新的2,3-苯并二氮杂衍生物、其制备和作为药物的应用 本发明涉及含有新的2,3-苯并二氮杂衍生物、其制备和作为药物的应用。
已知，一些选用的2,3-苯并二氮杂衍生物对使君子氨酸-受体(Quisqualat-Rezeptoren)具有抑扬调节活性，并且因为这一特性它适合于作为药物，来治疗中枢神经系统疾病。
现已发明，本发明的2,3-苯并二氮杂衍生物同样地适合于治疗中枢神经系统疾病，并且与所列举的技术现状相比，该类化合物有更好的性能。
本发明涉及式Ⅰ化合物其中R1和R2相同或不同，为氢原子、C1-C6-烷基、硝基、卤素、氰基、-NR8R9基团、-O-C1-4-烷基、-CF3、OH或C1-C6-链烷醇氧基，R3和R4相同或不同，为氢原子、卤素、C1-C6-烷氧基、羟基、硫氰酸根合基、C1-C6-烷硫基、氰基、COOR12、PO3R13R14、C1-C6-烷酰基、C1-C6-烷酰氧基、任选被C1-4-烷氧基或苯基取代的C2-6炔基、任选被C1-4-烷氧基或苯基取代的C2-6链烯基、任选被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-硫代烷基、NR10-R11取代的C1-C6-烷基、C3-7环烷基或一个任选被取代的芳基-或杂芳基，R8和R9相同或不同，为氢原子、C1-C6-烷基或-CO-C1-6-烷基，R10和R11相同或不同，为氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-链烷酰基或者与氮原子一起共同构成一个5-7-元饱和杂环，它含有另一个氧原子、硫原子或氮原子，并且可以被取代，R12,R13,R14相同或不同，为氢原子或C1-C6-烷基，X为氢或卤素，Y为C1-C6-烷氧基或者X和Y共同地为-O-(CH2)nO-，n为1,2或3A与氮原子一起共同构成一个饱和或者不饱和的5元杂环，它可含有1-3个氮原子和/或一个氧原子和/或一个或二个羰基，或者其异构体或生理耐受盐类。
烷基是指一个直链或分支的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基或己基。
当R3和R4为C2-6链烯基时，它含有至少一个双键例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2,2-二甲基-戊烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基。如果R3和R4为C2-6炔基，则存在至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基。链烯基和链炔基可以被取代，例如被C1-4-烷氧基或苯基取代，后者可以被卤素取代。如果为一个卤代的烷基，则它可以被一次或多次地卤代或全卤代如CF3。
卤素分别为氟、氯、溴和碘。
芳基和杂芳基R3和R4可以相同或不同地被卤素、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代一至三次。
芳基和杂芳基可以为单环或双环的，含有5-12个环原子，优选5-9个环原子，例如苯基、联苯基、萘基、茚基作为芳基，和噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异-噁唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑基-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、醌醇基、异醌醇基、苯并[1]噻吩基、苯并呋喃基作为带有1-3个杂原子如硫、氧和/或氮的杂芳基。优选2-噻吩基、3-噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和苯基。
环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，尤其是C3-5环烷基。
链烷酰基为直链或分支的脂族羧酸残基，合适的如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙基羰酰基、己酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等等。
如果R10和R11与一个氮原子一起共同构成一个杂环，则是指例如哌啶、吡咯、硫代吗啉、六氢化氮杂、吗啉、哌嗪、咪唑、六氢化二氮杂。如果杂环被取代，则取代基可以1-2次地为C1-4-烷基或苯基，例如N-甲基-哌嗪、N-苯基-哌嗪、2,6-二甲基吗啉。
如果A与氮原子一起共同构成一个饱和的杂环，那么它可以在数个碳原子上或在一个另外的氮原子上被取代。在这种情况下，A例如为数个C3-烷基，它可以被R3和R4所取代，并且其中1,2或3个亚烷基基团被氧、羰基或-NR3-所代替，例如-(CH2)3-、-CH2-NR3-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CO-、-CH2-NR3-CO-、-CO-NR3-CO-或者CH2-O-CR3R4，在此羰基与苯并二氮杂的氮原子相结合，R3和R4优选为C1-4-烷基。式Ⅰ化合物含有一个2,3-苯并二氮骨架的4-位上的手性中心，并且可以作为外消旋物或者光学异构体存在。
如果A与氮原子一起共同地构成一个不饱和的5元杂环，那么在2,3-苯并二氮骨架的4位置上不存在手性碳原子，而是一个外向环双键。不饱和的5元杂环可以部分地不饱和或者为芳香类。优选为带有1-3个氮原子的杂芳类，其中A的含义例如如下所示：生理耐受盐类为从无机酸或有机酸衍生的那些。合适的无机酸例如氢卤酸，如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，或者合适的有机酸例如脂族或芳香族单-或双羧酸，如蚁酸、醋酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸，或者为磺酸例如C1-4-链烷磺酸，如甲磺酸或任选被卤素或C1-4-烷基取代的苯并磺酸如对甲苯磺酸。
式Ⅰ化合物还包括所有可能的立体异构体及其混合物如非对映体、外消旋体和对映体。
优选R2为氢的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物及其生理耐受盐由于它对AMPA-受体非竞争性的抑制而可以作为药物应用。本发明化合物基于其作用方式适合于治疗那些由于兴奋性氨基酸例如谷氨酸或色氨酸的超活性所引起的疾病。因为新的化合物作为兴奋性氨基酸的非竞争性拮抗体起作用，所以它们尤其适合于治疗那些通过兴奋性氨基酸受体尤其是AMPA-受体而受到影响的疾病。
式Ⅰ化合物的药理学作用可以通过以下说明的试验验证：
将体重为18-22g的雄性NMRI小鼠处于监控条件下(6°°-18°°钟点明/暗节律，自由获取食物和水)，并将它们随机分组。每组由5-16只动物所组成。在8°°-13°°钟点之间观察动物。
将AMPA注射进可自由活动小鼠的左侧脑室内。注射器由一个套管针所组成，它带有一个不锈钢设置，可以将注射深度限制在3.2mm。将注射器连结在一个注射泵上。按照Montemurro和Dukelow座标垂直于头颅表面导入注射针。观察动物直至出现阵挛性和强直性痉挛达180秒钟。持续时间长于5秒钟的阵挛性动作算作痉挛。阵挛性痉挛的起始作为确定痉挛阈的终点。在4-5个试验中确定使痉挛阈升高或降低50％的必需剂量(THRD50)。用回归分析法测定THRD50和置信界值。
该实验的结果表明：式Ⅰ的化合物及其酸加成盐影响AMPA-受体的功能障碍。因此它们适合用于制备药物，用于对症性和预防性地治疗由于AMPA-受体-配合物的功能改变而引起的疾病。
用本发明化合物的治疗阻止和延迟由于该疾病而出现的细胞损伤和功能障碍并且减轻由此产生的症状。
按照本发明的化合物可以应用于治疗由于AMPA-受体过度兴奋所引起的神经性和精神性障碍。可以从功能上和预防上进行治疗的神经性疾病例如有神经变性疾病如巴金森氏病、阿尔茨海默征氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和橄榄脑桥小脑变性。本发明化合物可用于预防缺血后的细胞死亡、脑外伤后的细胞死亡，中风、低氧、缺氧和低血糖时的细胞死亡；可用于治疗老年性痴呆、艾滋病痴呆、与HIV(人类免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒)-感染相关的神经病症状、多发梗塞痴呆以及癫痫和肌痉挛。属于精神性疾病的有恐惧症、精神分裂症、偏头痛、疼痛症，以及治疗睡眠障碍和滥用药物后的戒断症状如戒酒、可卡因、苯并二氮杂或鸦片。本化合物此外还可以应用于预防应用镇静药物例如苯并二氮杂、巴比妥酸盐和吗啡长期治疗时的耐受形成。此外本化合物还可以作为麻醉药、止痛药或止吐药应用。
为了使本发明化合物作为药物应用，将之制备成药物制剂形式，它除含有活性物质以外，还含有适合于经胃肠用药和胃肠外用药的制药学有机或无机惰性载体物质，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等等。药物制剂可能是固态形式例如片剂、糖衣丸剂、栓剂、胶囊；或者是液体的形式例如溶剂液、悬浮液或乳剂。此外必要时还可以含有佐剂如贮藏剂、稳定剂、湿润剂或者乳化剂、改变渗透压的盐或者缓冲剂。
适合于经胃肠外用药的尤其是注射液或悬浮液，尤其是活性化合物于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的水溶性的溶液。
作为载体系统可以应用界面活性佐剂如胆酸盐类或者动植物磷脂、也可以是其混合物及脂质体或者其组成成份。
适合于口服用药的尤其是片剂、糖衣丸剂或胶囊，它们包有滑石和/或碳氢化合物载体或-粘合剂，例如乳糖、玉米-或土豆淀粉。也可以液体的形式应用，例如作为必要时添加甜化剂的汁液。
活性物质的剂量按照用药途径、病人的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似因素而有所不同。每日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，在此该剂量可以作为一次给药的一次剂量或者分为一个或多个日剂量用药。
本发明化合物的制备按照例如以下方法进行，a)将通式Ⅱ化合物其中R1,R2,X和Y具有以上说明的含义，通过用以下物质转换而被环化α)Z=COOC1-6-烷基时，用R3-N=C=O转化成A的含义为-CO-NR3-CO-的化合物β)Z=CH2OH或者-CH2-NHR3时，用光气转化成A的含义为-CH2-O-CO-或-CH2-NR3-CO-的化合物γ)Z=-CH2OH时，用R3-CO-R4转化成A的含义为-CH2-O-CR3R4的化合物，其中R3和R4具有以上说明的含义，b)将式Ⅲ或Ⅳ化合物其中R1,R2,X和Y具有以上说明的含义，通过用以下物质转化而被环化α)Z′=-CH=CH-COOC1-6-烷基时，用甲硼烷三甲基胺-配合物和硼三氟化物治疗剂(Bortrifluoridetherat)转化成A的含义为-(CH2)3-和-(CH2)2-CO-的化合物β)Z′=-CH=N-NH2时，在有硫酸铜存在下转化成A的含义为=CH-N=N-的化合物γ)Z′=-S-C1-4-烷基时，用水合肼和酸酐或者用酰肼转化成A的含义为=N-N=CR3-的化合物δ)Z′=-S-C1-4-烷基时，用α-氨基乙缩醛转化成A的含义为=N-CR3=CR4-的化合物ε)Z′=CH2OH时转化成CH2NH2，它再被酰基化并被环化成为A的含义为=CH-N=CR3-的化合物，c)将式Ⅴ化合物其中R1,R2,X和Y具有以上说明的含义，与α-氨基乙缩醛、α-氨基酮缩醇、H2N-CH2≡C-R3或者与氨和α-卤代酮转化，接着必要时还原硝基R1和/或R2，将氨基酰基化或烷基化、或者转化成卤素或羟基或氰基、或者脱氨，或者将X同时通过硝基的还原反应或者先后去卤素，或者将氢原子通过卤素取代，或者将卤素与另一个卤素、-PO3R13R14、氰基、C1-6-链烷酰基、C1-6-链烷酰氧基、羟基、任选被取代的C2-6-炔基、任选被取代的C2-6-链烯基、任选被取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3、C1-6-硫代烷基、COOR12进行交换，或者将Y换醚化，或者将异构体分离，或者生成盐类。
合适的是在其4位合适地被取代的2,3-苯并二氮杂上进行杂环的缩合。
Z=-COOC1-6-烷基的烷基与R3-N=C=O在质子惰性的溶液如卤代碳氢化合物中、在室温或升温下转化，形成其A含义为-CO-NR3-CO-的式Ⅰ化合物。如果将式Ⅱ化合物，其中Z=-CH2OH或者-CH2-MHR3，与光气在有叔胺存在的条件下、在惰性溶剂如任选卤化的碳氢化合物中转化，则可得到其A含义为-CH2-O-CO-以及-CH2-NR3-CO-的式Ⅰ化合物。
如果将式Ⅱ化合物，其中Z=-CH2OH，在酸如盐酸存在下与羰基化合物转化，则可得到作为环化产物的式Ⅰ化合物，其中A为-CH2-O-CR3R4-。
如果2,3-苯并二氮杂于4-位上含有一个甲酰基，则它例如可以按照通常的方式、通过维悌希反应转化成式Ⅲ化合物，其中Z′=-CH=CH-COOC1-6-烷基。
如果将所获得的丙烯酸酯与甲硼烷三甲基胺-配合物和与硼三氟化物治疗剂在卤代的碳氢化合物如二氯甲烷中处理，则可得到式Ⅰ化合物，其A为-(CH2)3-和-(CH2)2-CO-，它们可以通过柱色谱分离法分离。如果将于4-位上甲酰基化了的2,3-苯并二氮杂与水合肼转化，则可得到相应的腙衍生物，它被溶解于极性溶剂中和与硫酸铜在水中混合。得到环化产物式Ⅰ化合物，其A为=CH-N=N-。
如果将式Ⅲ或Ⅳ化合物，其中Z′为C1-4-烷基-S-，与酰肼在一种酸如磺酸存在的条件下、在一种有机溶剂中转化，则可得到式Ⅰ化合物，其中A为=N-N=CR3-。也可以以这样一种方式进行反应，也即将烷硫基衍生物在一种有机溶剂中与水合肼加热，接着与一种酸酐转化成所希望的产物。
如果将甲硫基-苯并二氮杂衍生物与α-氨基乙缩醛类H2N-CR3H-CH-(O-烷基)2、H2N-CH2-CR4-(O-烷基)2或者H2N-CR3H-CR4-(O-烷基)2在一种酸如对甲苯磺酸存在的条件下加热，则可得到式Ⅰ化合物，其A含义为=N-CR3=CH-、=N-CH=CR4-或=N-CR3=CR4-。
可以制备相同的式Ⅰ化合物，方法是，将一种式Ⅴ化合物与相应的α-氨基乙缩醛NH2CHR3-CR4(OAlk)2任选在溶剂如Cellosolv中/通过导入一种惰性气体例如氩或氮以去除硫化氢、或者在缚硫剂如氧化汞存在的条件下转化。(OAlk)2是指开链的或者-有时更为有利地-为环化的乙缩醛或者酮缩醇。还有一种制备式Ⅰ化合物的方法是，按照文献已知的方法，将式Ⅴ化合物与炔丙基胺H2N-CH2-C≡CR3反应(欧洲医学化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)30,429(1995年)或者化学年报(Ann.Chem.)1987年，(2期)，103页)。
获得式Ⅰ化合物的方法还可以是，将式Ⅴ化合物与氨在溶剂如甲醇或Cellosolv中、任选在带压下或者在添加一种缚硫剂例如三氟化银(Silbertriflat)或氧化汞银的条件下，转化成相应的亚胺，然后与α-卤代酮转化。
如果Z′为CH2OH-基团，则可以按照Mitsunobu方法、以已知的方式通过将醇转化成叠氮化物或者苯邻二甲酰亚胺。可以按照文献已知的方法，将叠氮化物通过还原剂或通过三苯基膦转化成胺。通过用肼处理，同样地可以将苯邻二甲酰亚胺转化成胺。用酰氯或者酸酐、按照已知的方法对这种胺进行酰化。接着用磷酰氯(phosphoroxychlorid)进行环化，得到式Ⅰ化合物，其中A为=CH-N=CR3-。
在极性溶剂中在室温下或者在升温下进行硝基的还原反应。作为还原反应的催化剂合适地有金属如阮内镍，或者贵金属催化剂如钯或铂，或者还可以是任选在载体上的氢氧化钯。例如还可以利用甲酸铵、环己烯或者肼、按照已知的方式替代氢。同样地还可以应用还原剂如锌-Ⅱ-氯化物或钛-Ⅲ-氯化物，如配合的金属氢化物有时在重金属盐存在下。还可以用铁作为还原剂。然后在一种酸例如醋酸或氯化铵存在下、任选添加一种溶剂例如水或甲醇进行反应。
如果需要烷基化一个氨基，可以按照通常的方法、例如用烷基卤代物、或者按照Mitsunobu的变通方法、在三苯基膦和偶氮二羧酸酯存在的条件下，通过用醇转化进行烷基化，或者用醛或酮、任选先后用二种不同的羰基化合物将胺进行还原性胺化，此时得到混合的衍生物[文献例如Verardo等，合成(1993年)，121页；合成(1991年)，447页；Kawaguchi，合成(1985年)，701页；Micovic等，合成(1991年)，1043页]。
按照通常的方式，用一种酰卤或酸酐、任选在一种碱如二甲基氨基吡啶存在下、在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶中，按照Schotte正Bauman正方法、在水性溶剂中、在弱碱性pH-值下进行氨基的酰化，或者通过在冰醋酸中与酐转化。
例如也可以按照Sandmeyer的方法，通过氨基导入卤素氯、溴或碘，也即将与亚硝酸盐中间形成的重氮盐与氯化铜(Ⅰ)或溴化铜(Ⅰ)在相应酸如盐酸或氢溴酸存在下转化，或者与碘化钾转化。也可以任选应用三氮烯替代重氮盐。如果应用有机亚硝酸酯(Salpetrigsaureester)，则可以例如通过添加二碘甲烷或四溴甲烷在一种溶剂例如二甲基甲酰胺中导入卤素。氨基的去除可以通过与一种有机亚硝酸酯在四氢呋喃中转化，或者通过重氮化和还原性煮干重氮盐、例如用膦酸任选在添加氧化铜(Ⅰ)的条件下进行。
氟的导入例如通过四氟硼酸重氮盐的Balz Schieman正反应或者按照氟化学杂志76期，1996年，59-62页的叙述、通过在HFx吡啶存在下的重氮化，接着任选在一种氟根离子源例如四丁基氯化铵存在下煮干。
按照文献已知的方法，用羟基替代氨基优选通过转换至三氮烯和接着用强酸性离子交换剂处理来进行(根据四面体通讯1990年，4409页)。
按照文献已知的方法，将卤素导入至稠合的环中，例如通过与N-溴琥玻酰亚胺或N-碘琥玻酰亚胺在极性溶剂如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中转化，或者按照Lieb.化学年报634,84(1960年)的叙述，通过与碘酸和碘转化。
按照文献已知的方法，任选在重金属催化作用下，例如通过钯(Ⅱ)或钯(0)化合物、通过有机锌-或有机硼化合物、C2-6-炔烃、C2-6-烯烃、双-或单烷基亚磷酸盐、氰化物、在溶剂如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，进行在稠合的环中卤素的交换(M.Kosugi等，化学通讯，7期，1225页，1984年)。必要时必需添加一种碱例如三乙胺或碳酸钠，必要时添加一种助催化剂例如碘化铜(Ⅰ)。
卤素如溴或碘也可以在碘化铜(Ⅰ)(导入一个烷氧基)或碘化铜(Ⅰ)和三氟乙酸钠的混合物(导入一个三氟甲基)存在的条件下，与铜盐如氰化铜(Ⅰ)(导入一个腈基)、乙酸铜(Ⅰ)(导入一个烷酰氧基)、醇钠转化。
对卤素进行卤素-金属交换例如可以通过在0℃至-78℃下，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中、任选在添加络合试剂如四甲基乙二胺的条件下转化而进行，接着按照文献已知的方式，用亲电子试剂例如二甲基甲酰胺、烷基卤代物如碘化物或氯化物或者炔来捕获。
也可以按照通常的方式例如结晶、色谱分离或生成盐，将异构体分离成对映体。
盐的制备按照通常的方式进行，即使式Ⅰ化合物的一种溶液与当量的或过量的酸，任选在溶剂中的酸，相混合，然后将沉淀物分离或者按照通常的方式对溶剂进行处理。
倘若起始化合物的制备未予以说明，则为已知化合物或者类似于已知化合物的制备。
本发明还涉及式Ⅱa和Ⅲa的化合物、其异构体和盐类其中，R1,R2,X和Y具有以上说明的含义并且Z″为-CH2OH,-CHO,-COO-C1-6-烷基，CH2NHR3,烷基R3具有前面列举的含义，它们为用以制备具药理活性化合物的有价值的中间产物。按照上面说明的方法将中间产物转化成活性物质。
按照已知的或本文说明的方法制备中间产物。如果2,3-苯并二氮杂于4-位上含有甲基，那么它可以例如用SeO2氧化成甲酰基。需要时可以将甲酰基还原成-CH2OH或者氧化成羧基，接着可以将它们酯化，或者将甲酰基转化成CH2NHR3或者进行维悌希反应。
以下实施例说明本发明方法：起始化合物的制备：Ⅰ.)8-羟基甲基-7-甲基氨基甲酰基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂A.8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
在90℃下将1.0g(3.1mmol)8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(法国专利号2566774)溶解于15ml DMF中。添加0.38g(3.4mmol)SeO2并在90℃下搅拌40分钟。过滤掉固态物质后用100ml水沉淀出产物，将粗产物过滤和用水洗涤以及干燥。得1.04g化合物。柱色谱分离(硅胶、洗脱剂粗苯/乙酸乙酯20∶1)提纯后，接着在乙醇中悬浮晶状化合物，得0.52g(50％)产物。熔点228-230℃(分解)。B.8-羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将按照反应步骤A所得醛于420ml乙醇中的悬浮液7.0g(20.7mmol)在20℃下搅拌冷却，随后逐步与7.84g(0.21mol)NaBH4混合。将反应混合物在沸点下加热1小时，接着与活性炭混合和热过滤。将溶剂去除，将剩余物吸收进二氯甲烷中，处理后得6.37g(90％)粗产物，经含有粗苯/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂的硅胶柱色谱分离提纯，得5.46g(77％)纯产物，其熔点为132-134℃。C.8-羟基甲基-7-甲基氨基甲酰基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将1.0g(2.9mmol)按照反应步骤B所得醇溶解于40ml二氯甲烷中，然后与0.5ml(8.8mmol)异氰酸甲酯混合。让溶液在室温下静置3天，接着浓缩。将晶状剩余物悬浮于10ml乙醇中，加热至沸点。得1.02g(87％)黄色产物，其熔点为242-243℃(分解)。Ⅱ.)5-(4-氨基苯基)-8-羟基甲基-7-甲基氨基甲酰基-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将1.02g(2.56mmol)8-羟基甲基-7-甲基氨基甲酰基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(步骤C)于40ml乙醇中的悬浮液搅拌下与0.45ml(9mmol)98％的肼-水合物和RaNi-催化剂混合。30分钟后滤出催化剂并浓缩溶液。剩余物在乙醇中结晶，得0.83g(88％)产物，其熔点为136-138℃。Ⅲ.)8-羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将2.5g(7.41mmol)8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(Ⅰ，步骤A)悬浮于THF∶水=1∶1中，然后在搅拌和20℃冷却下与0.14g(3.7mmol)硼酸钠混合。45分钟搅拌后过滤，由滤液和130ml水沉淀出粗产物。得2.35g由6.3ml二甲基甲酰胺和1.3ml水的混合物中结晶析出。得1.97g(78％)标题化合物，其熔点为175℃(分解)。实施例19-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8,10(9H,10aH)-二酮A．5-(4-硝基苯基)-9H-[1,3]-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-羧酸
将42ml 4％NaOH溶液加入至3.0g AgNO3于水中(50ml)的溶液中。向该多相混合物中缓慢加入3.0g 8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h-][2,3]苯并二氮杂于120ml二噁烷中的溶液，然后将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。添加活性碳后过滤，将滤液在50-60℃下真空中浓缩，将所形成的悬浮液用30ml水稀释，然后冷却。静置过夜后过滤，将沉渣用2×10ml冰水洗涤，这样得1.94g钠盐，将它溶于60ml热水中，冷却后用1ml醋酸酸化。过滤和用水洗涤后，得1.66g(53％)产物，其熔点为196-198℃(分解)。B．8-(甲氧基羰基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将8.0g(22.0mmol)按照反应步骤A所得化合物悬浮于390ml甲醇中，添加4.2ml(34.4mmol)硼三氟化物治疗剂后，将混合物在回流下加热3小时。吸滤溶剂，将剩余物吸收进二氯甲烷和100ml 10％Na2CO3-溶液中并搅拌30分钟。将处理1后所得粗产物通过柱色谱分离法(硅胶，洗脱剂：粗苯/乙酸乙酯20∶1)提纯，得到3.86g(46％)标题化合物，其熔点为235-238℃(分解)。注释1：“处理”在这里和以下实施例中是指：将有机相用水洗涤、干燥和浓缩。C．8-(甲氧基羰基)-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将2.94g(8.0mmol)按照反应步骤B所得化合物于30ml二氯甲烷中的悬浮液在搅拌下与15ml三氟乙酸混合。添加6.3ml(40mmol)三乙基硅烷后，在室温下搅拌24小时。接着与30ml二氯甲烷混合，在搅拌和用冰水冷却下添加12.3g Na2CO3于60ml水中的溶液。将处理后所得剩余物用20ml甲醇处理，得2.85g(96％)标题化合物，其熔点为161-164℃。D．9-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8,10(9H,10aH)-二酮
将0.85g(2.3mmol)按照反应步骤C所得化合物溶于30ml二氯甲烷中，使之在室温下与1.0ml(17.5mmol)异氰酸甲酯反应3周。吸滤溶剂后，将剩余物通过与甲醇煮沸提纯。吸滤后得0.77g(84％)产物，其熔点为242-244℃(分解)。实施例25-(4-氨基苯基)-9-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8,10(9H,10aH)-二酮
将0.61g(1.55mmol)按照实施例1所得硝基化合物在二氯甲烷/甲醇2∶1的混合物中用RaNi/肼-水合物还原。滤去催化剂，浓缩溶液，将晶状剩余物用水洗涤，得20.54g(54％)标题化合物，其熔点＞270℃(分解)。实施例39-甲基-5-(4-硝基苯基)9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-i]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8-二酮A．8-[(甲基氨基)甲基]-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将2.0g(5,9mmol)8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂溶于100ml二氯甲烷-甲醇1∶1的混合物中，与40ml33％甲胺于乙醇中的溶液混合，然后室温下静置24小时。接着吸滤去溶剂，将剩余物用25ml乙醇煮沸。过滤后得1.95g(93％)标题化合物，其熔点为245-247℃(分解)。B．
将5.5g(15.7mmol)按照反应步骤A所得亚胺悬浮于800ml乙醇中，然后搅拌下分批地与26ml浓盐酸混合。在1小时内将13.6g(0.36mmol)NaBH4分成小份添加至所得溶液中。搅拌30分钟，过滤，将滤液浓缩，将剩余物通过用甲醇作为洗脱剂的柱色谱分离提纯。得3.67g(66％)8-[(甲基氨基)甲基]-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂，其熔点为110-112℃。C．9-甲基-5-(4-硝基苯基)9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-i]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8-二酮
向1.05g(3.0mmol)按照反应步骤B的甲基氨基甲基化合物和0.99ml(7.2mmol)三乙胺于15ml二氯甲烷中的溶液中滴加2.26ml(3.6mmol)的15.6％光气于甲苯中的溶液。将混合物搅拌2小时，干燥浓缩。将剩余物用水处理后，得1.08g粗产物，将它通过在10ml乙醇中煮沸提纯。吸滤后得0.96g(84％)标题化合物，其熔点为252-255℃。实施例45-(4-氨基苯基)-9-甲基-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8-二酮
将0.38g(1.0mmol)实施例3的硝基化合物按照类似于实施例2的方法、于20ml甲醇中用RaNi和肼-水合物还原。用乙醇煮沸后，由乙醇中得0.25g(71％)标题化合物，其熔点为280-289℃(分解)。实施例55-(4-硝基苯基)-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]吡咯并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂A．甲基-3-[5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-基]-丙烯酸酯(propenolat)
搅拌下向4.0g(11.8mmol)8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂于200ml二氯甲烷和甲醇=1∶1的混合液的溶液中先后添加1.9ml(136mmol)三乙胺和5.64g(13.6mmol)甲氧基羰基甲基-三苯基磷溴化物。室温下2小时后，吸滤去悬浮液中的溶剂，将剩余物悬浮于70ml乙醇中，然后过滤。分别3次用10ml乙醇和70ml水洗涤，接着干燥吸滤后的固态物质，之后得4.44g(95％)甲基-3-[5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-基]-丙烯酸酯，其熔点＞260℃。B．5-(4-硝基苯基)-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]吡咯并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
向9.0g(22.9mmol)按照步骤A所得化合物于干燥二氯甲烷(660ml)的悬浮液中添加2.22g(30.4mmol)甲硼烷三甲基胺-配合物，以及在剧烈搅拌下滴加5.0ml(40.6mmol)硼三氟化物治疗剂。搅拌过夜后，与300ml10％Na2CO3-溶液混合，分离有机相，以通常的方式进行处理。将剩余物柱色谱分离(硅胶，洗脱剂粗苯∶乙酸乙酯4∶0.5)提纯。得0.72g(9％)标题化合物，其熔点为170-172℃(分解)。实施例65-(4-硝基苯基)-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]吡咯并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂[4,5-h]8-酮
将按照实施例5所得粗产物经过用乙酸乙酯∶粗苯=4∶1极性混合物作为洗脱剂的硅胶色谱分离，得1.26g(15％)标题化合物，其熔点为251-253℃(分解)。实施例75-(4-硝基苯基)-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]吡咯并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照类似于实施例2的方法，将0.68g(1.94mmol)实施例5的硝基化合物用RaNi/肼水合物还原。由50％乙醇/水的混合物结晶后，得0.48g(77％)标题化合物，其熔点为153-155℃。实施例85-(4-硝基苯基)-9,10,10a,11-四氢-8H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]吡咯并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂[4,5-h]8-酮
按照类似于实施例2的方法，将按照实施例6所得化合物在二氯甲烷/甲醇1∶1中用RaNi/肼水合物还原。由乙醇结晶后，得0.8g(80％)标题化合物，其熔点为291-292℃(分解)。实施例95-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-i][,2,3]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂A.8-甲酰基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-腙
将3.0g(8.9mmol)8-甲酰基-4-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂悬浮于18ml DMF中，与1.3ml(25.7mmol)98％肼水合物混合，并在110-120℃下加热1小时。冷却至室温后加至水中，吸滤以及将剩余物用水洗涤和干燥。将该粗产物由DMF-水重结晶80％。得2.51g(80％)标题化合物，其熔点为221-223℃(分解)。B．5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-i][1,2,3]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
在稍加温下，将2.0g(5.7mmol)按照方法步骤A所得化合物溶于THF-甲醇1∶1中，搅拌下与7.0g CuSO4·5H2O于190ml水中的溶液混合。30分钟后去除有机相，将剩余物溶于氯仿和水中。分离有机相，用水洗涤，干燥和浓缩。由DMF和水10∶1的混合物结晶后，得1.33g(67％)标题化合物，其熔点为257-258℃(分解)。实施例105-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-][1,2,3]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂按照类似于实施例2的方法，将1.17g(3.35mmol)按照实施例9所得硝基化合物在二氯甲烷/甲醇1∶1的混合物中用RaNi/肼水合物还原。由DMF-水(10∶1)结晶后，得0.8g(74％)标题化合物，其熔点＞260℃(分解)。实施例1110a,11-二氢-8,8-二甲基-5-(4-硝基苯基)-10H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]噁唑-[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
将1.87g(5.48mmol)羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂溶于25ml丙酮中，然后与0.54ml(6.67mmol)37％HCl混合。30分钟后，冷却反应混合物，滤去氢氯化物。将该盐的二氯甲烷悬浮液用20ml 8％NaHCO3-溶液振荡直至盐被溶解。将有机相分离、用水洗涤、干燥和浓缩。结晶后得1.7g(81％)标题化合物，其熔点为171-173℃。实施例125-(4-氨基苯基)-10a,11-二氢-8,8-二甲基-10H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]噁唑并-[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
按照类似于实施例2的方法，由1.7g(4.46mmol)实施例11的化合物与RaNi/肼水合物在甲醇中的溶液中得1.2g(76％)标题化合物，其熔点为133-135℃(乙醇∶水=1∶1)。实施例1310a,11-二氢-5-(4-硝基苯基)-10H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]噁唑并-[3,4-c][2,3]苯并二氮杂-8-酮
在搅拌和冷却下，将1.0g(2.93mmol)8-羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂的溶液先后与0.98ml(7.03mmol)三乙胺和2.23ml(3.52mmol)15.6％光气溶液在甲苯中混合。然后在25℃下加热反应混合物3小时。将粗产物的沉淀物分离，将滤液浓缩，将剩余物用水处理。将合并的剩余物用乙醇煮沸，吸滤后得0.72g(67％)标题化合物，其熔点＞250℃(分解)。实施例145-(4-氨基苯基)-10a,11-二氢-10H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]噁唑并-[4,3-c][2,3]苯并二氮杂-8-酮
按照类似于实施例2的方法，将0.5g(1.36mmol)按照实施例13所得硝基化合物在DMF中用RaNi/肼水合物还原。将粗产物在4.5ml热乙醇中提纯后，得0.49g(85％)标题化合物，其熔点为173-175℃(分解)。实施例155-(4-硝基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂A．5-(4-硝基苯基)-1,3-间二氧戊烷并[4,5-g]-异苯丙二氢吡喃
按照类似于C.A.105期，1986年，226357中说明的方法，将36.0g(0.21mmol)2-(1,3-苯并间二氧戊烷并-5-基)-乙醇与一个当量剂量的4-硝基苯甲醛转换，得50.7g(81％)标题化合物。熔点为149-150℃(乙醇)。B．4,5-亚甲二氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)-苯基乙酸
按照Jones方法，将10.0g(33.4mmol)按照反应步骤A所得异苯丙二氢吡喃氧化成标题化合物(F.Gatta等，11药理学(Farmaco)40期，1985年，942-955页)。收率46％，熔点为237-239℃(Methylcellosolv)。C．5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-酮
将5.0g(15.2mmol)按照反应步骤B所得化合物在Methylcellosolv(50ml)中、110℃下与5.0ml 98％肼水合物转化2.5小时。将溶剂真空中吸滤去，将剩余物溶于二氯甲烷(200ml)和40％醋酸(20ml)。将有机相分离，用水洗涤和干燥。添加4.0g(19.4mmol)1,3-二环己基碳二亚胺，室温下静置过夜。滤去沉淀物，浓缩滤液。将二种固态物质与60ml乙醇加热后吸滤。得1.95g(39％)标题化合物，熔点为292-294℃。D．5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮
将6.5g(20.0mmol)按照反应步骤C所得化合物和7.6g(30.0mmol)五硫化二磷在80℃下于100ml吡啶中加热。1.5小时后，将反应混合物注入400ml水中，用醋酸调节溶液的pH-值至6.5。将沉渣过滤，洗涤和干燥。得4.36g(64％)产物，熔点为257-258℃(丙酮)。
以类似的方法通过步骤A-D制备：5-(4-氯苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮5-(4-氟苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮5-(2-氟苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮5-(3-氯苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮5-(2-氯苯基)-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮5苯基-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8(9H)-硫酮。E．8-(甲硫基)-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将2.2g(6.45mmol)按照反应步骤D所得化合物溶于500ml丙酮中，以及与2.22g K2CO3和2ml(32mmol)甲基碘化物混合。搅拌约2天，注入至水中，分离沉渣并用水洗涤。干燥后得2.0g(87％)产物，熔点为280-281℃。
以类似的方法制备：5-(2-氟苯基)-8-(甲硫基)-9H-1,3-间二氧戊烷并-[4,5-h][2,3]苯并二氮杂5-(3-氯苯基)-8-(甲硫基)-9H-1,3-间二氧戊烷并-[4,5-h][2,3]苯并二氮杂5-(2-氯苯基)-8-(甲硫基)-9H-1,3-间二氧戊烷并-[4,5-h][2,3]苯并二氮杂8-(甲硫基)-5-苯基-9H-1,3-间二氧戊烷并-[4,5-h][2,3]苯并二氮杂F．5-(4-硝基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
将0.53g(1.05mmol)按照反应步骤E所得化合物、0.22g(3.0mmol)乙酸酰肼和0.1g对甲苯磺酸在120℃下于25ml Methylcellosolv中搅拌加热。45分钟后将反应混合物注入至水中，将沉渣分离，用水洗涤和干燥。得0.45g(83％)产物，熔点为292-294℃(分解)。实施例165-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
按照类似于实施例2的方法，将0.45g按照实施例15所得硝基化合物在甲醇中用RaNi/肼水合物还原。得0.40g(97％)产物，熔点为278-280℃(乙醇)。实施例175-(4-硝基苯基)-8-乙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例15按照方法步骤F，用丙酸酰肼获得产物。收率71％，熔点为234-235℃。
以基本上类似的方法制备：5-(4-硝基苯基)-8-丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点124-126℃)5-(4-硝基苯基)-8-环丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点154-156℃)5-(4-硝基苯基)-8-正丁基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点124-125℃)5-(4-硝基苯基)-8-甲氧基甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点142-143℃)5-(2-氯苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂5-(3-氯苯基)-8-(甲基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂5-(2-氟苯基)-8-(甲基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂8-乙基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂8-环丙基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂8-(4-硝基苯基)-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂。实施例185-(4-氨基苯基)-8-乙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例16的方法，将按照实施例17所得硝基-化合物还原。收率84％，熔点265-266℃(乙醇)。
以基本上类似的方法制备：5-(4-氨基苯基)-8-丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点202-203℃，醋酸酯)5-(4-氨基苯基)-8-环丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点191-192℃，醋酸酯/二乙醚)5-(4-氨基苯基)-8-正丁基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点186-187℃，醋酸酯)5-(4-氨基苯基)-8-甲氧基甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂(熔点261-263℃，乙醇)8-(4-氨基苯基)-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂实施例195-(4-硝基苯基)-8-(4-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例15F的方法，将在实施例15E中说明的甲硫基衍生物与异烟酸酰肼于DMF和浓盐酸中作为催化剂发生转化。收率76％，熔点305-308℃(分解)。
以基本上类似的方法制备：5-苯基-8-(4-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂实施例205-(4-氨基苯基)-8-(4-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例2的方法，将实施例19的酰基化合物还原。收率46％，熔点301-302℃(分解)。实施例215-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-cl[2,3]苯并二氮杂
类似于实施例15F的方法，将按照实施例15E所得的甲基硫基-化合物与0.18g蚁酸酰肼于DMF和浓盐酸中作为催化剂发生转化。经过用氯仿∶甲醇=95∶5作为洗脱剂的硅胶色谱分离后，得0.34g(71％)产物。熔点182-183℃。
以基本上类似的方法制备：5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂实施例225-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例2的方法，将按照实施例21所得的硝基-化合物还原。收率70％。熔点280-281℃(乙醇)。实施例235-(4-硝基苯基)-8-(三氟甲基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
将0.53g(1.50mmol)按照实施例15E所得的甲基硫代-化合物与1.5ml肼水合物于25mlMethylcellosolv中加热至沸点。1小时后吸滤去溶剂，将剩余物吸收入水中，将沉渣过滤。干燥后将化合物溶于二氯甲烷中，并且在搅拌和用冰水冷却下滴加方式与0.40ml三氟乙酸酐混合。将反应混合物在沸点下加热1小时，接着浓缩至干品。将剩余物用甲苯吸收，加热20分钟，接着去除溶剂。经过用氯仿∶甲醇=95∶5作为洗脱剂的硅胶色谱分离后，得0.27g(43％)产物。熔点244-246℃(甲醇)。
按照与此类似的方法制备：5-苯基-8-(三氟甲基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂实施例245-(4-氨基苯基)-8-(三氟甲基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例2的方法，将按照实施例23所得的硝基-化合物还原。收率68％。熔点206-208℃(乙醇)。实施例255-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将0.53g(1.50mmol)在实施例15E中所得甲基硫代-衍生物与0.10g对甲苯磺酸和0.32g(3.00mmol)氨基乙酸醛二甲基乙缩醛在120℃加热。10小时后将反应混合物注入至水中，并且将沉淀的中间化合物过滤。将化合物溶于20ml浓盐酸和乙醇1∶1的混合液中并在沸点下加热4小时。冷却后过滤，得标题化合物的氢氯化物。收率0.32g(55％)，熔点237-239℃。
基本上按照与此类似的方法制备：5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂实施例265-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例2的方法，将按照实施例25制备的硝基-化合物还原。收率0.2g(76％)。熔点264-265℃(乙醇)。实施例276-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-丙基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂A．
将3.90g(10.0mmol)7-溴-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-酮溶于无水吡啶，并且与5.70g(25.6mmol)磷五硫化物混合。2小时后18℃下将混合物浇在450g冰上并搅拌1小时。将沉淀出的晶体过滤和用水洗涤。由乙腈中结晶后，得2.88g(71％)7-溴-8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮，熔点245-247℃。B．
将2.84g(7.0mmol)由步骤A所得混合物溶于10ml无水DMF和100ml丙酮，添加1.93g(14.0mmol)碳酸钾和1.75ml(28.0mmol)甲基碘化物，之后将混合物室温下搅拌20小时。接着吸滤去丙酮，将剩余物吸收入80ml水中。将所沉淀的晶状物吸滤和用水洗涤。将粗产物由乙腈2次结晶。得1.68g(57％)7-溴-8-甲氧基-4-甲基硫代-1-(4-硝基苯基)-5H-2,3-苯并二氮杂，熔点225-227℃。C．
将1.17g(2.78mmol)由步骤B所得化合物溶于40ml无水DMF，并且与0.73g(8.4mmol)酪酸酰肼和3滴浓盐酸混合。110-115℃下搅拌混合物5小时。接着将混合物浇至冰(160g)上并再次搅拌1小时。将沉淀的晶状物吸滤和用水洗涤。得1.05g(83％)9-溴-6-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-3-丙基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂，熔点238-240℃。8-甲氧基-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂3-乙基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂3-环丙基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂D．
将1.0g(2.2mmol)由步骤C所得化合物溶于80ml甲醇和3ml水的混合物，添加0.8g 10％Pd/C催化剂和0.30g(2.2mmol)碳酸钾后，氢化约15小时。接着将催化剂吸滤和将滤液蒸发。将粗产物由醋酸乙酯(3ml)中结晶，得0.44g(58％)6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-丙基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂，熔点192-194℃。
基本上按照与此类似的方法制备：6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-甲基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-乙基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-环丙基-11H-[1,2,4]三唑并[4,3-c][2,3]苯并二氮杂实施例286-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-甲基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]-苯并二氮杂
类似于实施例27D，由9-溴-8-甲氧基-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点190-193℃(醋酸乙酯)。
基本上按照与此类似的方法制备：6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-2-甲基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]-苯并二氮杂，熔点255-260℃(乙醇)。(实施例39的起始物质)。6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-正丙基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]-苯并二氮杂，熔点183-185℃，(实施例41的起始物质)。实施例299-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将1.70g(4.99mmol)5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-硫酮(实施例15D)和1.17g(10.0mmol)2-(1-氨基乙基)-1,3-二氧戊环(Shinzo Kano等：杂环26期，1987年，2805页)与1.08g红色氧化汞银于Methylcellosolv(50ml)中搅拌，并在120℃下加热36小时。接着将混合物过滤和真空浓缩至5ml。将冷却中析出的中间产物吸滤并溶于浓盐酸和乙醇1∶1(25ml)的混合物中，以及加热1.5小时至沸点。冷却后分离出标题化合物的氢氯化物。
收率：0.70g(35％)，熔点252-254℃。实施例305-(4-氨基苯基)-9-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，对实施例29的化合物进行还原。收率：0.37g(62％)，熔点165-166℃(乙醇)。实施例318-环丙基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将0.50g(1.47mmol)5-(4-硝基苯基)-8,9-二氢-7H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂-8-硫酮(实施例15D)和0.42g(2.94mmol)2-氨基甲基-2-环丙基-1,3-二氧戊环与0.32g(1.47mmol)红色氧化汞银于12mlMethylcellosolv中在110℃下搅拌12小时。过滤后将混合物真空浓缩至5ml并注入至水中。将沉渣吸滤和溶于10ml比例为1∶1的浓盐酸和乙醇的混合物中，沸点下加热1.5小时。冷却中析出标题化合物的氢氯化物。
收率：0.35g(56％)，熔点223-225℃。实施例325-(4-氨基苯基)-8-环丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，对实施例31的硝基化合物进行还原。通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂氯仿∶甲醇=95∶5)提纯粗产物。
收率：0.25g(85％)，熔点227-229℃(乙醇)。实施例338-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将2.0g(5.86mmol)由实施例15D的硫酮化合物和1.37g(11.71mmol)2-氨基甲基-2-甲基-1,3-二氧戊环(Jiro Adachi和Nobuhiro Sato：有机化学杂志37期，1972年，221页)用1.27g(5.86mmol)红色氧化汞银处理。将分离的中间产物于50ml醋酸中煮沸5小时使之闭环。接着浓缩干燥，将剩余物吸收入10％碳酸钠溶液和醋酸乙酯中。浓缩有机相后通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂氯仿∶甲醇=95∶5)将粗产物提纯。
收率：0.80g(38％)，熔点220-222℃。实施例345-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，对实施例34制备的硝基化合物进行还原。
收率：0.51g(68％)，熔点283-285℃(乙醇)。实施例358-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂A．5-(4-硝基苯基)-8-(苯二酰亚氨基甲基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
2.06g(7.66ml)8-羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(起始化合物3)、2.11g(8.05mmol)三苯基膦和1.18g(8.05mmol)苯二酰亚氨基于130ml干燥THF中的溶液经过搅拌后，室温下点滴添加1.25ml(8.05mmol)二乙基偶氮二羧化物于7ml THF中的溶液。将混合物室温下搅拌24小时。然后将析出的产物吸滤并用乙醇洗涤。得2.87g(80％)标题化合物，它不用提纯，可直接进一步处理。B．8-氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将0.60ml(11.7mmol)98％肼水合物加至1.10g(2.35mmol)由反应步骤A所得苯二酰亚氨基-化合物于75ml甲醇中的悬浮液中，将混合物在沸点下加热3小时。蒸发后将剩余物与30ml甲基氯化物研磨和过滤。过滤滤液，将剩余物加至水中使之结晶。析出后得0.72g(90％)产物，熔点143-146℃，它不用提纯，可直接用于下一步。C．8-乙酰氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将0.72g(2.13mmol)由步骤B所得氨基甲基化合物25℃下溶于6ml乙酸肼。将溶液用冰水(30ml)稀释并搅拌2小时。将析出的物质过滤和干燥后，通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂醋酸乙酯∶粗苯=4∶1)提纯。蒸发分馏物后得0.65g(70％)纯标题化合物，熔点205℃(分解)。D．8-甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
将0.40g(1.05mmol)由步骤C所得乙酰氨基-化合物悬浮于20ml甲基氯化物中，并且与0.48ml(5.3mmol)磷氧基氯化物混合。接着将混合物在沸点下加热3小时。浓缩后将剩余物吸收入甲基氯化物中(30ml)，然后用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥和浓缩。得0.38g固态物质，通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂氯仿∶甲醇=95∶5)提纯。得0.32g(84％)纯标题化合物，熔点305-310℃(分解)。
以类似的方法，通过相应的步骤C-D制备以下化合物，其中，进行环化所应用的方法标注于括号内：5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂(蚁酸，DCC)5苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂(蚁酸，DCC)8-环丙基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂(酰氯)5-(4-硝基苯基)-8-正丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂(酰氯)实施例365-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，对实施例35制备的硝基化合物(0.30g,0.83mmol)进行还原。得0.22g(81％)标题化合物，熔点282-284℃(分解)。
以类似的方法制备：5-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并-[3,4-c][2,3]苯并二氮杂8-环丙基-5-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂5-(4-氨基苯基)-8-正丙基-11H-1.3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂实施例378-乙基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂A．8-叠氮基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将3.06g(9.0mmol)8-羟基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(起始化合物Ⅲ)和2.58g(9.9mmol)三苯基膦于100ml干四氢呋喃中的溶液与13.5ml 1.2当量氮氢酸(Stickstoffwasserstoffsaure)-溶液于甲苯中混合，接着添加1.74ml(9.9mmol)偶氮二羧酸-二乙酯，将混合物搅拌2小时。将析出的产物吸滤和用四氢呋喃和正己烷洗涤。得2.23g(68％)标题化合物，熔点198-200℃。B．8-乙基-5-(4-硝基苯基)-11H-1.3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂
将1.98g(5.4mmol)由步骤A的化合物溶于100ml干燥THF中，与1.56g(5.94mmol)三苯膦混合并搅拌4小时。接着将溶液冷却至-50℃，添加0.78ml(6.0mmol)丙炔酸酐于3ml THF中的溶液。-50℃下1小时后，将混合物室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用二乙酯稀释和用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥和蒸发。将剩余物用硅胶提纯。(梯度洗脱：起始用n己烷∶醋酸乙酯=1∶1，然后不断增加醋酸乙酯含量)。
将0.75g混合物在5ml醋酸乙酯中煮沸后得1.0g纯产物，混合物包括标题化合物和中间产物8-丙炔基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂。
将上述混合物溶于无水二氯甲烷中，然后添加0.20ml(2.15mmol)磷氧基氯化物并且沸点下加热2小时以完成闭环。将冷却后的反应混合物接着用碳酸氢钠溶液洗涤和蒸发干燥。
得0.65g(33％)标题化合物，熔点243-245℃。实施例385-(4-氨基苯基)-8-乙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，将0.38g(1.0mmol)按照实施例37制备的硝基化合物于10ml甲基氯化物和甲醇的1∶1混合液中进行还原。通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂氯仿∶甲醇=95∶5)提纯粗产物。
得0.28g(81％)标题化合物，熔点135-138℃。实施例399-乙基-5-(4-氨基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑59[1,2-c][2,3]苯并二氯杂
将1.0g(2.82mmol)8-甲基硫代-5-(4-硝基苯基)-9H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂(实施例15，步骤E)和0.74g(5.64mmol)2-(1-氨基丙基-1,3-二氧戊环(有机化学杂志21期，1956年，115页)于60mlMethylcellosolv中的混合液，在添加催化剂量的对甲苯磺酸后，120℃下搅拌48小时。冷却后与未反应的甲基硫基化合物过滤分离，将滤液真空浓缩至10ml。添加50ml水后，沉淀出缩合步骤的中间产物，然后将它吸滤。将过滤剩余物溶于10ml乙醇∶浓盐酸=1∶1，在沸点下加热1.5小时。接着蒸发溶液，将剩余物吸收入50ml水中。用碳酸钠中和，用醋酸乙酯萃取，干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱色谱分离(硅胶，洗脱剂氯仿∶甲醇=95∶5)提纯。得0.38g(36％)标题化合物，熔点188-190℃。
以类似的方法制备：9-溴-8-甲氧基-3-甲基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点：196-200℃9-溴-8-甲氧基-2-甲基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点：265-268℃(乙醇)。(起始物分别是实施例27B的化合物)实施例405-(4-氨基苯基)-9-乙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[3,4-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，将实施例39的硝基化合物于10ml甲基氯化物和甲醇的1∶1混合液中进行还原。由醋酸乙酯结晶后，得0.14g(41％)标题化合物，熔点192-194℃。实施例415-(4-硝基苯基)-8-丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例29，由0.68g(2.0mmol)硫酮化合物(实施例15，步骤D)和0.58g(4.0mmol)2-氨基甲基-2-丙基-1,3-二氧戊环(按照类似于有机有机化学杂志，37期，1972年，221页中的方法制备)和0.43g(2.0mmol)红色氧化汞银制备。110℃下10小时后，将缩合步骤的中间产物通过柱色谱分离提纯(硅胶，洗脱剂：氯仿∶甲醇=95∶5)。将中间产物在醋酸和浓盐酸比例为1∶1的混合液中加热进行闭环反应。
蒸发后得0.36g作为氢氯化物-盐形式的标题化合物。收率42％，熔点200-201℃。
以类似的方法制备：9-溴-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-3-正丙基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点：150-162℃实施例425-(4-氨基苯基)-8-丙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，将实施例41的硝基化合物还原。由乙醇中结晶后得0.27g(89％)标题化合物，熔点175-176℃(由乙醇)。实施例438-乙基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
类似于实施例41，由0.68g(2.0mmol)硫酮化合物(实施例15，步骤D)和0.53g(4.0mmol)2-氨基甲基-2-乙基-1,3-二氧戊环(按照类似于有机有机化学杂志，37期，1972年，221页中的方法制备)制备。标题化合物以氢氯化物形式分离出来。收率：39％，熔点217-218℃。实施例445-(4-氨基苯基)-8-乙基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，由实施例43的硝基化合物制备。得0.18g标题化合物，收率：67％，熔点：258-260℃(乙醇)。实施例458,9-二甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂氢氯化物
按照实施例29，由2.0g(5.86mmol)硫氧代-化合物(实施例15，步骤D)和1.54g(11.72mmol)2-(1-氨基乙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(按照类似于有机化学杂志，37期，1972年，221页中的方法制备)和1.27g(5.86mmol)红色氧化汞银制备标题化合物。110℃下约30小时完成缩合步骤。按照实施例41的方法，将中间产物通过柱色谱分离提纯。接着在10ml乙醇-浓盐酸的混合液中蒸发，进行闭环反应。标题化合物以氢氯化物形式分离出来：0.52g(22％)，熔点240-243℃。
以类似的方法制备：9-溴-2,3-二甲基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点：190-193℃实施例465-(4-氨基苯基)-8,9-二甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
按照实施例2的方法，将实施例45的硝基化合物还原。得0.33g(75％)标题化合物，熔点：226-227℃(乙醇)。实施例47A．2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的4-硝基苯甲酰基腙
将63-4g 4-硝基苯酰肼加入2.5l 1-丙醇中，与53.3g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛混合，回流下蒸发1小时。冰浴中冷却后吸滤。得104g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的4-硝基苯甲酰基腙。
以类似的方法制备：2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的苯甲酰基腙2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的4-溴苯甲酰基腙B．2-(4-硝基苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲醛
将50g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛的4-硝基苯甲酰基腙8℃下加入1.5l四氢呋喃中(经过分子筛干燥)，分批地与99.4g乙酸铅(Ⅳ)(85％)混合。添加完成后再次搅拌30分钟。吸滤和浓缩滤液。将剩余物吸收入醋酸乙酯中，先后用水和生理盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩。由醋酸乙酯结晶后得22.8g2-(4-硝基苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲醛。
以类似的方法制备：2-苯甲酰基-4-甲氧基苯甲醛2-(4-溴苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲醛C．1-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙烯
将10g 2-(4-硝基苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲醛与18g甲氧基甲基三苯基鏻氯化物一起加入400ml甲苯中，冰冷却下分批地与5.9g叔丁醇钾混合。冰冷却下搅拌1小时，接着室温下搅拌3.5小时，之后与200ml水混合，用1N盐酸弱酸化以及用醋酸乙酯萃取3次。将醋酸乙酯相用饱和的生理盐水洗涤，干燥过滤和浓缩。将剩余物经过用己烷∶醋酸乙酯=1∶1作为洗脱剂的硅胶柱色谱分离。得6.9g 1-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙烯作为E-和Z-形式的混合物。
以类似的方法制备：1-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-苯甲酰基苯基)乙烯1-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-(4-溴苯甲酰基)苯基)乙烯D．2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙酸
将6.9g以E-和Z-形式的混合物形式存在的1-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)乙烯加入310ml四氢呋喃中，然后与100ml 1N盐酸混合。室温下搅拌过夜后用300ml水稀释，并且30℃浴温下蒸馏去掉四氢呋喃。将水相用醋酸乙酯萃取3次。将收集的有机相用水洗涤，干燥，过滤和浓缩。吸收入300ml丙酮中，4℃下以滴加方式与11.8ml 8N-Jones-试剂混合。添加完成后在此温度下再次搅拌2小时，与6ml异丙醇混合并且继续搅拌15分钟。然后用水稀释，通过旋转蒸发器将丙酮除去。将水相用醋酸乙酯萃取3次，将收集的有机相用水洗涤，干燥，过滤和浓缩。由醋酸乙酯/己烷结晶后，得6.3g 2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙酸。
以类似的方法制备：2-(4-甲氧基-2-苯甲酰基苯基)乙酸2-(4-甲氧基-2-(4-溴苯甲酰基)苯基)乙酸E．8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-酮
将7.8g 2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙酸于200ml四氢呋喃中与2.3ml 80％肼水合物混合，室温下搅拌6小时。静置过夜后与50ml水混合并将四氢呋喃通过旋转蒸发器除去。吸滤沉淀的2-(4-甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯基)乙酸酰肼(4.9g)，然后在37ml醋酸中室温下搅拌2小时。用37ml水稀释然后吸滤。得4.37g 8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-酮，熔点282℃。
基本上以类似的方法但是通过与氯代蚁酸异丁酯的混合酸酐制备：8-甲氧基-1-苯基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-酮8-甲氧基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4酮F．8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮
将4.3g 8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-酮于48ml吡啶中与2.46g五硫化二磷混合，然后在100℃浴温下、氩环境中和在隔湿的条件下搅拌2小时。用水稀释，将沉淀的产物吸滤。首先用醋酸乙酯∶己烷=1∶1和然后用醋酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱分离后，共得3.13g 8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮。
以类似的方法制备：8-甲氧基-1-苯基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮8-甲氧基-1-(4-溴苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮G．8-甲氧基-3-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将500mg 8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮在1.5ml乙二醇单甲醚(Cellosolve)和548mg 2-氨基甲基-2-甲基-1,3-二氧戊环中，60℃下和在氩通过下搅拌10小时。过滤，用冷乙醇和二异丙酯洗涤，之后得550mg亚氨基化合物，将它溶于10ml乙醇中，与10ml浓盐酸混合并在回流下搅拌3小时。加入至水中，调节pH值至11和用醋酸乙酯萃取。将醋酸乙酯相用水洗涤，干燥，过滤和浓缩。由醋酸乙酯/二异丙基醚结晶后，得240mg 8-甲氧基-3-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点140℃。
以类似的方法制备由相应的硫酮制备：8-甲氧基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-甲氧基-3-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-甲氧基-3-乙基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-甲氧基-6-苯基-3-(4-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂28-甲氧基-6-苯基-3-(2-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂28-甲氧基-6-苯基-3-(3-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂23,6-二苯基-8-甲氧基-2-甲基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-3-(4-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂5-(4-氯苯基)-8,9-二甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂9-乙基-8-甲基-5-(4-氯苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-乙基-9-甲基-5-(4-氯苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂5-(4-硝基苯基)-8-(4-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂28,9-二甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氯杂实施例482,3-二甲基-6-(4-硝基苯基)-8-甲氧基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂注释：2相应的酮缩醇按照有机合成64期，19页，(1986年)的方法制备。
将2.3g 8-甲氧基-1-(4-硝基苯基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂-4-硫酮与3ml 2-氨基-3,3-二甲氧基丁烷(按照有机化学杂志52期，(12),2616页的方法，由3,3-二甲氧基丁烷-2-酮通过还原性胺化反应制备)、110℃浴温下、在氩通过下搅拌4小时。将沉淀物与50ml 1N盐酸混合，用水稀释至100ml，然后分别用150ml醋酸乙酯萃取3次。将水相用1N氢氧化钠溶液调节至碱性，并用醋酸乙酯萃取3次。将收集的有机相干燥、过滤和浓缩，然后将剩余物经过用甲基氯化物∶乙醇=1∶1作为洗脱剂的硅胶色谱分离。得1.5g 2,3-二甲基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。
以类似的方法制备：6-(4-溴苯基)-2,3-二甲基-8-甲氧基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂2,3-二甲基-8-甲氧基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8,9-二甲基-5-(4-氟苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并-[1,2-c][2,3]苯并二氮杂实施例49A．6-(4-氨基苯基)-2,3-二甲基-8-甲氧基-11H-咪唑并[1,2-][2,3]苯并二氮杂
将834mg 2,3-二甲基-8-甲氧基-6-(4-硝基苯基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂于33ml冰醋酸中、与2.25g铁粉一起在预先加热至90℃的油浴中加热20分钟。热吸滤，用冰醋酸再次洗涤。将滤液浓缩，将剩余物分配至醋酸乙酯和1N氢氧化钠溶液中。将水相再用醋酸乙酯振荡2次，然后将收集的有机相用水洗涤、干燥、过滤和浓缩。将剩余物经过用甲基氯化物∶乙醇=10∶1作为洗脱剂的硅胶色谱分离。将相应的浓缩分馏物用醋酸乙酯/己烷充分搅拌后，得331mg 6-(4-氨基苯基)-2,3-二甲基-8-甲氧基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点280℃。
以类似的方法制备：6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-(2-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂6-(4-氨基苯基)-8-甲氧基-3-(4-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂 5-(4-氨基苯基)-9-溴-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂5-(4-氨基苯基)-8-溴-9-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂B．5-(4-氨基苯基)-8-乙基-9-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将527mg 8-乙基-9-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂在11ml乙醇中，与5.4ml环己烷和106mg载在炭上的氢氧化钯(Pearlmanns Kat.)混合，然后110℃浴温下搅拌3小时。过滤催化剂后浓缩，将剩余物经过醋酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱分离。将相应的分馏物收集和由乙醇结晶，之后得348mg 5-(4-氨基苯基)-8-乙基-9-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点227-228℃。
以类似的方法制备：5-(4-氨基苯基)-8-(4-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂5-(4-氨基苯基)-9-乙基-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂实施例508-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将200mg 5-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂在30ml四氢呋喃中与1.32ml亚硝酸戊基酯混合，然后在回流下在氩环境中加热2小时。浓缩后经过用甲基氯化物∶乙醇=10∶1的硅胶色谱分离，得136mg 8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。实施例515-(4-氯苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将160mg 5-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂溶于2ml水和2ml浓盐酸中，0℃下继续搅拌。室温下向该溶液滴加按照以下步骤制备的溶液：将256mg硫酸铜五水合物在1ml水中与87mg氯化钠混合，然后以滴加方式与68mg亚硫酸钠于0.6ml水中的溶液混合。将白色沉淀物与上清液滗析分离，用水洗涤2次和溶于浓盐酸。添加该溶液后，在蒸汽浴上加热10分钟，然后室温下再搅拌1小时。用水稀释，用氨溶液调节成碱性和用醋酸乙酯萃取。将醋酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥、过滤和浓缩。经过甲基氯化物∶乙醇=10∶1的硅胶色谱分离后，得87mg 5-(4-氯苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。实施例525-(4-氟苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
向6ml氟化氢-吡啶-复合物(1∶1)的溶液中在氩环境中首先添加200mg5-(4-氨基苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，然后在0-5℃下添加51mg亚硝酸钠。5-10℃下搅拌40分钟后，添加117mg氯化锌(Ⅱ)和190mg四丁基氨二氢三氟化物以使之沉淀。在100℃浴温下加热3小时。冷却后加至冰水上，用醋酸乙酯萃取3次和用甲基氯化物萃取3次。将收集的有机相干燥、过滤和浓缩，接着首先用甲基氯化物∶乙醇=1∶1洗脱的硅胶柱、然后第二次用丙酮∶醋酸乙酯=1∶1洗脱的硅胶柱、最后第三次用甲基氯化物∶乙醇=95∶5洗脱的硅胶柱色谱分离。得106mg 5-(4-氟苯基)-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，熔点190℃。实施例539-溴-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将900mg 8-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂在10ml二甲基甲酰胺中与441mg N-溴琥珀酰亚胺混合，并且室温下搅拌1.5小时。用40ml水稀释后，将沉淀的产物吸滤。得900mg 9-溴-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。
以类似的方法制备：8-溴-9-甲基-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂2-溴-8-甲氧基-3-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂2-溴-8-甲氧基-6-苯基-3-(3-吡啶基)-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8,9-二溴-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂(在过量N-溴琥珀酰亚胺的情况下)3-溴-8-甲氧基-2-甲基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂8-碘-5-(4-硝基苯基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，用N-溴琥珀酰亚胺实施例542-乙酰基-3-(3-吡啶基)-8-甲氧基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂
将82mg 2-溴-3-(3-吡啶基)-8-甲氧基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂在3ml甲苯和0.5ml二甲基甲酰胺中，与650mg(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷和10mg钯(O)四-三苯基膦混合，并且120℃浴温下加热4小时。然后再次添加(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡烷和10mg钯(0)四-三苯基膦，并且在120℃浴温下加热10小时。冷却后与2ml 1N盐酸混合，搅拌10分钟，用氨调节成碱性和用醋酸乙酯充分振荡。将醋酸乙酯相用水和饱和生理盐水洗涤、干燥、过滤和浓缩。将剩余物经过用醋酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱分离后，得20mg 2-乙酰基-3-(3-吡啶基)-8-甲氧基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。
以类似的方法制备得：2-乙烯基-3-(3-吡啶基)-8-甲氧基-6-苯基-11H-咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂9-丙炔基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，在添加Cu(Ⅰ)-催化剂的条件下。实施例55
将120mg 9-溴-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂在-78℃下四氢呋喃中与0.36ml丁基锂(己烷1摩尔)混合，并且搅拌15分钟。然后在此温度下与0.6ml二甲基甲酰胺混合并搅拌15分钟。室温下搅拌后与水混合，将四氢呋喃滤去和用乙酸乙酯萃取。蒸馏去溶剂后经过用二氯甲烷∶乙醇=95∶5作为洗脱剂的硅胶色谱分离。得46mg 9-甲酰基-8-甲基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。
以类似的方法制备：9-(1-羟基丙-1-基)-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂9-乙基-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂9-甲氧基甲基-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂实施例56
将100mg 9-碘-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂溶于4ml甲苯和1.5ml乙醇中。添加54mg二乙基-3-吡啶基-甲硼烷、20mg四(三苯基磷)-钯(O)和0.8ml 2M Na2CO3-溶液，并且在110℃下搅拌3小时。添加水后，用醋酸乙酯萃取和将有机相浓缩。将剩余物经过用二氯甲烷∶乙醇=95∶5作为洗脱剂的硅胶色谱分离。得13mg8-甲基-5-苯基-9-(3-吡啶基)-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂。
以类似的方法由9-碘-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂制备：9-(3-吡啶基)-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂实施例57
将100mg 9-碘-8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂，在2ml二甲基甲酰胺、0.03ml三乙基胺、0.032ml(30mg)亚磷酸二乙基酯和15mg四(三苯基膦)-钯(O)，在100℃下搅拌2小时。接着用10ml水稀释和用醋酸乙酯萃取。将浓缩的有机相经过用二氯甲烷∶乙醇=95∶5作为洗脱剂的硅胶色谱分离。得10mg 8-甲基-5-苯基-11H-1,3-间二氧戊烷并[4,5-h]咪唑并[1,2-c][2,3]苯并二氮杂-9-磷酸二乙酯。