可降解支架及其制备方法.pdf

本发明涉及可降解支架及其制备方法，所述方法包括：原始管材制备步骤，其中由可降解材料制备具有预定内、外径的原始管材；膨胀步骤，其中将原始管材放入模具中，对原始管材进行加热和加压，使原始管材膨胀以使其外径尺寸达到模具的内径尺寸；和支架制备步骤，其中使膨胀后的管材冷却，并制备成最终的可降解支架。本发明的方法通过调整膨胀工艺参数，即使在管材的径向膨胀比大于500％的情况下，仍然可以有效地控制晶粒尺寸的大小，保持材料足够的韧性，并且显著提高材料的强度，因此在降低支架壁厚的同时，保持支架的力学性能满足临床要求，使支架能顺利通过狭窄病变处，内皮化速度快，不会引发炎症反应。

权利要求书
1.  一种用于制造可降解支架的方法，其特征在于，所述方法包括：
原始管材制备步骤，利用可降解材料制备具有预定内、外径的原 始管材；
膨胀步骤，其中将原始管材放入模具中，对原始管材进行加热和 加压，使原始管材膨胀使其外径尺寸达到模具的内径尺寸；和
支架制备步骤，其中使膨胀后的管材冷却，并制备成最终的可降 解支架，
其中，所述可降解支架具有小于等于150μm的壁厚，所述膨胀 步骤在60℃～120℃的膨胀温度和200psi～500psi的膨胀压力下执行， 并且膨胀后管材和所述原始管材的内径比大于500％。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述支架制备步骤中， 通过切割制备出具有波环和连接相邻波环的连接杆的支架，其中将所 述波环切割成具有波浪形的波杆，且将所述波杆间的角度设置为大于 等于80°且小于180°。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于，将所述波杆间的角度 设置为大于等于95°且小于180°。

4.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，将在所述支架的轴向 方向上1mm单位长度内的波杆数量设置为大于等于1组。

5.  如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述波杆 在圆周方向上的波峰的数量为4～12个。

6.  如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述连接 杆连接相邻波杆上的位置为以下中的至少一种：由波峰到波谷，由波 峰到波峰，或由波谷到波谷。

7.  如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述支架 的壁厚为70μm～150μm。

8.  如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，在所述膨 胀步骤中，还在原始管材径向膨胀前、膨胀时和/或膨胀后对管材进行 轴向拉伸。

9.  如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述可降 解材料为可降解聚合物。

10.  如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述可降解聚合物 为聚酯类聚合物、聚酯类聚合物的共聚物或聚酯类聚合物的共混物。

11.  如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述可降解聚 合物选自：聚乳酸；聚乙醇酸；聚己内酯；或聚二氧六环酮。

12.  一种可降解支架，其特征在于，通过权利要求1-11中任一项 所述的方法制备而成。

说明书可降解支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于医疗用途的可降解支架及其制备方法。
背景技术
支架作为治疗血管狭窄的重要器械，在心血管疾病领域得到了越 来越广阔的应用。目前广泛应用于临床的是金属支架。由于金属支架 在完成治疗任务后将永久存留于体内，存在削弱冠状动脉的MRI或CT 影像、干扰外科血运重建、阻碍侧枝循环的形成、抑制血管正性重塑 等缺陷。
鉴于金属支架存在的这些问题，生物可降解支架作为可能的一种 替代解决方案引起了人们的广泛关注。生物可降解支架由可降解的聚 合物材料或金属材料制成，在植入病变位置后可以在短期内起到支撑 血管的作用，实现血运重建。在治疗完成以后，生物可降解支架在人 体环境内会降解成为可被人体吸收、代谢的有机物，最终该支架会消 失。
以生物可降解聚合物材料为原材料的可降解支架是目前的研究热 点。目前已经取得CE认证的雅培的BVS支架和Elixir的Desolve支 架就是这一领域的代表，它们的安全有效性也已经通过了临床验证。 但是，常见的生物可降解聚合物材料，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己 内酯等，力学性能比较弱，其杨氏模量只有0.1-4GPa左右，强度只有 40-80MPa。由于材料的力学强度低，在由这些材料制成支架以后，支 架的径向支撑力较小，很难起到支撑血管的作用。因此常见的生物可 降解支架往往通过增加支架的壁厚来实现提高其强度的目的。目前市 场上的可降解聚合物支架壁厚都比较厚，例如，雅培的BVS支架和 Elixir的Desolve支架壁厚均在150μm以上，远远高于目前市场上 的金属支架(壁厚范围70-120μm)。
但增加壁厚会使支架的轮廓增大，使得支架对于病变血管的通过 性变差，同时会提高支架植入后血管的管腔丢失率。如果支架壁厚太 厚，临床中一些长病变需要交叠(overlap)植入两个支架时，会导致 交叠处的支架壁厚更厚，从而严重影响血流通过率。另外，增加支架 壁厚还不利于植入后内皮细胞的生长，也容易引发炎症，形成血栓导 致血管再狭窄等。这些问题成为已上市的可降解支架在临床中出现不 良事件的主要原因。降低支架壁厚可以有效地解决上述临床过程中的 问题。因此，降低可降解支架的壁厚已经成为目前的行业发展的趋势， 有越来越多的厂家开始进行薄壁支架的研究。
但是如上所述，根据现有技术，单纯地降低支架壁厚会导致支架 的力学支撑不足，无法实现对病变血管的有效支撑。
专利CN 102497970 A中提出了一种制造支架的方法，其中使 PLLA管材径向膨胀，径向膨胀百分比为300％至500％。该专利中提出 高的膨胀比会提高聚合物的结晶度，如果结晶度太高，聚合物就会变 得易碎易破裂，韧性降低，因此该专利中推荐的膨胀比为300％～500％。 通过该专利所描述的方法制备的支架，难以同时获得较薄的壁厚和较 高的力学性能。
为了有效地解决上述问题，需要在保持支架强度的同时，降低支 架的壁厚。本发明的目的即是要提供一种新型的可降解支架，其具有 壁薄、强度高的特点。同时，本发明提供用于制造该可降解支架的方 法。
发明内容
本发明的发明人经研究发现，通过调整合适的膨胀工艺参数，即 使在管材的径向膨胀比大于500％的情况下，仍然可以有效地控制晶粒 尺寸的大小，确保材料在高结晶度下依然能够保持足够的韧性，并且 显著提高材料的强度，因此能够在降低支架壁厚的同时，保持支架的 力学性能满足临床要求。此外，还可以通过特殊的支架结构设计，实 现相同的技术效果，或进一步改善其性能。
根据本发明的一个方面，提供一种用于制造可降解支架的方法， 所述方法包括：
原始管材制备步骤，其中利用可降解材料制备具有预定内、外径 的原始管材；
膨胀步骤，其中将原始管材放入模具中，对原始管材进行加热和 加压，使原始管材膨胀以使其外径尺寸达到模具的内径尺寸；和
支架制备步骤，其中使膨胀后的管材冷却，并制备成最终的可降 解支架，
其中所述可降解支架具有小于等于150μm的壁厚，所述膨胀步 骤在60℃～120℃的膨胀温度和200psi～500psi的膨胀压力下执行， 并且膨胀后管材和原始管材的内径比大于500％。
优选地，在所述支架制备步骤中，通过切割制备出具有波环和连 接相邻波环的连接杆的支架，所述波环被切割成具有波浪形的波杆， 且将所述波杆间的角度设置为大于等于80°且小于180°。更加优选 地，将所述波杆间的角度设置为大于等于95°且小于180°。
优选地，将在所述支架的轴向方向上1mm单位长度内的波杆数量 设置为大于等于1组。
优选地，所述波杆在圆周方向上的波峰的数量为4～12个。
优选地，所述支架的壁厚为70μm～150μm。
优选地，所述连接杆连接相邻波杆的连接位置为以下中的至少一 种：由波峰到波谷，由波峰到波峰，或由波谷到波谷。
优选地，在所述膨胀步骤中，还在原始管材径向膨胀前、膨胀时 和/或膨胀后对管材进行轴向拉伸。
优选地，所述可降解材料为可降解聚合物。优选地，所述可降解 聚合物为聚酯类聚合物、聚酯类聚合物的共聚物或聚酯类聚合物的共 混物。优选地，所述可降解聚合物选自：聚乳酸；聚乙醇酸；聚己内 酯；或聚二氧六环酮。
根据本发明的另一方面，提供一种可降解支架，其通过根据本发 明的方法制备而成。
本发明提供了一种壁厚低于目前市场上可降解支架的新型可降解 支架，其整体壁厚小于等于150μm，而且力学性能不低于市场上现有 的可降解支架。这种壁薄的可降解支架可以解决目前可降解支架通过 性差、内皮化慢、管腔丢失率高等问题。
本发明得到的可降解支架具有如下优点：其即刻支撑力高，不发 生断裂；而且在支架整体壁厚小于等于150μm的情况下，支架的力学 性能不发生明显的下降，不低于市场上现有的可降解支架；支架的波 杆细，轮廓小，能顺利通过狭窄病变处；此外，在使用本发明的支架 的情况下，内皮化速度快，不会引发炎症反应。
附图说明
图1示出了放入模具中用于制造支架的原始管材。
图2是原始管材吹胀的示意图。
图3示出了本发明的可降解支架的展开结构。
具体实施方式
下面，结合附图，对根据本发明优选实施例的可降解支架及其制 造方法进行详细描述。
本发明的支架例如由生物可降解聚合物制备而成，但也可使用其 他任何适合的可降解材料。可以使用的可降解聚合物包括但不限于： 聚乳酸；聚乙醇酸；聚己内酯；聚二氧六环酮等聚酯类聚合物；或者 这些聚合物材料的共聚物或共混物等等。
下面参考图1和图2描述本发明的支架的制造过程。其中图1示 出了放入模具10中的用于制备支架的原始管材20。图2是在模具中使 原始管材20膨胀而得到的膨胀后管材30的示意图，图2中的箭头分 别表示管材在径向和轴向受到的力。
具体而言，本发明的可降解支架通过下列步骤来制造：
第一：原始管材制备步骤，其中由可降解材料制备原始管材20。 如图1所示，该原始管材20通常为中空圆柱形的，具有预定的外径和 预定的内径。用于制备原始管材的方法，例如挤出法或编织法，是本 领域技术人员已知的，在此不再赘述。
原始管材20可具有与最终支架所需相同的直径和壁厚，在这种情 况下，其不需要经过后面所述的膨胀步骤，可直接用于制备支架。根 据本发明，这种情况下原始管材20的壁厚小于等于150μm，并且通过 在支架制备步骤中采用特殊的支架结构设计，在可降解支架具有较薄 壁厚的同时，保证支架的力学性能满足临床要求。
但通常，原始管材20具有与最终支架相比较小的内、外径和较大 的壁厚。在这种情况下，需要先对原始管材20进行膨胀处理，使其达 到最终支架所需的外径、内径和/或壁厚，以实现薄壁的效果。然后再 制备支架。原始管材20的外径和内径通常根据后面膨胀步骤中提到的 膨胀比来控制。具体而言，原始管材预定的内径和外径由膨胀后管材 的外径、内径和/或壁厚(即所需要的支架的外径、内径和/或壁厚)以 及膨胀比(即膨胀后管材和原始管材的内径比)共同决定。即，
原始管材的内径＝(膨胀后管材的外径-2*膨胀后管材的壁厚)/膨胀 比
原始管材的外径＝原始管材的内径+2*原始管材的壁厚。
上述计算公式是本领域技术人员所公知的。在实际操作中，根据 所需膨胀后的外径、内径和/或壁厚以及膨胀比，根据总体积不变的原 理，可以计算出原始管材的外径、内径和/或壁厚。通常，原始管材20 的外径范围可为1.0mm～3.0mm，内径范围可为0.2mm～1mm。
第二：膨胀步骤。对于与最终支架相比具有较小外径和较大壁厚 的原始管材20，将原始管材20放入合适的模具10中，对原始管材20 进行加热加压，使原始管材20膨胀至其外径达到模具10的内径，从 而得到具有最终支架所需外径、内径和/或壁厚的成型管材，实现薄壁 的效果。
所采用的模具对于本领域技术人员来说是已知的，在此不再赘述。 在膨胀步骤中，加热方式不限，可以使用缠绕在模具10上的电阻丝加 热，也可以通过热气体或辐照加热。所加热到的温度通常高于所采用 聚合物材料的玻璃化转变温度且低于该聚合物材料的熔融温度。加压 方式例如可以通过如下方式实现：将原始管材20的一端封闭，另一端 与高压气路(未示出)相连；向原始管材20中充入高压气体，例如氮 气，从而使其膨胀。这种通过高压气体使原始管材20膨胀的方式可称 为吹胀。
另外，在加热加压的同时，可以在原始管材20径向膨胀前、膨胀 同时和/或膨胀后对管材20进行轴向拉伸，以进一步减小膨胀后管材的 壁厚，实现薄壁管材。拉伸幅度可根据所需实现的壁厚来调节。
根据本发明，在膨胀步骤中，膨胀后管材(也称为成型管材)和 原始管材的内径比(即，膨胀比)大于500％，并且膨胀后管材的壁厚 降低至小于等于150μm。本发明的发明人发现，通过采用合适的膨胀 温度和膨胀压力，能够使得在提高膨胀比例的同时，控制晶粒的尺寸 以保证材料的韧性。具体而言，在本发明中，设置管材的膨胀温度为 60℃～120℃，膨胀压力为200psi～500psi，膨胀比大于500％。通过 上述手段，可以保证所制备的支架在壁厚小于等于150μm的同时，不 影响支架的强度。
在膨胀步骤中，膨胀比和拉伸量的大小均可根据所需成型管材的 壁厚进行调节。
在完成膨胀之后，使管材冷却。冷却方法可采用本领域技术人员 已知的任何适合的冷却方法，在此不再赘述。
第三：支架制备步骤。通过例如切割法，将具有支架所需外径和 壁厚的原始管材或膨胀后的成型管材制备成所需结构的可降解支架。 例如，可通过激光切割将原始管材或成型管材切割为图3所示的可降 解支架100。也可将原始管材或成型管材切割为小条后编织成所需结构 的支架。
图3示出了本发明的可降解支架100的展开结构。该图中，左右 方向代表轴向方向，上下方向代表圆周方向。如图3所示，本发明的 支架100包括多个波环，每个波环被切割成具有波浪形的波杆101。波 杆101可被压缩和扩张。多个波杆101并行排列，相邻的波杆101(或 者说波环)之间由连接杆102连接。
图3仅示出了一种示例性的支架结构。应该理解，本发明的支架 结构并不限于图3所示的形式，而可以有多种变化。例如，波杆101 之间可以如图3所示处于波峰波谷基本对齐的状态，也可以彼此波峰 波谷错开。连接杆102可以采用直型杆(如图3所示)和/或N型杆。 波杆101和连接杆102的粗细可以相同，也可以不同。优选地，波杆 101和连接杆102的粗细并不相同。
连接杆102连接波杆101的连接位置可以是由波峰到波谷，或由 波峰到波峰，或由波谷到波谷等中的至少一种。优选地，波杆101在 圆周方向上波峰的数量可为4～12个。本发明的支架100的整体壁厚小 于等于150μm。特别的，壁厚在70μm～150μm的范围内，或者70 μm～120μm，或者70μm～100μm。
如上所述，在包括膨胀处理的支架制造过程中，可以通过设置合 适的膨胀参数，如膨胀温度和膨胀压力，采用较大的膨胀比来制备薄 壁、强度高的支架。除此之外，作为附加或者替代，还可通过改进支 架的结构设计，来改善所制备的支架的强度，从而制备薄壁、强度高 的支架。尤其是对于不经过膨胀处理的支架制造过程，通过支架自身 的结构设计来制备薄壁、强度高的支架显得尤为重要。具体而言，改 进支架的结构设计包括提高波杆间的角度、增加波杆的轴向密度或者 这两者的结合。
一方面，在本发明的支架中，可通过提高波杆间的角度来保证在 支架壁厚小于等于150μm的同时，改善支架的强度。这里，波杆间的 角度是指在波峰或波谷处波杆的两部分之间所形成的角度(如图3中α 所示)。优选地，在本发明的支架中，波杆间的角度为大于等于80° 且小于180°。更加优选地，波杆间的角度为大于等于95°且小于180 °。
另一方面，在本发明的支架中，可通过增加波杆的轴向密度来保 证在支架壁厚小于等于150μm的同时，改善支架的强度。优选地，在 本发明的支架中，在轴向方向上1mm单位长度内的波杆数量大于等于 1组(即，1圈)。更加优选地，在轴向方向上1mm单位长度内的波 杆数量大于等于1.5组或2组。
应该理解，采用上面所述波杆间的角度和波杆的轴向密度中任一 方面的设置，都可起到改善支架强度的作用。在同时采取提高波杆间 的角度和增加波杆的轴向密度这两方面措施的情况下，对任一方面的 要求可相对降低。例如，同时采取上述两方面措施，即，设置波杆间 的角度为大于等于80°，并且在轴向方向上1mm单位长度内的波杆数 量大于等于1组，这样完全能够保证在支架壁厚小于等于150μm的同 时，显著改善支架的强度。如果仅采用上述一种措施，那么可将相应 的参数设置得更高一些，这样可更加有效地改善支架强度，从而是更 为有利的。例如，可以按上面所述更优选的方案，将波杆间的角度设 为大于等于95°，或将轴向方向上1mm单位长度内的波杆数量设为大 于等于1.5组或2组。
对于经过膨胀处理的支架，通过结合上述改进的结构设计，可以 进一步提高支架的强度。
本发明的可降解支架具有壁薄、强度高的优点，在临床应用方面 具有显著意义。其较目前市场上的可降解支架壁厚更薄，支架整体壁 厚小于等于150μm。特别的，壁厚为70μm～150μm。波杆细，支架 压握后轮廓小，具备更优异的通过性能，使得支架能顺利通过狭窄病 变处。同时其具有强度高的特点，能够保持足够的力学支撑，满足病 变血管的支撑要求。而且在使用本发明的支架的情况下，内皮细胞生 长迅速，完全不会引发炎症反应。
另外，根据本发明的方法制备成的支架的即刻以及常温存储6个 月的支架径向支撑力均可以达到120KPa以上，支架扩张后的回缩率可 以控制在5％以内，支撑力和回缩达到金属支架水平。支架在扩张过程 中不容易出现断裂。支架轮廓小，支架在血管中的通过性好。
下面描述本发明的制备方法的两个实例。
实施例一：
本实施例中选取的原始管材的聚合物材料为生物可降解高分子材 料聚乳酸。将聚乳酸粒子通过挤出得到外径为1.3mm、内径为0.5mm 的原始管材。将该原始管材放入内径为3.2mm的不锈钢管状模具中， 如图1所示。将聚乳酸原始管材的一端封闭，另一端与高压气路相连。 首先，对原始管材和管状模具加热至温度100℃，继而向原始管材中充 入压强为400psi的高压氮气，同时对原始管材进行轴向拉伸，拉伸距 离为40mm。原始管材在高温、高压以及拉伸的条件下制备成外径 3.2mm，内径为3.0mm，壁厚0.1mm的管材，如图2所示。管材整体 的膨胀比例为600％。之后将整个系统迅速冷却到室温，然后泄压，取 出吹胀后的管材。通过激光切割，最终得到如图3所示的支架。
将制备完成的支架压握到合适的球囊上，压握后支架的外径为 1.27mm。然后在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.2mm，扩张过 程中支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力为185kpa 左右。
本实施例得到的支架的测试具体数值和金属支架以及Abbott的 BVS支架的对比如表1所示。
表1本实施例支架和现有技术支架的对比

同时，将同样方法制备得到的支架压握到合适的球囊上，然后用 铝箔袋抽真空，充氮气，并密封包装，在室温条件下放置6个月。然 后将支架取出，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.2mm，扩张 过程中支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力，结 果为140kpa。
实施例二：
本实施例中选取的原始管材的聚合物材料为生物可降解高分子材 料PLLA、PDLA共混物(PDLLA)，共混比例为50:50。将该共混粒 子通过挤出得到外径为3.2mm，内径为3.06mm的原始管材。将挤出后 的原始管材切割成支架。所采用的支架结构在圆周方向上波峰的数量 为9个，波杆间角度为150°，连接杆由波峰连接到波谷，单位长度 (1mm)内的波杆数量约2组。切割后得到的支架具有较高的强度。
将制备完成的支架压握到合适的球囊上，压握后支架的外径为 1.22mm。然后在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.2mm，扩张过 程中支架未发生断裂。测量扩张后支架的支撑力，结果为140kpa左右。
同时，将同样方法制备得到的支架压握到合适的球囊上，然后用 铝箔袋抽真空，充氮气，并密封包装，在室温条件下放置6个月。然 后将支架取出，在37℃的生理盐水中把支架扩张到外径3.2mm，扩张 过程中支架未发生断裂。球囊回撤后，测量扩张后支架的支撑力，结 果为125kpa左右。
上面结合本发明的实施例及附图，对本发明的技术方案进行了详 细描述，以使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案。应理解， 所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本申请所述的具体实施例，本领域普通技术人员可以作出各种修 改和改变，这些都落在本发明的构思范围之内。