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.17(1H，dd，J＝8，14Hz)
3.48(1H，dd，J＝4，14Hz)
4.69(1H，dd，J＝4，8Hz)
5.27(2H，s)
7.2～7.6(7H，m)
7.82(1H，d，J＝8Hz)
8.06(1H，d，J＝2Hz)
8.66(1H，s)
8.68(1H，d，J＝2Hz)
8.86(1H，s)
(5)5-〔〔7-苄氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
将上述的亚氨基产品(7.8g，21.5毫摩尔)溶解在3N盐酸(78毫升)及乙醇(78毫升)的混合溶剂中，加热回流12小时。确认反应终了后，过滤析出的结晶，用水洗涤。此结晶悬浮在水(50毫升)/乙醇(50毫升)的混合溶剂中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节溶液的pH值为9，进而搅拌一小时。过滤、干燥结晶，得到微黄白色结晶粉末的标题化合物5.8g(收率74％)。
mp：197～198℃(分解)
1H-NMR(DMS0-d6)
δ：3.25(1H，dd，J＝8，14Hz)
3.51(1H，dd，J＝5，14Hz)
5.03(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.30(2H，s)
7.35～7.53(7H，m)
7.93(1H，d，J＝9Hz)
8.26(1H，d，J＝2Hz)
8.78(1H，d，J＝2Hz)
12.05(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
1740，1680，1600，1490，1380，1320，12
60，1210，1170，1150，1120，1020，720.
实施例7
5-〔〔7-(2-吡啶基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：194℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.35～3.4(1H，m)
3.50～3.54(1H，dd，J＝5，14Hz)
5.20(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.35(2H，s)
7.35～7.38(2H，m)
7.44(1H，d，J＝2Hz)
7.57(1H，d，J＝8Hz)
7.84(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.88(1H，d，J＝9Hz)
8.12(1H，d，J＝2Hz)
8.61(1H，bd，J＝4Hz)
8.70(1H，d，J＝2Hz)
12.03(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
1703，1624，1599，1495，1277，1219，11
69，1120，11701047，1011，901，858.
实施例8
5-〔〔7-(2-苯基乙基)-3喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：75～80℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：2.98～3.13(4H，m)
3.37(1H，dd，J＝8，14Hz)
3.55(1H，dd，J＝5，14Hz)
5.04(1H，dd，J＝5，8Hz)
7.2～7.3(5H，m)
7.51(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.801(1H，s)
7.84(1H，d，J＝8Hz)
8.13(1H，d，J＝2Hz)
8.74(1H，d，J＝2Hz)
12.03(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
1745，1699，1497，1454，1330，1151，906.
实施例9
5-〔〔7-(3，4-二氯苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：212～216℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.37(1H，dd，J＝8，15Hz)
3.52(1H，dd，J＝5，15Hz)
5.01(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.30(2H，s)
7.34(1H，d，J＝9Hz)
7.45(1H，d，J＝2Hz)
7.51(1H，d，J＝8Hz)
7.67(1H，d，J＝8Hz)
7.79(1H，s)
7.87(1H，d，J＝9Hz)
8.12(1H，s)
8.71(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
3433，2920，2713，2600，2347，1745，1701，1622，1579，1497，1473，1406，1369，1327，1265，1217，1171，1124，1030，974，904，881，814，771，714，665，663，617，600，476.
实施例10
5-〔〔7-(4-苯基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：218～220℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.4～3.8(2H，m)
5.0～5.2(1H，dd，J＝4，7Hz)
5.49(2H，s)
7.3～7.8(11H，m)
8.19(1H，d，J＝9Hz)
8.58(1H，s)
8.94(1H，s)
IR(KBr)：cm-1
1740，1690，1630，1610，1480，1425，1375，1325，1300，1270，1250，1225，1170，1150，1120，990，890，820，755，680，600
实施例11
5-〔〔7-(2-萘基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：198～200℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.4～3.8(2H，m)
5.05～5.2(1H，dd，J＝4，7Hz)
5.52(2H，s)
7.5～8.3(10H，m)
8.62(1H，s)
8.96(1H，s)
IR(KBr)：cm-1
1740，1690，1630，1600，1480，1425，13
80，1360，1325，1300，1280，1250，1220，117
0，1150，1130，990，890，860，810，760，720，
670，595，465.
实施例12
5-〔〔7-(2-二甲氨基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：2.73(6H，s)
3.38(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.67(1H，dd，J＝7，14Hz)
4.68(1H，t，J＝7Hz)
5.31(2H，dd，J＝12Hz)
7.0～7.7(7H，m)
7.97(1H，s)
8.83(1H，d，J＝2Hz)
IR(KBr)：cm-1
1701，1620，1497，1327，1265，1214，1170，1001，793，773.
实施例13
5-〔〔7-(4-三氟甲基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：203～207℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.34(1H，dd，J＝8，15Hz)
3.52(1H，dd，J＝5，15Hz)
5.00(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.41(2H，s)
7.35(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.46(1H，d，J＝2Hz)
7.7～7.8(4H，m)
7.87(1H，d，J＝9Hz)
8.12(1H，d，J＝2Hz)
8.70(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
3433，3024，2951，2717，1757，1701，16
20，1581，1497，1425，1387，1329，1267，126
5，1221，1163，1124，1068，1039，1018，972，903，856，822，764，661，654，615，600，523，474.
实施例14
5-〔〔7-(2-甲基丙氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：151～155℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：1.03(6H，d，J＝7Hz)
2.10(1H，m)
3.34(1H，dd，J＝8，14Hz)
3.52(1H，dd，J＝5，14Hz)
3.91(2H，d，J＝6Hz)
5.01(1H，dd，J＝5，8Hz)
7.24(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.33(1H，s)
7.83(1H，d，J＝9Hz)
8.10(1H，s)
8.69(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
2958，2931，2873，1753，1703，1622，15
79，1497，1470，1429，1331，1265，1225，117
3，1122，1024，968，862，816，771，698，660，
619，600，526，490.
实施例15
5-〔〔7-甲氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：95～100℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：2.75～2.80(1H，m)
3.50(1H，dd，J＝4，14Hz)
3.89(3H，s)
4.85～4.92(1H，m)
7.24(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.35(1H，d，J＝2Hz)
7.83(1H，d，J＝8Hz)
8.09(1H，d，J＝2Hz)
8.70(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
实施例16
5-〔〔7-(2-氯苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.4～3.6(2H，m)
4.67(1H，m)
5.30(2H，s)
7.2～7.6(6H，m)
7.71(1H，d，J＝9Hz)
7.98(1H，s)
8.79(1H，d，J＝2Hz)
实施例17
5-〔〔7-〔2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基〕-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：2.39(3H，s)
3，13(2H，t，J＝7Hz)
3.2～3.6(2H，m)
4.39(2H，t，J＝7Hz)
4.75～4.8(1H，m)
7.2(1H，dd，J＝2，8Hz)
7.39(1H，d，J＝2Hz)
7.4～7.5(3H，m)
7.81(1H，d，J＝9Hz)
7.9～8.0(2H，m)
8.07(1H，d，J＝2Hz)
8.68(1H，d，J＝2Hz)
实施例18
5-〔〔7-(5-乙基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.26(3H，t，J＝7Hz)
2.82(2H，q，J＝7Hz)
3.46(1H，dd，J＝4，14Hz)
3.59(1H，m)
4.67(1H，m)
5.12(2H，s)
7.2～7.3(1H，m)
7.43(3H，m)
7.6～7.7(2H，m)
7.97～8.04(3H，m)
8.80(1H，d，J＝2Hz)
实施例19
5-〔〔7-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：3.47(3H，s)
3.54(1H，m)
3.59(1H，dd，J＝4，14Hz)
4.68(1H，m)
5.28(2H，s)
7.2～7.4(4H，m)
7.6～7.7(2H，m)
7.8～8.0(3H，m)
8.06(1H，s)
8.80(1H，d，J＝2Hz)
实施例20
5-〔〔7-(1-萘基甲氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：164～165℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.4～3.6(2H，m)
5.02(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.73(2H，s)
7.32(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.52～7.75(6H，m)
7.87(1H，d，J＝9Hz)
7.95～8.00(2H，m)
8.13(1H，d，J＝2Hz)
8.14～8.16(m，1H)
8.72(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
1701，1620，1497，1327，1265，1214，1170，1001，793，773
实施例21
5-〔〔7-(4-甲氧基苄氧基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.34(1H，dd，J＝8，15Hz)
3.52(1H，dd，J＝5，15Hz)
3.76(3H，s)
5.00(1H，dd，J＝5，8Hz)
5.18(2H，s)
6.96(1H，dd，J＝2，9Hz
7.28(1H，dd，J＝2Hz)
7.43(1H，d，J＝8Hz)
7.83(1H，d，J＝9Hz)
8.10(1H，d，J＝2Hz)
8.69(1H，d，J＝2Hz)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
3421，2926，2787，1741，1736，1699，16
22，1585，1516，1497，1421，1389，1281，124
8，1221，1173，1126，1032，841，820，694，65
2.
实施例22
5-〔〔7-羟基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(DMS0-d6)
δ：3.30(1H，dd，J＝8，15Hz)
3.49(1H，dd，J＝5，15Hz)
5.00(1H，dd，J＝5，8Hz)
7.15(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.21(1H，d，J＝8Hz)
7.75(1H，d，J＝9Hz)
8.03(1H，d，J＝2Hz)
8.62(1H，d，J＝2Hz)
10.1(1H，s)
12.00(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
3159，3061，2796，2561，1751，1745，17
03，1624，1587，1477，1406，1325，1279，127
3，1232，1230，1159，1128，1024，962，933，9
06，858，839，814，768，742，692，677，471.
实施例23
5-〔〔7-(4-三氟甲氧基)苄氧基-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：210～125℃
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：3.54(2H，m)
5.05(1H，dd，J＝5，14Hz)
5.37(2H，s)
7.42(2H，d，J＝9Hz)
7.51(1H，d，J＝2，9Hz)
7.62(1H，d，J＝2Hz)
7.67(1H，d，J＝9Hz)
8.09(1H，d，J＝9Hz)
8.60(1H，d，J＝2Hz)
8.96(1H，d，J＝2Hz)
12.1(1H，bs)
IR(KBr)：cm-1
2900，2750，1740，1700，1640，1600，15
00，1480，1420，1380，1270，1220，1160，104
0，1020，850，820，690，670，650.
实施例24
5-〔7-苯氧基甲基)-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO)
δ：3.16～3.55(2H，m)
4.64(1H，dd，J＝4，8Hz)
5.33(2H，s)
7.51(1H，dd，J＝2，8Hz)
6.92～7.32(5H，m)
7.64(1H，dd，J＝1，8Hz)
7.94(1H，d，J＝8Hz)
8.03(1H，bs)
8.15(1H，d，J＝2Hz)
8.77(1H，d，J＝2Hz)
IR(KBr)：cm-1
3427，3059，2920，2728，1699，1666，1567，1497，1458，1379，1330，1270，1234，1171，1032，908，840，754，690.
实施例25
5-〔〔6-苄氧基-2-喹啉基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例4相同的方法得到标题化合物。
mp：250℃以上
1H-NMR(DMSO、400MHz)
δ：5.27(2H，s)
7.34～7.56(7H，m)
7.87(1H，d，J＝8Hz)
7.92(1H，s)
8.03(1H，d，J＝9Hz)
8.33(1H，d，J＝8Hz)
12.4(1H，s)
IR(KBr)：cm-1
3128，3026，1738，1678，1612，1429，13
85，1340，1302，1170，1116，860，835，742，7
01，636，611.
实施例26
5-〔〔6-苄氧基-2-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例5相同的方法得到标题化合物。
mp：144～146℃
1H-NMR(DMSO，400MHz)
δ：3.37(1H，dd，J＝10，17Hz)
3.83(1H，dd，J＝3，17Hz)
5.03(1H，dd，J＝3，10Hz)
5.26(2H，s)
7.38～7.55(8H，m)
7.84(1H，m)
8.21(1H，d)
12.3(1H，s)
IR(KBr)：cm-1
3182，3056，3029，1743，1681，1621，16
00，1500，1383，1338，1321，1301，1234，117
1，1155，1113，1012，858，827，741，694，530
实施例27
5-〔(7-苄氧基-3-喹啉基〕甲基〕噁唑烷-2，4-二酮
(1)2-羟基-3-(7-苄氧基-3-喹啉基)丙酸乙酯
将2-氯-3-(7-苄氧基-3-喹啉基)丙酸(1.02g，2.99毫摩尔)和碳酸钙(280mg，2.80毫摩尔)、以及氢氧化钠(120mg，3.00毫摩尔)悬浮在水(7.0毫升)中，加热回流24小时。冷却反应液后，加入6N的盐酸调节成酸性后，用醋酸乙酯萃取(20毫升×4)。用水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥后。减压蒸出溶剂。向得到的残渣中加入乙醇(10毫升)和硫酸(0.050毫升)后加热回流3小时。向其中加入水(50毫升)，用醋酸乙酯(20毫升×4)萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/醋酸乙酯＝1/2)精制残渣，得到黄色结晶状标题化合物162mg(收率15％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)
δ：1.28(3H，t，J＝7Hz)
3.10(1H，dd，J＝7，14Hz)
3.25(1H，dd，J＝4，14Hz)
4.23(2H，dd，J＝1，7Hz)
4.50(1H，dd，J＝4，7Hz)
5.17(2H，s)
7.23(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.34(1H，d，J＝7Hz)
7.40(2H，t，J＝7Hz)
7.44(1H，d，J＝2Hz)
7.48(2H，t，J＝7Hz)
7.60(1H，d，J＝9Hz)
7.92(1H，s)
8.66(1H，d，J＝2Hz)
(2)5-〔(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基〕噁唑烷-2，4-二酮
将2-羟基-3-(7-苄氧基-3-喹啉基)丙酸乙酯(162mg，0.461毫摩尔)和尿素(48.7mg，0.804毫摩尔)、甲醇钠(28％甲醇溶液、0.12毫升、0.622毫摩尔)悬浮在甲醇(1.5毫升)中，室温下搅拌1小时后，加热回流4小时。冷却反应液后，加入IN的盐酸(1.0毫升)和水(2.0毫升)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤取出不溶物，用醋酸乙酯及乙醚洗涤后，减压干燥，得到白色结晶粉末状标题化合物110mg(收率66％)。
mp：178～190℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)
δ：2.97(1H，dd，J＝8，14Hz)
3.13(1H，dd，J＝4，14Hz)
4.25(1H，dd，J＝4，8Hz)
5.27(2H，s)
7.30(1H，dd，J＝2，9Hz)
7.35(1H，d，J＝7Hz)
7.41(2H，t，J＝7Hz)
7.45(1H，d，J＝2Hz)
7.51(2H，d，J＝7Hz)
7.84(1H，d，J＝9Hz)
8.10(1H，s)
8.69(1H，d，J＝2Hz)
12.5(1H，brs)
IR(KBr)：cm-1
3483，3433，3032，2931，2881，1957，17
07，1701，1622，1498，1491，1454，1429，138
5，1325，1263，1261，1240，1223，1192，1126
，1078，1016，999，916，841，820，787，741，6
69，661，606，528，467.
实施例28
5-〔〔7-苯基氨基甲酰-3-喹啉基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮
用与实施例1相同的方法得到标题化合物。
mp：165～170℃(分解)
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)
δ：3.75(2H，m)
4.85(1H，m)
7.35(1H，m)
7.84(1H，d，J＝7Hz)
8.24(1H，d，J＝8Hz)
8.83(1H，s)
9.14(2H，m)
IR(KBr)：cm-1
1750，1700，1600，1540，1490，1440，13
90，1320，760