采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法.pdf

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1、10申请公布号CN101982469A43申请公布日20110302CN101982469ACN101982469A21申请号201010517502322申请日20101022C07D501/12200601C07D501/34200601C07D501/36200601C07D501/46200601C07D501/5720060171申请人东瑞（南通）医药科技有限公司地址226407江苏省南通市如东县洋口化工园区72发明人张西峰陈永生施新华施袁园邵建良74专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬涛54发明名称采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法57摘。

2、要本发明公开了一种采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法。其步骤为先将含有细菌内毒素的头孢菌素类抗生素溶液过滤，除去固体不溶物；再用预处理后的大孔吸附树脂对头孢菌素类抗生素溶液进行静态吸附处理或动态吸附处理；最后对吸附处理后的溶液进行结晶，干燥，粉碎，得到细菌内毒素符合质量标准的产品。本发明具有细菌内毒素去除率高、选择性好、解吸容易、可反复使用、流体阻力小、易于放大的优点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN101982471A1/1页21一种采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法，其特征在于包括如下步骤1将。

3、含有细菌内毒素的头孢菌素类抗生素溶液过滤，除去固体不溶物；2用预处理后的大孔吸附树脂对头孢菌素类抗生素溶液进行静态吸附处理或动态吸附处理；3对吸附处理后的溶液进行结晶，干燥，粉碎。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中所述头孢菌素类抗生素溶液为通过化学法或生物法反应得到PH值410的头孢菌素类抗生素溶液。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中所述头孢菌素类抗生素溶液的细菌内毒素含量大于005EU/MG。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述头孢菌素类抗生素溶液中头孢菌素类抗生素的含量为10300G/L。5根据权利要求14中任一所述的方法，其特征在于所述头孢菌素类抗生素为头孢。

4、替唑、头孢唑林、头孢呋辛、头孢替安、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢尼西、头孢西丁、头孢米诺、头孢吡肟或头孢匹罗，或其中间体，或其盐或酸。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中所述大孔吸附树脂的预处理方法为先采用丙酮处理，洗至中性，再采用氢氧化钠处理，洗至中性，最后采用盐酸处理，洗至中性。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中所述大孔吸附树脂的湿重与头孢菌素类抗生素溶液中头孢菌素类抗生素的质量比为11110。8根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述静态吸附处理为将预处理后的大孔吸附树脂与头孢菌素类抗生素溶液混合搅拌吸附后，过滤，得到吸附处理后的溶液。9根据权利要求。

5、1所述的方法，其特征在于所述动态吸附处理为将预处理后的大孔吸附树脂装入填充柱内，在常规或加压至15个大气压下将头孢菌素类抗生素溶液通过填充柱进行吸附，得到吸附处理后的溶液。10根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述大孔吸附树脂为以苯乙烯为骨架的非极性吸附树脂，优选DM1180树脂或DM825树脂。权利要求书CN101982469ACN101982471A1/4页3采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法技术领域0001本发明属于分离技术领域，具体涉及了一种大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法。背景技术0002细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁外膜上的特有结构，其本质是。

6、脂多糖，在化学结构上主要由两大部分组成，即多糖和类脂A。类脂A是脂多糖的活性中心，主要由氨基葡萄糖、磷酸1018碳的长脂肪酸组成，在头孢菌素盐溶液条件下，具有疏水性和电负性。极微量的内毒素进入人体就会引起高热，腹泻，血管扩张，甚至昏厥或死亡。0003由于头孢菌素类抗生素上游原料厂家纷纷采用酶法工艺进行生产，使得上游原料及相应中间体的细菌内毒素指标极其不稳定，进而影响到头孢菌素类抗生素的产品质量。同时由于生产环境、生产设备及生产操作的影响，也可能带入一定量的细菌内毒素。为了得到产品质量稳定、安全的头孢菌素类抗生素产品，研究一种生产成本低、高效的去除细菌内毒素的方法越来越重要。0004常用的去除细。

7、菌内毒素方法有活性炭法，离子交换树脂法，酸碱化学处理法、超滤法。其中离子交换树脂法和酸碱化学处理法不适用于头孢菌素类抗生素去除细菌内毒素。活性炭法目前在生产中广泛用于细菌内毒素的去除。但由于其对物质的吸附不是选择性的，因而不可避免地吸附溶液中的其他物质。同时由于活性炭吸附能力强，不易解吸，不能重复利用。超滤法中所用的超滤膜清洗困难、更换费用高、流动阻力很大、不宜处理黏稠液体，所以超滤法的使用有所限制。0005基于亲和介质的亲和吸附法去除内毒素，具有去除率高、选择性高的优点，是目前研究的热点，但是其对亲和介质材料要求高，不适用于工业化大生产。0006大孔吸附树脂一般为白色颗粒状，粒度多为2060。

8、目，是一类新型的非离子型高分子化合物，理化性质稳定，不溶于酸、碱及有机溶剂中，对有机物选择性好，不受无机盐等离子和低分子化合物的影响。大孔吸附树脂在抗生素去除细菌内毒素方面还未有报道。发明内容0007本发明的目的是为了克服已有技术的缺点和不足，提供一种大孔树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法，该法具有细菌内毒素去除率高、选择性好、解吸容易、可反复使用、流体阻力小、易于放大的优点。0008本发明的目的可以通过以下措施达到0009一种采用大孔吸附树脂去除头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的方法包括如下步骤00101将含有细菌内毒素的头孢菌素类抗生素溶液过滤，除去固体不溶物；00112用预处理后的大。

9、孔吸附树脂对头孢菌素类抗生素溶液进行静态吸附处理或动说明书CN101982469ACN101982471A2/4页4态吸附处理；00123对吸附处理后的溶液进行结晶，干燥，粉碎。粉碎后即到得细菌内毒素符合行业或企业质量标准的头孢菌素抗生素，特别是符合2010版药典标准的头孢菌素抗生素。0013步骤1中所述头孢菌素类抗生素溶液为通过化学法或生物法反应得到PH值410的头孢菌素类抗生素溶液。0014本头孢菌素类抗生素溶液一般由细菌内毒素含量大于03EU/MG并小于10EU/MG的原料原料的细菌内毒素含量如大于10EU/MG，特别是大于15EU/MG则属于不合格原料需进行先期处理，通过化学法或生物法。

10、反应得到的，其中所含的头孢菌素类抗生素若未经大孔树脂处理，经结晶干燥后所得的产品其细菌内毒素大于药典标准或企业标准。一般前述方法得到的头孢菌素类抗生素溶液的细菌内毒素含量大于005EU/MG。0015本方法对溶液中抗生素浓度的要求很低，范围较广，可以是10300G/L，该浓度主要取决于制备反应工艺、产品的不同、厂家的不同等。0016本发明中的头孢菌素类抗生素可以是所有注射类头孢菌素类抗生素化合物，以及相应的中间体，或其盐或酸，其包括一代、二代、三代、四代中的相关产品。其中的盐可以是钠盐、钾盐、铵盐、有机胺盐中的任意一种；所述的有机胺盐可以为三乙胺盐，三正丙胺盐，三正丁胺盐，二乙胺，精氨酸，赖氨。

11、酸，乙醇胺中的任意一种。0017上述头孢菌素类抗生素进一步可以选择头孢替唑、头孢唑林、头孢呋辛、头孢替安、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢尼西、头孢西丁、头孢米诺、头孢吡肟或头孢匹罗，或其中间体，或其盐或酸。0018头孢菌素抗生素溶液可采用水溶液或水与有机溶剂的混合溶液，其主要由头孢菌素抗生素的制备过程决定。0019大孔吸附树脂在使用前需先进行预处理，该预处理方法为先采用丙酮处理，洗至中性，再采用氢氧化钠处理，洗至中性，最后采用盐酸处理，洗至中性。其中丙酮的用量一般为13倍树脂体积；氢氧化钠可采用13BV的210的氢氧化钠溶液，盐酸可采用13BV的210的盐酸溶液。对吸附饱和的大孔。

12、吸附树脂进行再生时，可采用预处理方法的后两步，即先采用氢氧化钠处理，洗至中性，再采用盐酸处理，洗至中性。0020步骤2中所述大孔吸附树脂的湿重与头孢菌素类抗生素溶液中头孢菌素类抗生素的质量比为11110，优选为1215，进一步优选1214。0021上述静态吸附处理为将预处理后的大孔吸附树脂与头孢菌素类抗生素溶液混合搅拌吸附后，过滤，得到吸附处理后的溶液。0022上述动态吸附处理为将预处理后的大孔吸附树脂装入填充柱内，在15个大气压下将头孢菌素类抗生素溶液通过填充柱进行吸附，得到吸附处理后的溶液。0023本发明的大孔吸附树脂采用以苯乙烯为骨架的非极性吸附树脂，优选DM1180树脂或DM825树脂。

13、。0024对吸附处理后的溶液进行结晶的过程可按现有方法进行处理，如调至适当的PH值、加入结晶试剂等。0025在间歇式吸附处理步骤中，采用大孔吸附树脂对头孢菌素类抗生素溶液处理后，还可再用水或水与有机溶剂混合溶剂简单的清洗树脂残余的少量溶液。若连续式吸附处理，该步骤也可不采用。说明书CN101982469ACN101982471A3/4页50026本发明充分利用大孔吸附树脂特性的基础上，将大孔树脂应用于头孢菌素类抗生素中细菌内毒素的去除，替代现有的细菌内毒素去除方法，从而得到细菌内毒素符合2010版药典标准的头孢菌素类抗生素。0027本发明具有细菌内毒素去除率高、选择性好、对头孢菌素类抗生素吸附。

14、少、解吸容易、可反复使用、流体阻力小、易于放大的优点。具体实施方式0028通过以下实施例来进一步解释本发明的内容，但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。0029使用的大孔吸附树脂购自山东鲁抗立科药物化学有限公司的DM1180和DM825。溶液中存在细菌内毒素表示制备过程中使用细菌内毒素大于03EU/MG的原料反应得到的头孢菌素类抗生素，未经大孔树脂处理，经结晶干燥后所得的产品其细菌内毒素大于药典标准或企业标准，即产品该指标不合格。0030大孔树脂在使用前先经过预处理，方法如下00311将DM1180或DM825树脂装入装柱，用2倍树脂体积BV的丙酮处理，然后用纯水洗至无味；00。

15、322用2BV5的氢氧化钠溶液进柱，流速2BV/H，结束后浸泡2小时，用纯水洗至中性；00333用2BV5的盐酸溶液进柱，流速2BV/H，结束后浸泡2小时，用纯水洗至中性，即可使用。0034大孔树脂的再生，只需采用预处理方法中的步骤2和3两步即可。0035实施例10036通过反应得到1200L细菌内毒素大于005EU/MG的头孢噻肟三乙胺盐溶液，PH值80，经板框压滤机过滤除去固体不溶物后带压2个大气压进入含100KG湿重DM1180大孔吸附树脂的填充柱进行动态吸附处理。处理完毕后还可以进一步用水洗涤树脂。经树脂处理的滤液用盐酸调节PH至35，结晶得到头孢噻肟酸，干燥、粉碎后得到240KG细菌。

16、内毒素小于005EU/MG的头孢噻肟酸，头孢噻肟酸的损失率低于05。0037实施例20038通过反应得到40L细菌内毒素大于005EU/MG的头孢噻肟三乙胺盐溶液，PH80，经板框压滤机过滤除去固体不溶物后，常压下进入含35KG湿重DM1180大孔吸附树脂的填充柱进行动态吸附处理。经树脂处理的滤液用盐酸调节PH至35，结晶得到头孢噻肟酸，干燥、粉碎后得到8KG，细菌内毒素小于005EU/MG的头孢噻肟酸，头孢噻肟酸的损失率低于1。0039实施例30040通过反应得到100L细菌内毒素大于015EU/MG的头孢曲松三乙胺盐溶液，PH80，经板框压滤机过滤除去固体不溶物后带压2个大气压进入含35K。

17、G湿重DM1180大孔吸附树脂的填充柱进行动态吸附处理。处理完毕后用水和有机溶剂的混合溶液洗涤树脂。滤液添加醋酸钠溶液，并加入丙酮，结晶得到头孢曲松钠，干燥、粉碎后得到15KG，细菌内毒素小于015EU/MG的头孢曲松钠，头孢曲松钠的损失率低于1。说明书CN101982469ACN101982471A4/4页60041实施例40042通过反应得到150ML细菌内毒素大于0075EU/MG的头孢替唑三乙胺盐溶液，分层除去有机相，水相PH72，过滤，滤液加入8G湿重DM825大孔吸附树脂搅拌30MIN。过滤，滤液用盐酸调节PH至20，结晶得到头孢噻肟酸，干燥、粉碎后得到25G，细菌内毒素小于007。

18、5EU/MG的头孢替唑酸，头孢替唑酸的损失率低于1。0043实施例50044通过反应得到150ML细菌内毒素大于01EU/MG的头孢他啶三乙胺盐溶液，PH80，过滤除去固体不溶物。滤液加入10G湿重DM1180大孔吸附树脂搅拌30MIN。过滤，滤液用酸结晶得到头孢他啶二盐酸盐，干燥、粉碎后得到25G，细菌内毒素小于01EU/MG的头孢他啶酸二盐酸盐，头孢他啶酸二盐酸盐的损失率低于1。0045实施例60046通过反应得到头孢呋辛酸溶液，用NAHCO3调节PH至65，除去有机相，得到3L细菌内毒素大于01EU/MG的头孢呋辛钠溶液，过滤除去固体不溶物。滤液加压进入含80G湿重DM825大孔吸附树填。

19、充柱进行动态吸附处理。经树脂处理的滤液用盐酸调节PH至20，结晶得到头孢呋辛酸，干燥、粉碎后得到300G细菌内毒素小于01EU/MG的头孢呋辛酸。0047实施例70048将细菌内毒素大于005EU/MG的头孢哌酮酸粗品加入水和溶剂的混合物中，再加入碳酸氢钠溶解，PH75，过滤除去固体不溶物。滤液中加入20G湿重DM1180大孔吸附树脂搅拌30MIN。过滤，滤液用盐酸调节PH至20，结晶得到头孢哌酮酸，干燥、粉碎后得到50G细菌内毒素小于005EU/MG的头孢哌酮酸。0049实施例80050通过反应得到头孢西丁酸溶液，用NAHCO3调节PH至7，除去有机相，得到500ML细菌内毒素大于01EU/。

20、MG的头孢西丁钠溶液，过滤除去固体不溶物。滤液中加入5G湿重DM825大孔吸附树脂搅拌30MIN。过滤，滤液用盐酸调节PH25，结晶得到头孢西丁酸，干燥、粉碎后得到20G细菌内毒素小于01EU/MG的头孢西丁酸。0051实施例90052通过反应得到400ML细菌内毒素大于01EU/MG的头孢替安三乙胺盐溶液，PH80，过滤除去固体不溶物。滤液中加入15G湿重DM1180大孔吸附树脂搅拌30MIN。过滤。加入盐酸和二氯甲烷，搅拌，除去有机相。滤液用盐酸调节PH至10，并加入丙酮，结晶得到头孢替安二盐酸盐，干燥、粉碎后得到50G细菌内毒素小于01EU/MG的头孢替安二盐酸盐。说明书CN101982469A。