具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药.pdf

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法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 513/04申请公布日:20090902\|\|\|实质审查的生效\|\|\|公开
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内容摘要

权利要求书

1.  由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，

                   结构式1
在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基，；R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₄代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，或C₂F₅；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其他任何负离子；R₅代表芳基或杂芳基系统，它们包括，但不限于：

其中，X₁和X₂代表H、F、Cl、Br、I、CF₃、C₂F₅、SO₂CF₃、SO₂CH₃、NO₂，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
代表的芳基及杂芳基，包括但不限于：

其中，X₁和X₂代表H、F、Cl、Br、I、CF₃、C₂F₅、SO₂CF₃、SO₂CH₃、NO₂，1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；所有R，-(CH₂)_n-基团可以是支链或直链，可以包括O、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有单键、双键和三键，任一CH₂可以被O、S或NH取代。

2.  权利要求1所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由昔康及其相关化合物与通式(2)“结构式2”中的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂包括：N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等，

    结构式2
在结构式2中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基。

3.  权利要求1所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由昔康及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得，

   结构式3
在结构式3中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子。

4.  如权利要求1所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何可用昔康治疗的状态，昔康可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其它炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。

5.  治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药方式给予权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效的血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。

6.  外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物，或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。

7.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病。

8.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。

9.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。

10.  如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌或其它任何癌症。

11.  透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何非甾体抗炎药可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少昔康的副作用。

说明书

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药
技术领域
本发明涉及昔康及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何昔康可治疗状态上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用昔康及其相关化合物所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
背景技术
吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)、伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物属于4-羟基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺类的烯醇酸类成员，具有抗炎和镇痛作用。这类化合物的第一个成员，吡罗昔康，于1982年以商品名Feldene(辉瑞制药)在美国上市销售。昔康是一类很重要的镇痛和退热药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎以及发烧的症状。其它昔康类的药物在美国专利号3,787,324，3,822,258，4,180,662以及4,376,768中公开。
然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)提出口服用药会产生其他问题，即为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和其他许多人(Van Engelen et al.美国专利号6,416,772；Macrides et al.美国专利号6,346,278；Kirby et al.美国专利号6,444,234，Pearson et al.美国专利号6,528,040，以及Botknecht et al.美国专利号5,885,597)都尝试通过制剂的方法开发一种透皮给药系统。然而，由于透皮速度太慢，通过制剂很难将这些药物递送入宿主体内且达到治疗有效血浆浓度。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，该化合物具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度比母药本身快近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
吡罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安吡昔康、氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物可以用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗发烧。
然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。
解决方案
本发明涉及新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药及其在医药学上的应用。这些昔康及其相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”的结构。
或
结构式1
在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₄代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，或C₂F₅；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其他任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；R₅代表芳基或杂芳基系统，它们包括，但不限于：

其中，X₁和X₂代表H、F、Cl、Br、I、CF₃、C₂F₅、SO₂CF₃、SO₂CH₃、NO₂，CN，或1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
代表的芳基及杂芳基，包括但不限于：

其中，X₁和X₂代表H、F、Cl、Br、I、CF₃、C₂F₅、SO₂CF₃、SO₂CH₃、NO₂，或1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基。所有R，-(CH₂)_n-基团可以是支链或直链，可以包括C、H、O、S或N原子，可以含有单键、双键和三键。任一CH₂可以被O、S或NH取代。
药物无论是经过肠胃道吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学性质，它会通过高浓度区域到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构，并且，在大多数情况下，具有两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留在疏水层中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高昔康及其相关化合物在胃液中以及皮肤水分中的溶解度以及提高其对生物膜和皮肤屏障的穿透速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免昔康及其相关化合物的副作用。这些新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物的溶解度。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康在水中的溶解度分别为>300mg，>300mg，>300mg，>300mg，>300mg，>300mg，>300mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，和<0.1mg。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢或限制速度的步骤。昔康及其相关化合物在胃液或皮肤水分中的溶解度很低。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们会迅速溶解在胃液里。这些前药分子中氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，这些前药在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。胃中的pH值为1-3，胃粘膜生物膜上的磷酸盐端基负电荷将和质子(H⁺)键合。这些前药分子中的正电荷不会和胃粘膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，前药不会对胃造成损伤。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，美洛昔康及其相关化合物在人体皮肤中的穿透速度在体外通过改进的Franz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药和其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以2ml溶于pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐溶液，2ml溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶液，或者2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的20％的吡罗昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的舒多昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的氯诺昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的替诺昔康混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的氯诺昔康(lomoxicam)混悬液，2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的伊索昔康混悬液，或2ml悬于pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的美洛昔康混悬液作为供体溶液，结果如图1所示。计算得到4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，和美洛昔康的表观穿透值为1.7mg，1.5mg，1.6mg，1.8mg，1.7mg，1.8mg，1.9mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，0.001mg，和0.001mg/cm²/h。结果说明二烷基氨基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜或皮肤屏障非常重要。通式(1)“结构式1”中的其它前药透皮速度很高，且与4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐相近。
体内实验比较了4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康，氯诺昔康，替诺昔康，氯诺昔康(lomoxicam)，伊索昔康，和美洛昔康穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤的速率。供体由1ml溶于异丙醇的20％的这些化合物的溶液组成，将其涂于无毛小鼠背部10cm²面积。血浆中药物浓度通过特定的高效液相色谱方法来测定。结果(图2)显示，在使用供体系统约50分钟后，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的浓度达到峰值。
口服昔康及其相关化合物后1-2小时其血浆浓度达到峰值。吡罗昔康，舒多昔康的血浆浓度峰值约0.005mg/ml，而4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的血浆浓度峰值约0.5mg/ml(相差约100倍)。0.5mg/ml的对乙酰氨基酚和醋氨沙洛血浆药物浓度是能起到有效镇痛和有效抗炎作用所需浓度的50多倍。这是令人振奋的结果。通过透皮给药这些前药可以很容易，快速地将治疗有效血浆浓度的昔康给入宿主中。这些结果表明这些前药不仅可以口服给药，而且可以透皮给药用于各种药物治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的穿透速度与4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐相近。
我们对前药的急性毒性也进行了研究。4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐和吡罗昔康在小鼠中的口服LD₅₀为550mg/kg，670mg/kg，580mg/kg，500mg/kg，610mg/kg，570mg/kg，590mg/kg和360mg/kg。这说明前药的毒性比母药低。
一个好的前药在血浆中应该能回到母药。本发明中的前药在体外可以被人血浆中的酶类迅速剪切。超过90％的前药可以在几分钟内回到母药结构。由于前药的吸收速度比母药更好，所以在相同剂量下前药的疗效要比母药更强。昔康具有镇痛和退热的作用。我们对这些前药的镇痛和退热作用进行了测试，并用吡罗昔康作比较。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)).测定小鼠尾痛阈的延长时间。透皮给药20mg/kg的这些前药后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。这些昔康的前药经透皮给药后表现出很好的镇痛作用。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液60分钟前，分别对小鼠透皮给药：4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，B组)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，C组)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，D组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，E组)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐(50mg/kg，F组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(50mg/kg，G组)，以及4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(50mg/kg，H组)。A组为空白组。结果见下表1。
表1.昔康的前药对小鼠扭体的抑制率

化合物剂量(mg/kg)扭体次数抑制率(％)A035.0-B5015.655C5015.755D5016.553E5016.953F5017.550G5015.855H5018.248

结果显示，前药具有很好的镇痛作用。通式“结构式1”中的其它化合物具有相似的镇痛作用。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。A组为对照组。2个小时后，透皮给药4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，B组)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，C组)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，D组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，E组)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐(25mg/kg，F组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(25mg/kg，G组)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(25mg/kg，H组)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。
表2：昔康的前药的退热作用
化合物t＝0分钟t＝90分钟t＝180分钟t＝270分钟A(对照组)37.54±0.0537.66±0.0737.67±0.0537.64±0.08B(25mg/kg)37.57±0.0636.51±0.0536.40±0.0636.45±0.07C(25mg/kg)37.50±0.0736.61±0.0436.50±0.0736.60±0.05D(25mg/kg)37.55±0.0536.66±0.0636.60±0.0636.61±0.07E(25mg/kg)37.54±0.0636.61±0.0636.58±0.0836.55±0.05F(25mg/kg)37.53±0.0536.57±0.0536.52±0.0736.51±0.06G(25mg/kg)37.52±0.0636.62±0.0736.53±0.0636.60±0.05H(25mg/kg)37.57±0.0736.53±0.0836.52±0.0836.50±0.07

结果显示：前药在25mg/kg的剂量时，表现出很好的退热作用。通式“结构式1”中的其它化合物具有相似的退热作用。
当口服高剂量的非甾体类抗炎药时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药生物膜渗透率快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
由于这些前药有高透皮速率以及可以抑制环氧化酶的活性，所以可以用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤疾病。它们还可以用于治疗皮肤癌、肺癌、乳腺癌及其它癌症。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的前药与其常用添加剂、辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素、或其他药物，如β-胡萝卜素、咖啡因、伪麻黄碱、阿扎哌隆、叶酸等联合使用，用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”所示的化合物或至少含有一种通式“结构式1”所示化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何昔康可以治疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一种包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一种活性物质储库，其具有面向皮肤的可渗透的底部。通过控制释放速度，该系统可以使药物稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物，可以由昔康及其相关化合物，在偶合剂的作用下，与通式(2)“结构式2”中的化合物反应制得，偶合剂例如：N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)等。

结构式2
在结构式2中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由昔康及其相关化合物，与通式(3)“结构式3”所表示的化合物反应制得。

结构式3
在结构式3中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，或任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
优点
这些昔康及其相关化合物的前药结构中都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(生理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新型前药以片剂、胶囊、溶液或混悬液口服时，其能迅速溶解在胃液中。第二，这些前药氨基上的正电荷能与生物膜的磷酸盐头部结构中的负电荷键合。因此，生物膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药通过高浓度区域至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质，一种浓缩的半液态水溶液或悬浮液中。实验证明超过90％的前药能在几分钟内回到母药。因前药的吸收率比母药更高，在相等剂量时前药的疗效也比昔康及其相关化合物更好。实验结果显示昔康的前药的透过人体皮肤的速度比昔康快了近100倍。口服昔康及其相关化合物约1-2小时后血浆药物浓度达到峰值，而前药只需要50分钟左右血浆药物浓度就能达到峰值。最令人激动的是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮方式用于任何治疗，避免了昔康及其相关化合物的大多数副作用，最主要的有肠胃不适比如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。这些前药透皮给药的另一大好处是给药方便，特别是给儿童用药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(A，20％溶液)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(B，20％溶液)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(C，20％溶液)，4-N，N-一甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(D，20％溶液)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐(E，20％溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(F，20％溶液)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(G，20％溶液)，吡罗昔康(H，20％混悬液)，舒多昔康(I，20％混悬液)，氯诺昔康(J，20％混悬液)，替诺昔康(K，20％混悬液)，氯诺昔康(lomoxicam)(L，20％混悬液)，伊索昔康(M，20％混悬液)，美洛昔康(N，20％混悬液)的累积总量。在每个例子中，载体溶液是pH 7.4的磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐，吡罗昔康，舒多昔康的溶液后，血浆中药物的总量。
图3：在透皮给药20mg/kg 4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(B)，N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(C)，6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(D)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(E)，8-氯-(4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-吡啶-2-基氨基-亚甲基)-3-甲基-2，2-二氧-2λ^6，7-二硫杂-3-氮杂双环[4，3，0]壬烷-8，10-二烯酮-5·盐酸盐(F)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐(G)，4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐(H)后，小鼠尾痛阈的延长时间。A是空白组。
图4：在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH₂)_n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……，芳基或杂芳基；R₁代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₂代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R₄代表H，CH₃，C₂H₅，CF₃，或C₂F₅；R₅代表如权利要求1所述的芳基或杂芳环基系统。Ar代表如权利要求1中所述的芳族环及杂芳族环。X代表卤素，或对甲苯磺酰基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其他任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
最佳实施方式
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将33.1g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物溶解在200ml丙酮和250ml 10％碳酸氢钠溶液中。搅拌加入22.3g(0.12mol)N，N-二甲氨基丁酰氯盐酸盐。室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入500ml乙酸乙酯，用200ml 5％碳酸氢钠溶液洗1次，以及用100ml水洗3次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得40g易吸湿产品，产率为83.2％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C₂₁H₂₅ClN₄O₅S；分子量：480.96。计算值％C：52.44，H：5.24，Cl：7.37，N：11.65，O：16.63，S：6.67；测定值％C：52.40，H：5.27，Cl：7.42，N：11.60，O：16.70，S：6.61。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：2.00(m，2H)，2.23(m，2H)，2.46(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.60-6.70(m，2H)，7.20(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H)。
实施方案
N-(2-噻唑基)-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将32.5g(0.1mol)N-(2-噻唑基)-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应混合物用冰浴冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml，用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得到37g易吸湿的产品，产率为76％。水中溶解度：250mg/ml；元素分析：C₁₉H₂₃ClN₄O₅S₂；分子量：486.99。计算值％C：46.86，H：4.76，Cl：7.28，N：11.50，O：16.43，S：13.17；测定值％ C：46.83，H：4.78，Cl：7.31，N：11.52，O：16.41，S：13.15。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.50(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，1H)，7.58(m，1H)，7.85(m，1H)。
6-氯-4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
将36g(0.1mol)6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐溶解在200ml丙酮和200ml10％碳酸氢钠溶液中。混合液中搅拌加入22.3g(0.12mol)二甲氨基丁酰氯盐酸盐，室温搅拌3小时。蒸干溶剂。反应混合物中加入500ml乙酸乙酯，用500ml 10％碳酸氢钠溶液洗1次，并用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体。溶液中通入盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得42g易吸湿的产品，产率为80.5％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C₁₉H₂₂Cl₂N₄O₅S₂；分子量：521.44。计算值％ C：43.76，H：4.25，Cl：13.60，N：10.74，O：15.34，S：12.30；测定值％C：43.72，H：4.27，Cl：13.67，N：10.70；O：15.37，S：12.27。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：2.02(m，2H)，2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.86(s，6H)，3.18(m，2H)，6.60-6.70(m，2H)，7.10(s，1H)，7.44(m，1H)，8.10(m，1H)。
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物·盐酸盐的制备
32.5g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应混合物用冰浴冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml，用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产品。干燥后，得到39g易吸湿的产物，产率为80.1％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C₁₉H₂₃ClN₄O₅S₂；分子量：486.99。计算值％ C：46.86，H：4.76，Cl：7.28，N：11.50，O：16.43，S：13.17；测定值％ C：46.82，H：4.77，Cl：7.30，N：11.47；O：16.47，S：13.15。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：2.02(m，2H)，2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，2.86(s，6H)，3.18(m，2H)，6.61-6.70(m，2H)，7.30(d，1H)，7.45(m，1H)，7.60(d，1H)，8.11(m，1H)。
4-N，N-二甲氨基丁酰氧基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐的制备
32.5g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-N-[5-甲基-3-异恶唑-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物]·盐酸盐和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲烷中。反应用冰浴冷却至0℃。反应混合物中加入20.6g(0.1mol)N，N′-二环己基碳二亚胺。混合物在0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时。过滤除去固体。二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠溶液洗2次，每次100ml)，用水洗3次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。溶液中通入4g盐酸气。过滤收集固体产物。干燥后得到37g易吸湿的产品，产率为78.7％。水中溶解度：250mg/ml，元素分析：C₁₉H₂₃ClN₄O₆S；分子量：470.93。计算值％ C：48.46，H：4.92，Cl：7.53，N：11.90，O：20.38，S：6.81；测定值％ C：48.43，H：4.94，Cl：7.57，N：11.86，O：20.41，S：6.79。¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ：2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.44(s，3H)，2.85(s，6H)，3.18(m，2H)，6.40(m，1H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.52(m，1H)，7.58(m，1H)，7.85(m，1H)。
工业实用性
通式(1)“结构式1”中的这些前药优于昔康及其相关化合物。它们可以用于治疗人或动物的任何昔康及其相关化合物可以治疗的状态。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状、可以治疗发烧以及治疗月经疼痛。由于这些前药透过生物膜的速度很快，因而可以通过吸入的方式来治疗哮喘。它们还可以用于治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌和其它任何癌症，由于具有抗炎活性，它们还可以用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤病。