药物化合物.pdf

式(I)的化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体及N-氧化物；其中TG选自基团(1)和(2)：其中星号(*)表示基团E与基团X的连接点；R1a为任选取代的芳基或杂芳基；R1b为氢或基团R1a；X为具有8至12个环成员的任选取代的双环杂环基团，最多5个环成员为选自O、N和S的杂原子；并且A、E、R2、R3、R4、Q1和Q2如权利要求所限定；其条件为在E为芳基或杂芳基时，Q2不同于键；并且进一步条件为部分(a)不同于基团(BG1)或(BG2)；其中(BG1)和(BG2)分别任选被取代；T为N或CRZ；J1-J2选自N＝C(RZ)、(RZ)C＝N、(RZ)N-C(O)、(RZ)2C-C(O)、N＝N和(RZ)C＝C(R6)；J4-J3为基团N＝C(RZ)或基团(RZ)N-CO；并且RZ为氢或取代基。式(I)的化合物具有PKA和PKB激酶抑制活性，并用于治疗癌症。

1.  一种式(I)的化合物：

或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物，
其中TG选自：
(1)基团

和
(2)基团

其中星号(*)表示基团E与基团X的连接点；
A为包含1至7个碳原子的饱和烃连接基，所述连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的5个原子的最大链长，并且具有在E和NR²R³之间延伸的4个原子的最大链长，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中连接基A的碳原子可任选携带一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，并且其条件为氧代基团当存在时位于与NR²R³基团相关的α碳原子上；
E为单环或双环碳环或杂环基团；
基团X为具有8至12个环成员的双环杂环基团，最多5个环成员为选自O、N和S的杂原子；
R^1a为芳基或杂芳基；
R^1b为氢或基团R^1a；
R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基部分任选由一个或多个选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代；
或者R²和R³与它们结合的氮原子一起形成环状基团，所述环状基团选自咪唑基团和具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
或者R²和R³之一与它们结合的氮原子和来自连接基A的一个或多个原子一起形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
或者NR²R³和它结合的连接基A的碳原子一起形成氰基；
n为0至4；
各个R⁴独立选自氧代、卤素、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基、氰基、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基氧基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹、NHCONHR⁹和NHR⁹；
R⁹为基团R^9a或(CH₂)R^9a，其中R^9a为可为碳环或杂环的单环或双环基团；
碳环基团或杂环基团R^9a任选由一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a为键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；并且R^b选自氢、具有3至12个环成员的杂环基团和C_1-8烃基，所述C_1-8烃基任选由一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选由O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹代替；
R^c选自氢和C_1-4烃基；并且
X¹为O、S或NR^c，并且X²为＝O、＝S或＝NR^c；
Q¹为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替，或者相邻的碳原子对可由CONR^q或NR^qCO代替，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链，并且其中连接基Q¹的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基；
Q²为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中连接基的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，并且其条件为当E为芳基或杂芳基时，Q²不同于键；
并且进一步条件为部分

不同于基团(BG1)或(BG2)；

其中(BG1)和(BG2)分别任选被取代；
星号(*)表示基团E的连接点；
T为N或基团CR^z；
J¹-J²表示选自N＝C(R^z)、(R^z)C＝N、(R^z)N-C(O)、(R^z)₂C-C(O)、N＝N和(R^z)C＝C(R⁶)的基团；
J⁴-J³为基团N＝C(R^z)或基团(R^z)N-CO；并且
R^z为氢或取代基。

2.  权利要求1的化合物，其中TG为
(1)基团：


3.  权利要求2的化合物，其中化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R^1a-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G为NH、NMe或O；W连接到基团E，并且选自(CH₂)_j-CR²⁰、(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；b为0或1，j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0或1；b和k之和为0或1；j、k、m、n和p之和不超过4；R⁶和R⁷相同或不同，并且选自甲基和乙基，或者CR⁶R⁷形成环丙基；并且R²⁰选自氢、甲基、羟基和氟。

4.  权利要求2的化合物，其中化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R^1a-(G)_k-(CH₂)_m-X^x-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G为NH、NMe或O；X^x连接到基团E，并且选自(CH₂)_j-CH、(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0或1，j、k、m、n和p之和不超过4；R⁶和R⁷相同或不同，并且选自甲基和乙基，或者CR⁶R⁷形成环丙基。

5.  权利要求4的化合物，其中化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-X^x-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中：
·k为0，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0；或者
·k为0，m为0或1，n为0、1或2，并且p为1；或者
·X^x为(CH₂)_j-CH，k为1，m为0，n为0、1、2或3，并且p为0；或者
·X^x为(CH₂)_j-CH，k为1，m为0，n为0、1或2，并且p为1；或者
·X^x为(CH₂)_j-CH，G为O，k为1，m为0，n为0、1、2或3，并且p为0。

6.  权利要求2至5中任一项的化合物，其中基团A如本文表1中所限定。

7.  权利要求1的化合物，其中TG为
(2)基团：

Q¹为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替，或者相邻的碳原子对可由CONR^q或NR^qCO代替，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链，并且其中连接基Q¹的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基。

8.  权利要求7的化合物，其中R^1b为氢。

9.  权利要求7的化合物，其中R^1b为基团R^1a。

10.  权利要求2至6和9中任一项的化合物，其中R^1a选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基和吡啶基。

11.  权利要求10的化合物，其中R^1a为任选取代的苯基。

12.  权利要求10或11的化合物，其中任选的取代基选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、CONH₂、硝基、分别任选由C_1-2烷氧基、羧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基、C_1-4酰基氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的五元和六元杂芳基和杂芳基氧基、苯基、苯基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷氧基、杂芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基，其中杂芳基、杂芳基氧基、苯基、苯基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷氧基、杂芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基分别任选用1、2或3个选自C_1-2酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、CONH₂和分别任选由甲氧基或羟基取代的C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基的取代基取代。

13.  权利要求12的化合物，其中R^1a为未取代，或由最多5个选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯氧基、苄基氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_3-4环烷基和C_1-4烷氧基及C_1-4烃基的取代基取代。

14.  权利要求13的化合物，其中R^1a具有一个或两个选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、苯氧基和苄基氧基的取代基。

15.  权利要求14的化合物，其中R^1a为选自一氯苯基例如4-氯苯基、二氯苯基、羟基苯基、氟氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲氧基氯苯基、氟苯基和二氟苯基的取代的苯基。

16.  权利要求13的化合物，其中R^1a为本文表2中所示的基团。

17.  前述权利要求中任一项的化合物，其中R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选由一个或多个选自氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环或双环芳基或杂芳基的取代基取代。

18.  权利要求17的化合物，其中R²和R³独立选自氢和甲基，因此NR²R³为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。

19.  权利要求18的化合物，其中NR²R³为氨基。

20.  权利要求18的化合物，其中NR²R³为甲基氨基。

21.  权利要求2及其任何从属权利要求的化合物，其中R²和R³之一与它们结合的氮原子和来自连接基A的一个或多个原子一起形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团。

22.  权利要求21的化合物，其中NR²R³和A形成下式的环状基团：

其中v和w分别为0、1、2或3，其条件为v和w之和落在2至5的范围内。

23.  权利要求22的化合物，其中v和w均为2。

24.  权利要求22或23的化合物，其中R³为氢。

25.  前述权利要求中任一项的化合物，其中E为单环基团。

26.  权利要求25的化合物，其中E为苯基环或哌嗪环或哌啶环。

27.  权利要求26的化合物，其中E为苯基环。

28.  权利要求26的化合物，其中E为哌啶环，其氮原子连接到双环基团X。

29.  权利要求1至24中任一项的化合物，其中E为如本文表3或表4中所列的基团。

30.  权利要求1至29中任一项的化合物，其中部分

为任选取代的双环杂芳基。

31.  权利要求30的化合物，其中双环杂芳基为稠合到5-或6-元碳环或杂环芳族环的吡啶或嘧啶环，此基团的一个具体实例为噻吩并[3，2-d]嘧啶基团。

32.  权利要求31的化合物，其中双环基团X采取以下形式：

其中G⁵为氢键受体原子或基团，例如本文表5中所列的氢键受体。

33.  权利要求1至29中任一项的化合物，其中双环基团X选自：


34.  权利要求33的化合物，其中双环基团X选自F1、F19和F20。

35.  权利要求1的化合物，所述化合物具有通式(II)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中基团A连接到苯环的间位或对位，q为0-4；R^1a、R²、R³和R⁴如前述权利要求中任一项所限定；并且R⁸选自羟基、卤素例如氯和溴、三氟甲基、氰基、任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基、任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基和任选由卤素例如氯和溴、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基取代的苯基。

36.  权利要求35的化合物，其中q为0、1或2，更优选为0或1，最优选为0。

37.  权利要求35或36的化合物，其中基团A连接到苯环的对位。

38.  权利要求37的化合物，所述化合物具有通式(IIa)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R^1a、R²、R³、R⁴和n如前述权利要求中任一项所限定，x为0或1，并且y为0、1或2。

39.  权利要求37的化合物，所述化合物具有式(IIb)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R^1a、R²、R³、R⁴、x和y如权利要求37所限定，并且z为0、1或2，其条件为y和z之和不超过4。

40.  权利要求1的化合物，所述化合物具有通式(IIc)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中基团A连接到哌啶环的3-位或4-位，q为0-4；X、n、A、R^1a、R²、R³和R⁴如前述权利要求中任一项所限定，并且R¹⁰为选自以下的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；基团R^a-R^b，其中R^a为键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；并且R^b选自氢、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团和C_1-8烃基，所述C_1-8烃基任选由一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选由O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹代替；
R^c选自氢和C_1-4烃基；并且
X¹为O、S或NR^c，并且X²为＝O、＝S或＝NR^c。

41.  权利要求40的化合物，其中q为0、1或2，更优选为0或1，最优选为0。

42.  权利要求41的化合物，其中n为0。

43.  权利要求1的化合物，所述化合物具有通式(III)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R^1b、R⁴、Q¹、Q²和NR²R³如前述权利要求中任一项所限定。

44.  权利要求1的化合物，所述化合物具有式(IV)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中T为CH或N，T¹为S、O或NR¹⁸；R¹⁶为氢或基团R¹⁰，R¹⁷为氢或基团R⁴；R¹⁸为氢或C_1-4烷基；并且A、E、R^1a至R⁴和R¹⁰如前述权利要求中任一项所限定。

45.  权利要求44的化合物，其中T为N，并且T¹选自S、O和NH。

46.  权利要求45的化合物，其中T¹为S。

47.  权利要求1的化合物，所述化合物具有通式(V)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R²、R³和R⁴如前述权利要求中任一项所限定。

48.  权利要求43的化合物，所述化合物具有通式(VI)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中m为0、1或2；m′为0或1，其条件为m和m′之和为0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；R^x和R^y相同或不同，并且分别选自氢、甲基和氟；R¹²为CN或NR²R³，并且各个R¹³独立选自R¹⁰，其中X、R²、R³、R⁴和R¹⁰如前述权利要求中任一项所限定。

49.  权利要求48的化合物，其中m为0或1，优选为0。

50.  权利要求48或49的化合物，其中p为0、1或2，并且R¹³选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基。

51.  权利要求48的化合物，所述化合物具有式(VII)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中R^x、R^y和R^w分别独立为氢或甲基，并且X、n、p、R⁴和R¹³如权利要求48所限定。

52.  权利要求51的化合物，其中R^x和R^y二者均为氢。

53.  权利要求43的化合物，所述化合物具有式(VIII)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中R²⁵为氢或甲基，并且X、R¹³、R⁴和R^w如权利要求43或其任何从属权利要求所限定。

54.  权利要求53的化合物，其中n为0。

55.  权利要求53或54的化合物，其中R²⁵为氢。

56.  权利要求53至55中任一项的化合物，其中R^w为氢。

57.  权利要求53至55中任一项的化合物，其中R^w为甲基。

58.  前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为盐、溶剂化物如水化物、酯或N-氧化物形式。

59.  权利要求1至58中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症。

60.  权利要求1至58中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症。

61.  一种预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者权利要求1至58中任一项的化合物。

62.  一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞生长的量的权利要求1至58中任一项的化合物。

63.  一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性的量的权利要求1至58中任一项的化合物。

64.  一种抑制蛋白激酶B的方法，所述方法包括使激酶与权利要求1至58中任一项的激酶抑制化合物接触。

65.  一种通过用权利要求1至58中任一项的化合物抑制蛋白激酶B的活性来调节细胞过程的方法。

66.  一种治疗哺乳动物中免疫紊乱的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性的量的权利要求1至44中任一项的化合物。

67.  权利要求1至58中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症。

68.  权利要求1至58中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症。

69.  权利要求1至58中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由异常细胞生长引起的疾病或病症。

70.  权利要求1至58中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗其中有增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病。

71.  一种预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者权利要求1至58中任一项的化合物。

72.  一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKA的量的权利要求1至58中任一项的化合物。

73.  一种抑制蛋白激酶A的方法，所述方法包括使激酶与权利要求1至58中任一项的激酶抑制化合物接触。

74.  一种通过用权利要求1至58中任一项的化合物抑制蛋白激酶A的活性来调节细胞过程的方法。

75.  一种治疗哺乳动物中免疫紊乱的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKA活性的量的权利要求1至58中任一项的化合物。

76.  一种诱导癌细胞细胞凋亡的方法，所述方法包括使癌细胞与权利要求1至58中任一项的化合物接触。

77.  一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至58中任一项的新化合物和药学上可接受的载体。

78.  权利要求1至58中任一项的化合物，所述化合物用于医药。

药物化合物
本发明涉及抑制或调节蛋白激酶B(PKB)和蛋白激酶A(PKA)的活性的芳基-和杂芳基-烷基胺化合物，所述化合物用于治疗或预防由PKB和PKA介导的疾病或病症的用途，以及具有PKB和PKA抑制或调节活性的新化合物。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物和新的化学中间体。
发明背景
蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)，可将激酶分成多族。已确定序列模体一般相当于这些激酶的各族(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可由其调节机制表现其特征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其他激酶转磷酸作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单一的蛋白激酶可由多于一种机制调节。
通过将磷酸根加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、游动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因素等)、细胞周期事件、环境或营养紧张等发生。适合的蛋白激酶在活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子的信号传导途径中起作用。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的无控信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。
细胞凋亡或程序性细胞死亡是除去有机体不再需要的细胞的重要生理过程。此过程在早期胚胎生长和发育中重要，它允许非坏死控制破坏、除去和恢复细胞成分。由细胞凋亡除去细胞在生长细胞群体的染色体和基因组完整性的维持方面也很重要。在精细监控DNA损伤和基因组完整性的细胞生长周期中有数个已知的检查点。在这些检查点检测到异常的反应是阻止此类细胞的生长，并引发修复过程。如果损伤或异常不能修复，则为了防止繁殖的错误和失误，由受损细胞引发细胞凋亡。癌细胞在其染色体DNA中包含大量的突变、错误或重排。普遍相信此发生部分由于大多数肿瘤在担负引发凋亡过程的一个或多个过程中具有缺陷。正常控制机制不能杀死癌细胞，并且染色体或DNA编码错误仍继续传播。因此，恢复这些促凋亡信号或抑制非调节存活信号是治疗癌症的有吸引力的方法。
人们早已了解，尤其包含酶类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB的信号转导途径介导增加很多细胞的抗细胞凋亡或存活反应。有相当多的数据表明，此途径是很多生长因子抑制细胞凋亡使用的重要存活途径。酶PI3K由一定范围的生长和存活因子(例如EGF、PDGF)并且通过产生多磷脂酰肌醇激活，并引发激活下游信号传导事件，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)(也称为Akt)的活性。在宿主组织(例如血管内皮细胞)及瘤形成中也是如此。PKB是由激酶域与N-端PH域和C-端调节域一起组成的蛋白ser/thr激酶。酶PKB自身通过PDK1在Thr 308上磷酸化，而由一种至今未识别的激酶在Ser 473上磷酸化。完全活化需要在两个部位磷酸化，而为了将酶固定到对底物提供最佳通路的脂膜的细胞质面，则需要在PIP3和PH域之间缔合。
活化的PKB又使有助于总体存活反应的一定范围底物磷酸化。虽然我们不能确定理解了担负介导PKB依赖性存活反应的所有因素，但相信一些重要的活动是促凋亡因子BAD和胱天蛋白酶9的磷酸化和失活，Forkhead转录因子的磷酸化(例如FKHR导致其从核中排除)以及由于在级联中上游激酶的磷酸化激活NfkappaB途径。
除了PKB途径的抗凋亡和促存活作用外，酶也在促进细胞增殖中起重要作用。这一作用同样可能由多种作用介导，目前认为有一些是p21^Cip1/WAF1细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的磷酸化和失活和mTOR(一种控制细胞生长数个方面的激酶)的磷酸化和失活。
使多磷脂酰肌醇去磷酸化和失活的磷酸酶PTEN是正常作用调节PI3K/PKB存活途径的一种关键肿瘤抑制蛋白。在肿瘤发生中PI3K/PKB途径的重要性可由这样一种观察判断，PTEN是人类肿瘤突变的最常见靶之一，此磷酸酶中的突变已在～50％或更多的黑素瘤(Guldberg等人，1997，Cancer Research 57，3660-3663)和晚期前列腺癌(Cairns等人，1997，Cancer Research 57，4997)中发现。这些观察以及其他观察都表明，宽范围的肿瘤类型依赖生长和存活的PKB活性提高，并且在治疗上响应适合的PKB抑制剂。
有3种密切相关的PKB同种型，称为α型、β型和γ型，这些遗传研究表明具有不同但又重叠的功能。有证明表明，它们能够独立地在癌症中起使用。例如，已发现PKBβ在10-40％的卵巢癌和胰腺癌中超表达或活化(Bellacosa等人，1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人，1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人，2000，Oncogene 19，2324-2330)，PKBα在人的胃癌、前列腺癌和乳腺癌中扩增(Staal，1987，PNAS 84，5034-5037；Sun等人，2001，Am.J.Pathol.159，431-437)，而PKBγ活性增加已在不依赖类固醇的乳腺和前列腺细胞系中观察到(Nakatani等人，1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。
PKB途径也在正常组织的生长和存活中起作用，并且可在正常生理中调节，以控制细胞和组织功能。因此，与正常细胞和组织的不合乎需要增殖和存活相关的紊乱也可在治疗上得益于PKB抑制剂治疗。此类紊乱的实例为导致延长或上向调节免疫反应的与细胞群体延长扩展和存活相关的免疫细胞紊乱。例如，T和B淋巴细胞对同源抗原或生长因子反应(例如白介素-2活化PI3K/PKB途径)，并且在免疫反应期间担负维持抗原特异性淋巴细胞克隆的存活。在其中淋巴细胞和其他免疫细胞对不适当的自身抗原或外来抗原反应或其他异常导致延长活化的条件下，PKB途径供给重要的存活信号，这种信号防止通过已激活细胞群体的细胞凋亡终止免疫反应的正常机制。有相当多证据表明，淋巴细胞群体扩张是免疫条件下对自身抗原的反应，例如多发性硬化和关节炎。对外来抗原不适当反应的淋巴细胞群体扩张是另一组条件的特征，例如过敏反应和哮喘。总之，PKB抑制可为免疫疾病提供有益的治疗。
其中PKB可能起作用的正常细胞不适当扩张、生长、增殖、增生和存活的其他实例包括但不限于动脉硬化、心肌病和肾小球肾炎。
除了在细胞生长和存活中的作用外，PKB途径也在胰岛素控制葡萄糖代谢中起作用。从缺乏α和β同种型PKB的小鼠得到的证据表明，这一作用由β同种型介导。因此，PKB活性调节剂也可用于其中有葡萄糖代谢和能量储存功能紊乱的疾病，如糖尿病、代谢疾病和肥胖症。
依赖cAMP的蛋白激酶(PKA)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这种蛋白激酶使宽范围的底物磷酸化，并且与调节很多细胞过程有关，包括细胞生长、细胞分化、离子通道传导性、基因转录和神经递质联合释放。在其非活性态，PKA全酶是一种包括两个调节亚基和两个催化亚基的四聚体。
PKA作为G-蛋白介导的信号转导事件和它们调节的细胞过程之间的联系。激素配体(如胰高血糖素)结合到跨膜受体激活受体偶联G-蛋白(GTP结合和水解蛋白)。在激活时，G蛋白的α亚基解离，结合到并激活腺苷酸环化酶，这又使ATP转化成环AMP(cAMP)。如此产生的cAMP然后结合到导致缔合催化亚基解离的PKA的调节亚基。在与调节亚基缔合时为非活性的PKA的催化亚基在解离时成为活性，并参与其他调节蛋白的磷酸化。
例如，PKA的催化亚基使磷酸化酶激酶磷酸化，这种磷酸化酶激酶涉及磷酸化酶的磷酸化，所述的酶负责糖原分解释放葡萄糖。PKA也与通过糖原合酶磷酸化和失活调节葡萄糖水平有关。因此，PKA活性调节剂(此调节剂可增加或降低PKA活性)可用于治疗或调节有葡萄糖代谢和能量储存功能紊乱的疾病，如糖尿病、代谢疾病和肥胖症。
PKA也被确定为T细胞激活的敏锐抑制剂。Anndahl等人研究了I型PKA在HIV-诱导的T细胞功能紊乱中可能的作用，这种作用的基础是来自HIV-感染患者的T细胞比正常T细胞具有增加水平的cAMP，并且对cAMP类似物抑制更为敏感。他们从研究中推断，I型PKA的活化提高可增加HIV感染中的渐进T细胞功能紊乱，因此I型PKA可以是免疫调节治疗的潜靶。-Aandahl，E.M.，Aukrust，P.，B.S.，Müller，F.，S.S.，Hansson，V.，Taskén，K.Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cellsfrom HIV-infected patients.FASEB J.12，855-862(1998)。
也已经认识到，PKA调节亚基中的突变可在内分泌组织中产生超活化。
由于PKA在细胞调节中作为信使的多样性和重要性，cAMP的异常反应可导致多种人类疾病，例如无规律细胞生长和增殖(Stratakis，C.A.；Cho-Chung，Y.S.；Protein Kinase A and human diseases，TrendsEndrocri.Metab.2002，13，50-52)。PKA的超表达已在人的多种癌细胞中观察到，包括来自卵巢癌、乳腺和结肠患者的细胞。因此，PKA抑制是治疗癌症的一种方法(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics inMedicinal Chemistry，2002，2，939-971)。
关于PKA在人疾病中作用的回顾，参见例如Protein Kinase A andHuman Disease，Constantine A.Stratakis编辑，Annals of the New YorkAcademy of Sciences，Volume 968，2002，ISBN 1-57331-412-9。
hERG
20世纪90年代末，US FDA批准的一些药物不得不从美国市场退出，那时发现它们与心功能失常导致的死亡有关。随后又发现，这些药物的副作用是由心细胞中hERG通道阻断导致的心律不齐。hERG通道是钾离子通道的一个族，其第一个成员在20世纪80年代末在突变果蝇(Drosiphila melanogaster)中识别(参见Jan，L.Y.和Jan，Y.N.(1990)，A Superfamily ofIon Channels，Nature，345(6277)：672)。hERG钾离子通道的生物物理性质描述于Sanguinetti，M.C.，Jiang，C.，Curran，M.E.，和Keating，M.T.(1995)，A Mechanistic Link Betweenan Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikrpotassium channel.Cell，81：299-307，和Trudeau，M.C.，Warmke，J.W.，Ganetzky，B.，和Robertson，G.A.(1995).HERG，a Human InwardRectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family.Science，269：92-95。
现有技术
现在已公开数类化合物具有PKA和PKB抑制活性。
例如，在WO 01/91754(Yissum)中公开了具有PKB抑制活性的一类异喹啉基-亚磺酰氨基-二胺。
WO 2005/061463(Astex)公开了具有PKB和PKA抑制活性的吡唑化合物。
发明概述
本发明提供了具有蛋白激酶B(PKB)和蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物，所述化合物可用于预防或治疗由PKB或PKA介导的疾病或病症。
第一方面，本发明提供式(I)的化合物：

或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物；
其中TG选自：
(1)基团

和
(2)基团

其中星号(*)表示基团E与基团X的连接点；
A为包含1至7个碳原子的饱和烃连接基，所述连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的5个原子的最大链长，并且具有在E和NR²R³之间延伸的4个原子的最大链长，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中连接基A的碳原子可任选携带一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，并且其条件为氧代基团当存在时位于与NR²R³基团相关的α碳原子上；
E为单环或双环碳环或杂环基团；
基团X为具有8至12个环成员的双环杂环基团，最多5个环成员为选自O、N和S的杂原子；
R^1a为芳基或杂芳基；
R^1b为氢或基团R^1a；
R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基部分任选由一个或多个选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代；
或者R²和R³与它们结合的氮原子一起形成环状基团，所述环状基团选自咪唑基团和具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
或者R²和R³之一与它们结合的氮原子和来自连接基A的一个或多个原子一起形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
或者NR²R³和它结合的连接基A的碳原子一起形成氰基；
n为0至4；
各个R⁴独立选自氧代、卤素、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基、氰基、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基氧基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹、NHCONHR⁹和NHR⁹；
R⁹为基团R^9a或(CH₂)R^9a，其中R^9a为可为碳环或杂环的单环或双环基团；
碳环基团或杂环基团R^9a任选由一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a为键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；并且R^b选自氢、具有3至12个环成员的杂环基团和C_1-8烃基，所述C_1-8烃基任选由一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选由O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹代替；
R^c选自氢和C_1-4烃基；并且
X¹为O、S或NR^c，并且X²为＝O、＝S或＝NR^c；
Q¹为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替，或者相邻的碳原子对可由CONR^q或NR^qCO代替，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链，并且其中连接基Q¹的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基；
Q²为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中连接基的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，并且其条件为当E为芳基或杂芳基时，Q²不同于键；
并且其进一步条件为部分

不同于基团(BG1)或(BG2)；

其中(BG1)和(BG2)分别任选被取代；
星号(*)表示基团E的连接点；
T为N或基团CR^z；
J¹-J²表示选自N＝C(R^z)、(R^z)C＝N、(R^z)N-C(O)、(R^z)₂C-C(O)、N＝N和(R^z)C＝C(R⁶)的基团；
J⁴-J³为基团N＝C(R^z)或基团(R^z)N-CO；并且
R^z为氢或取代基。
包含基团BG1和BG2的化合物公开于我们早先的国际专利申请PCT/GB2005/004115、PCT/GB2005/004119和PCT/GB2005/004323(其内容通过引用结合到本文中)，此类化合物明确从本申请式(I)的范围排除。
本发明进一步提供：
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)或其任何亚组的化合物，所述化合物用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症。
·一种预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)或其任何亚组的化合物，所述化合物用于治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症。
·一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制蛋白激酶B活性的量的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·用于抑制蛋白激酶B的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)或其任何亚组的化合物。
·一种抑制蛋白激酶B的方法，所述方法包括使激酶与本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的激酶抑制化合物接触。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)或其任何亚组的化合物，所述化合物用于通过抑制蛋白激酶B的活性调节细胞过程(例如细胞分裂)。
·一种通过用本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物抑制蛋白激酶B的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物，所述化合物用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症。
·一种预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的受试者本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物。
·一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制蛋白激酶A活性的量的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物。
·一种抑制蛋白激酶A的方法，所述方法包括使激酶与本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的激酶抑制化合物接触。
·一种通过用本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物抑制蛋白激酶A的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
·一种治疗包括哺乳动物中异常细胞生长或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡的量的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物，所述化合物用于减少或降低包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症的发病率。
·一种减少或降低包括哺乳动物中异常细胞生长或异常阻滞细胞死亡或由其引起的疾病或病症的发病率的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞生长的量的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·一种药物组合物，所述药物组合物包含本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的新化合物和药学上可接受的载体。
·一种用于药物的本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗本文公开的任何一种疾病或病症。
·一种治疗或预防本文公开的任何一种疾病或病症的方法，所述方法包括给予患者(例如，需要的患者)本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物(例如治疗有效量)。
·一种减少或降低本文公开的疾病或病症的发病率的方法，所述方法包括给予患者(例如，需要的患者)本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物(例如治疗有效量)。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物，所述化合物用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者经筛查并确定患有对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症，或冒患有所述疾病或病症之险。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶B介导的疾病或病症的方法，所述方法包括(i)筛查患者，以确定患者正患有或可能正患有的疾病或病症是否是对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和(ii)在因此表明患者的疾病或病症敏感时，随后给予患者本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者经筛查并确定患有对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症，或冒患有所述疾病或病症之险。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶A介导的疾病或病症的方法，所述方法包括(i)筛查患者，以确定患者正患有或可能正患有的疾病或病症是否是对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和(ii)在因此表明患者的疾病或病症敏感时，随后给予患者本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者经筛查并确定患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病症，或冒患有所述疾病或病症之险。
·本文限定的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或其任何亚组或具体种类的化合物，所述化合物用于治疗或预防患者的疾病或病症，所述患者经筛查并确定患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病症，或冒患有所述疾病或病症之险。
一般优选和定义
除非本文另外指明，以下一般优选和定义应适用于部分A、E、Q¹、Q²和R^1a至R⁹及其亚定义、亚组或具体种类的每个。
本文对式(I)的任何引用应认为指式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)以及在(I)内的任何其他化合物亚组，除非本文另外需要。
在本申请中，为了方便可将部分：

称为“双环基团X”或“双环基团”。
除非本文另外指明，本文所用“碳环”和“杂环”基团应包括芳族和非芳族环系统二者。一般此类基团可以为单环或双环，并且可包含例如3至12个环成员，更通常5至10个环成员。单环基团的实例为包含3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常3至7个，优选5或6个环成员。双环基团的实例为包含8、9、10、11和12个环成员的基团，更通常9或10个环成员。
碳环或杂环基团可以为具有5至12个环成员的芳基或杂芳基，更通常5至10个环成员。本文所用术语“芳基”是指具有芳族特征的碳环基团，本文所用术语“杂芳基”表示具有芳族特征的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”包括其中一个或多个环为非芳族的多环(例如双环)环系统，其条件为至少一个环为芳族。在此多环系统中，基团可由芳族环或由非芳族环连接。芳基或杂芳基可以为单环或双环基团，并且可以为未取代或用一个或多个取代基取代，例如用本文限定的一个或多个基团R10取代。
术语非芳族基团包括没有芳族特征的不饱和环系统、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环系统。术语“不饱和”和“部分饱和”是指其中环结构包含共享多于一个价键的原子的环，即，所述环包含至少一个重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和”是指其中在环原子之间没有重键的环。饱和的碳环基团包括如下限定的环烷基。部分饱和的碳环基团包括如下限定的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
杂芳基的实例为包含5至12个环成员的单环和双环基团，更通常5至10个环成员。杂芳基可以为例如五元或六元单环或由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。各环可包含最多约4个杂原子，一般选自氮、硫和氧。一般杂芳基环包含最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少1个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以为碱性，例如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本为非碱性，例如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般在杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目小于5。
五元杂芳基的实例包括但不应限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可以为例如选自下列的基团：
a)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；
b)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；
c)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；
d)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；
e)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；
f)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡嗪环；
g)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；
h)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；
i)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；
j)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；
k)与含1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；
l)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；
m)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；
n)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；
o)与含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。
包含6元环稠合到5元环的双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基。
包含两个稠合的6元环的双环杂芳基的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二氧杂环己烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。
包含芳族环和非芳族环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚和茚满基。
碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
非芳族杂环基团的实例为具有3至12个环成员的基团，更通常5至10个环成员。此类基团可以为例如单环或双环，并且一般具有1至5个杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)，通常选自氮、氧或硫。
杂环基团可包含例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二氧杂环己烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜)、环亚砜、环磺酰胺及其组合(例如硫吗啉)。非芳族杂环基团的其他实例包括环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)和环酯部分(例如在丁内酯中)。
单环非芳族杂环基团的实例包括5-、6-和7-元单环杂环基团。具体实例包括吗啉、硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(尤其是硫吗啉)、哌啶(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、N-烷基哌啶(如N-甲基哌啶)、哌啶酮、吡咯烷(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧杂环己烷、四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-异丙基哌嗪)。
单环非芳族杂环基团的一个亚组包括吗啉、哌啶(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧杂环己烷、四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。通常优选的非芳族杂环基团包括哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。也形成优选的非芳族杂环基团的以上组的部分的非芳族杂环基团的进一步具体实例为氮杂环丁烷。
非芳族碳环基团的实例包括环烷基(如环己基和环戊基)、环烯基(如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基)以及环己二烯基、环辛四烯、四氢萘次甲基和萘烷基。
在本文中引用碳环和杂环基团时，除非本文另外指明，碳环或杂环可未取代，或由一个或多个取代基R¹⁰取代，R¹⁰基团选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；基团R^a-R^b，其中R^a为键、O、CO、X¹C(X²)、C(X²)X¹、X¹C(X²)X¹、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c或NR^cSO₂；并且R^b选自氢、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团和C_1-8烃基，所述C_1-8烃基任选由一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可任选由O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹代替；
R^c选自氢和C_1-4烃基；并且
X¹为O、S或NR^c，并且X²为＝O、＝S或＝NR^c。
在取代基R¹⁰包括或包含碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团可为未取代，或可自身用一个或多个另外的取代基R¹⁰取代。在式(I)化合物的一个亚组中，这种另外取代基R¹⁰可包括一般不自身另外取代的碳环或杂环基团。在式(I)化合物的另一个亚组中，所述另外取代基不包括碳环或杂环基团，而是另外选自以上在R¹⁰定义中所列的基团。
可选择取代基R¹⁰，使得它们含不多于20个非氢原子，例如不多于15个非氢原子，例如不多于12或10或9或8或7或6或5个非氢原子。
当碳环和杂环基在相邻的环原子上有取代基对时，两个取代基可连接成环状基团。例如，环的相邻碳原子上的相邻的取代基对可通过一个或多个杂原子和任选取代的亚烷基连接成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。此类连接的取代基的实例包括：

卤素取代基的实例包括氟、氯、溴和碘。氟和氯是尤其优选的。
在以上和本文以后所用式(I)化合物的定义中，除非另外说明，术语“烃基”为包括具有所有碳骨架的脂族、脂环族和芳族基团的一般术语。在某些情况下，如本文限定，组成碳骨架的一个或多个碳原子可由规定原子或原子团代替。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。此类基团可为未取代，或者在说明时，可由一个或多个本文限定的取代基取代。除非本文另外指明，以下表达的实例和优选适用于在式(I)化合物的取代基不同定义中涉及的每个烃基取代基或含烃基取代基。
一般作为实例，烃基可具有最多8个碳原子，除非本文另外需要。在具有1至8个碳原子的烃基的亚组内，特别的实例为C_1-6烃基，例如C_1-4烃基(例如C_1-3烃基或C_1-2烃基)，具体实例为选自C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈烃基的单个值或多个值的组合。
术语“烷基”即包括直链烷基，也包括支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1至8个碳原子的烷基的亚组内，特别的实例为C_1-6烷基，例如C_1-4烷基(例如C_1-3烷基或C_1-2烷基)。
环烷基的实例为衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些基团。在环烷基的亚组内，环烷基具有3至8个碳原子，特别的实例为C_3-6环烷基。
烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在烯基的亚组内，烯基具有2至8个碳原子，特别的实例为C_2-6烯基，如C_2-4烯基。
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基等。在环烯基的亚组内，环烯基具有3至8个碳原子，特别的实例为C_3-6环烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8个碳原子的炔基的亚组内，特别的实例为C_2-6炔基，如C_2-4炔基。
碳环芳基的实例包括取代的和未取代的苯基、萘基、茚满和茚基。
环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。
本文所用术语C_1-10烃基和C_1-8烃基包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、苄基和苯乙基，其中各个前述基团的优选和实例如上限定。在此定义内，特别的烃基为烷基、环烷基、苯基、苄基和苯乙基(例如1-苯基乙基或2-苯基乙基)，烃基的一个亚组由烷基和环烷基组成，特别是C_1-4烷基和环烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
本文所用术语C_1-4烃基包括烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基，其中前述基团的优选和实例如上限定。在此定义内，特别的C_1-4烃基为烷基和环烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
存在并且说明时，烃基可任选由一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C_1-4烃基氨基以及具有3至12个(通常3至10个，更通常5至10个)环成员的单环或双环碳环和杂环基团的取代基取代。优选的取代基包括卤素，如氟。因此，例如取代的烃基可以为部分氟化或全氟化基团，如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3至7个环成员的单环碳环和杂环基团。
在说明时，烃基的一个或多个碳原子可任选由O、S、SO、SO₂、NR^c、X¹C(X²)、C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹(或其亚组)代替，其中X¹和X²如前限定，其条件为保留烃基的至少一个碳原子。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可由所列原子或基团之一代替，并且代替的原子或基团可相同或不同。通常，所代替的直链或主链碳原子的数目相当于代替它们的基团中直链或主链原子的数目。其中烃基的一个或多个碳原子已由以上限定的代替原子或基团代替的基团的实例包括醚和硫醚(C由O或S代替)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯(C-C由X¹C(X²)或C(X²)X¹代替)、砜和亚砜(C由SO或SO₂代替)、胺(C由NR^c代替)。其他实例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C由X¹C(X²)X¹代替)。
当氨基具有两个烃基取代基时，它们可与它们连接的氮原子且任选与另一个杂原子(如氮、硫或氧)一起连接成4至7个环成员的环结构。
本文所用定义“R^a-R^b”，与碳环或杂环部分上存在的取代基相关，或与式(I)化合物上其他位置存在的其他取代基相关，尤其包括这样一些化合物，其中R^a选自键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NR^cC(O)、OC(S)、SC(S)、NR^cC(S)、OC(NR^c)、SC(NR^c)、NR^cC(NR^c)、C(O)O、C(O)S、C(O)NR^c、C(S)O、C(S)S、C(S)NR^c、C(NR^c)O、C(NR^c)S、C(NR^c)NR^c、OC(O)O、SC(O)O、NR^cC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NR^cC(S)O、OC(NR^c)O、SC(NR^c)O、NR^cC(NR^c)O、OC(O)S、SC(O)S、NR^cC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NR^cC(S)S、OC(NR^c)S、SC(NR^c)S、NR^cC(NR^c)S、OC(O)NR^c、SC(O)NR^c、NR^cC(O)NR^c、OC(S)NR^c、SC(S)NR^c、NR^cC(S)NR^c、OC(NR^c)NR^c、SC(NR^c)NR^c、NR^cC(NR^cNR^c、S、SO、SO₂、NR^c、SO₂NR^c和NR^cSO₂，其中R^c如前限定。
部分R^b可以为氢，或者可以为选自具有3至12个环成员(通常3至10个，更通常5至10个)的碳环和杂环基团和任选如前限定取代的C_1-8烃基的基团。烃基、碳环和杂环基团的实例如上所述。
当R^a为O，且R^b为C_1-8烃基时，R^a和R^b一起形成烃基氧基。优选的烃基氧基包括饱和的烃基氧基，如烷氧基(例如，C_1-6烷氧基，更通常C_1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，尤其是甲氧基)、环烷氧基(例如，C_3-6环烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷基烷氧基(例如，C_3-6环烷基-C_1-2烷氧基，如环丙基甲氧基)。
烃基氧基可以由本文限定的不同取代基取代。例如，烷氧基可以由卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟基乙氧基中)、C_1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-C_1-2烷基(例如在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如，本文限定的环烷基或非芳族杂环基)取代。携带非芳族杂环基作为取代基的烷氧基的实例为其中杂环基为饱和环胺的烷氧基，环胺如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，烷氧基为C_1-4-烷氧基，更一般C_1-3-烷氧基，如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
烷氧基可由例如单环基团取代，如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代衍生物，如N-苄基、N-C_1-4酰基和N-C_1-4烷氧基羰基。特别的实例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。
当R^a为键，并且R^b为C_1-8烃基时，烃基R^a-R^b的实例如前限定。烃基可以为饱和的基团，如环烷基和烷基，此类基团的具体实例包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可以由本文限定的不同基团和原子取代。取代的烷基的实例包括由以下基团取代的烷基：一个或多个卤素原子如氟和氯(具体实例包括溴乙基、氯乙基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟烷基，如三氟甲基)、羟基(例如羟基甲基和羟基乙基)、C_1-8酰基氧基(例如乙酰氧基甲基和苄基氧基甲基)、氨基和单-和二-烷基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C_1-2烷氧基，例如甲氧基-如在甲氧基乙基中)和环状基团(如前限定的环烷基、芳基、杂芳基和非芳族杂环基团)。
由环状基团取代的烷基的特别实例为这些化合物，其中环状基团为饱和的环胺，如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，并且烷基为C_1-4-烷基，更一般C_1-3-烷基，如甲基、乙基或正丙基。由环状基团取代的烷基的具体实例包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及其本文限定的N-取代形式。
由芳基和杂芳基取代的烷基的特别实例包括苄基、苯乙基和吡啶基甲基。
当R^a为SO₂NR^c时，R^b可以为例如氢或任选取代的C_1-8烃基或碳环或杂环基团。其中R^a为SO₂NR^c的R^a-R^b的实例包括氨基磺酰基、C_1-4烷基氨基磺酰基和二-C_1-4烷基氨基磺酰基以及由环氨基形成的磺酰胺，环氨基如哌啶、吗啉、吡咯烷或任选N-取代的哌嗪(如N-甲基哌嗪)。
其中R^a为SO₂的基团R^a-R^b的实例包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环芳基和杂芳基磺酰基。特别的实例包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
当R^a为NR^c时，R^b可以为例如氢或任选取代的C_1-8烃基或碳环或杂环基团。其中R^a为NR^c的R^a-R^b的实例包括氨基、C_1-4烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基)、二-C_1-4烷基氨基(例如，二甲基氨基和二乙基氨基)和环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。
A、E、T、Q¹、Q²、J¹、J²和R¹至R¹⁰的具体实例和优选
基团“A”
在其中TG为
(1)基团：
的式(I)的化合物中，
A为包含1至7个碳原子的饱和烃连接基，所述连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的5个原子的最大链长，并且具有在E和NR²R³之间延伸的4个原子的最大链长。在这些限制条件内，部分E和R^1a可分别连接在基团A上的任何位置。
本文所用术语“最大链长”是指直接位于所述两个部分之间的原子的数目，而不考虑链中的任何分支或可能存在的任何氢原子。例如，在以下所示的结构(A)中：

在R^1a和NR²R³之间的链长为3个原子，而在E和NR²R³之间的链长为2个原子。
通常，目前优选的连接基具有3个原子的最大链长(例如1或2个原子)。
在一个实施方案中，连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的1个原子的链长。
在另一个实施方案中，连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的2个原子的链长。
在另一个实施方案中，连接基具有在R¹和NR²R³之间延伸的3个原子的链长。
优选连接基具有在E和NR²R³之间延伸的3个原子的最大链长。
在化合物的一个特别优选组中，连接基具有在R^1a和NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长，并且具有在E和NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长。
连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替。
存在时，氮原子可直接连接到基团E。
在一个实施方案中，R^1a连接的碳原子由氧原子代替。
在另一个实施方案中，R^1a和E连接到连接基的同一碳原子上，并且在E和NR²R³之间延伸的链中的碳原子由氧原子代替。
当存在氮或氧原子时，优选氮或氧原子和NR²R³基团由至少两个居间的碳原子间隔开。
在式(I)内的化合物的一个特定组中，直接连接到基团E的连接原子为碳原子，并且连接基A具有全碳骨架。
连接基A的碳原子可任选携带一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，其条件为羟基不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，且另一个条件为氧代基团位于与NR²R³基团相关的α碳原子上。如果存在，一般羟基位于与NR²R³基团相关的β位上。通常存在不多于1个羟基。在氟存在时，氟可作为单一氟取代基存在，或者可例如在二氟亚甲基或三氟甲基中存在。在一个实施方案中，氟原子位于与NR²R³基团相关的β位上。
应了解，在与NR²R³基团相邻的碳原子上存在氧代基团时，式(I)的化合物为酰胺。
在本发明的一个实施方案中，在连接基A上不存在氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，在连接基A上不存在羟基。
在另一个实施方案中，在连接基A上不存在氧代基团。
在式(I)化合物的一个组中，羟基和氟原子均不存在于连接基A中，例如连接基A未被取代。
优选在连接基A中的碳原子由氮原子代替时，基团A携带不多于一个羟基取代基，更优选不携带羟基取代基。
在E和NR²R³之间有4个原子的链长时，优选连接基A不含氮原子，更优选具有全碳骨架。
连接基A可在连接到NR²R³基团的碳原子处具有支化结构。例如，连接到NR²R³基团的碳原子可连接到一对偕-二甲基。
在式(I)化合物的一个特别组中，化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R^1a-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G为NH、NMe或O；W连接到基团E，并且选自(CH₂)_j-CR²⁰、(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；b为0或1，j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0或1；b和k之和为0或1；j、k、m、n和p之和不超过4；R⁶和R⁷相同或不同，并且选自甲基和乙基，或者CR⁶R⁷形成环丙基；并且R²⁰选自氢、甲基、羟基和氟；
在式(I)化合物的另一个亚组中，化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R^1a-(G)_k-(CH₂)_m-X^x-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G为NH、NMe或O；X^x连接到基团E，并且选自(CH₂)_j-CH、(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0或1，j、k、m、n和p之和不超过4；R⁶和R⁷相同或不同，并且选自甲基和乙基，或者CR⁶R⁷形成环丙基。
一个特定基团CR⁶R⁷为C(CH₃)₂。
优选X^x为(CH₂)_j-CH。
其中化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-X^x-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示的特定结构为这些结构，其中：
·k为0，m为0或1，n为0、1、2或3，并且p为0。
·k为0，m为0或1，n为0、1或2，并且p为1。
·X^x为(CH₂)_j-CH，k为1，m为0，n为0、1、2或3，并且p为0。
·X^x为(CH₂)_j-CH，k为1，m为0，n为0、1或2，并且p为1。
·X^x为(CH₂)_j-CH，G为O，k为1，m为0，n为0、1、2或3，并且p为0。
其中化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示的特定结构为这些结构，其中：
·k为0，m为0，W为(CH₂)_j-CR²⁰，j为0，R²⁰为氢，b为1，n为2，并且p为0。
·k为0，m为0，W为(CH₂)_j-CR²⁰，j为0，R²⁰为羟基，b为0，n为1，并且p为0。
·k为0，m为0，W为(CH₂)_j-CR²⁰，j为0，R²⁰为甲基，b为0，n为1，并且p为0。
·k为0，m为0，W为(CH₂)_j-CR²⁰，j为0，R²⁰为氟，b为0，n为1，并且p为0。
在一个优选的结构中，化合物的部分R^1a-A-NR²R³由式R^1a-X^x-(CH₂)_n-NR²R³表示，其中X^x连接到基团E，且为基团CH，并且n为2。
连接基A及其与基团R^1a、E和NR²R³的连接点的特定实例显示于以下表1中。
表1：



当前优选的基团包括A1、A2、A3、A6、A10、A11、A22和A23。
基团的一个特别组包括A1、A2、A3、A10和A11。
基团的另一个特别组包括A2和A11。
基团的另一个特别组包括A6、A22和A23。
基团的另一组包括A1、A2和A3。
在基团A2中，星号表示手性中心。在此手性中心具有R构型的化合物代表本发明化合物的一个优选亚组。
Q¹和Q²
在其中TG为
(2)基团：

的式(I)的化合物中，
Q¹为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替，或者相邻的碳原子对可由CONR^q或NR^qCO代替，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链，并且其中连接基Q¹的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基。
Q²为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中连接基的碳原子可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与G基团相关的α碳原子上。
在一个实施方案中，Q¹和Q²相同或不同，并且分别为键或包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替；并且其中所述各连接基Q¹和Q²的碳原子或各连接基Q¹和Q²可任选携带一个或多个选自氟和羟基的取代基，其条件为羟基当存在时不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上。
在本发明化合物的一个组中，Q¹和Q²的至少一个表示键。在此化合物组内，一个亚组由其中Q¹和Q²二者均表示键的化合物组成。在另一个亚组中，Q¹和Q²之一表示键，而另一个表示包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基中的碳原子之一可任选由氧或氮原子代替。
当Q¹和/或Q²为饱和的烃基时，烃基一般为亚烷基，如(CH₂)_n，其中n为1、2或3，一个具体实例为CH₂。亚烷基Q¹中的碳原子之一可任选由例如氧原子代替，此基团的一个实例为CH₂-O-CH₂。
连接基Q¹和Q²的碳原子可任选携带一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，其条件为羟基不位于与NR²R³基团相关的α碳原子上，且另一个条件为氧代基团位于与NR²R³基团相关的α碳原子上。如果存在，一般羟基位于与NR²R³基团相关的β位上。通常存在不多于1个羟基。在氟原子存在时，它们可存在于例如二氟亚甲基或三氟甲基中。
在化合物的一个亚组中，Q¹为包含1至3个碳原子的饱和烃连接基，其中相邻的碳原子对由CONR^q或NR^qCO代替，其中R^q为氢、C_1-4烷基或环丙基，或者R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链。在一个优选的实施方案中，R^q为氢。在另一个实施方案中，R^q为C_1-4烷基或环丙基，优选为甲基。在另一个实施方案中，R^q为连接到R^1b或Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链。
包含CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为基团CH₂NHCO和CH₂N(Me)CO，其中羰基连接到E。
其中R^q为连接到Q¹的另一个碳原子以形成环状部分的C_1-4亚烷基链的包含CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为由下式表示的基团：

其中*表示连接到部分E的点，q″为0、1或2，并且连接到R^1b的点由字母“c”表示。
其中R^q为连接到R^1b以形成环状部分的C_1-4亚烷基链的包含CONR^q或NR^qCO的连接基Q¹的实例为由下式表示的基团：

其中q如本文限定，并且R^1b为芳基或杂芳基。此类型的部分R^1b-Q¹的具体实例包括1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基羰基。
应了解，在与NR²R³基团相邻的碳原子上存在氧代基团时，式(I)的化合物为酰胺。
在本发明的一个实施方案中，在连接基Q¹和/或Q²上不存在氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，在连接基Q¹和/或Q²上不存在羟基。
在另一个实施方案中，在连接基Q¹和/或Q²上不存在氧代基团。
在式(I)化合物的一个组中，羟基和氟原子均不存在于连接基Q¹和/或Q²中，例如连接基Q¹和/或Q²未被取代。
在本发明化合物的另一个组中，连接基Q²可在连接到NR²R³基团的碳原子处具有支化结构(存在时)。例如，连接到NR²R³基团的碳原子可连接到一对偕-二甲基。
Q¹和Q²可连接到基团E的同一原子或不同原子。在一个实施方案中，Q¹和Q²连接到基团E的同一原子(即碳原子)。
R^1a
基团R^1a为芳基或杂芳基，并且可选自在一般优选和定义的标题部分所述的此类基团的清单。
R^1a可以为单环或双环，在一个优选的实施方案中为单环。单环芳基和杂芳基的特别实例为包含最多2个氮环成员的六元芳基和杂芳基，和包含最多3个选自O、S和N的杂原子环成员的五元杂芳基。
此类基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶，在此苯基是优选的。
基团R^1a可为未取代，或由最多5个取代基取代，取代基的实例为以上在基团R¹⁰中所列的那些基团。
特别的取代基包括羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、CONH₂、硝基、分别任选由C_1-2烷氧基、羧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基、C_1-4酰基氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的五元和六元杂芳基和杂芳基氧基、苯基、苯基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷氧基、杂芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基，其中杂芳基、杂芳基氧基、苯基、苯基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷氧基、杂芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基分别任选用1、2或3个选自C_1-2酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、CONH₂和分别任选由甲氧基或羟基取代的C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基的取代基取代。
优选的取代基包括羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基、C_1-4酰基氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的五元和六元杂芳基(杂芳基任选由一个或多个C_1-4烷基取代基取代)、苯基、吡啶基和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基分别任选用1、2或3个选自C_1-2酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、和分别任选由甲氧基或羟基取代的C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基的取代基取代。
在一个实施方案中，基团R^1a未取代，或由最多5个取代基取代，取代基选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、噻吩基、呋喃基、苯氧基、苄基氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_3-4环烷基和C_1-4烷氧基及C_1-4烃基。
虽然可存在最多5个取代基，但更一般有0、1、2、3或4个取代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在化合物的一个特别的亚组中，基团R^1a(例如其中R^1a为取代的苯基)可具有一个或二个选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基、苯氧基和苄基氧基的取代基。
在R^1a为苯基时，取代基组合的特别实例包括一氯苯基、二氯苯基、羟基苯基、氟氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲氧基-氯苯基、氟苯基和二氟苯基。
在R^1a为六元芳基(例如苯基)或杂芳基时，取代基可有利存在于六元环上的对位。在取代基存在于对位时，优选取代基在大小上大于氟原子。
在化合物的一个亚组中，基团R^1a为苯基，苯基在对位具有选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基氧基、甲基、甲氧基和叔丁基的取代基。
在化合物的另一个亚组中，基团R^1a为苯基，苯基在邻位具有选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基的取代基，并且任选在间位或对位具有选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基的第二取代基。
基团R^1a的具体实例显示于以下表2中，连接到A或Q¹(或E，在Q¹为键时)的点由星号表示。
表2


一组优选基团包括基团B2、B4、B5、B10、B11、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B19和B19。
一种特别优选的基团为B2。
R^1b
基团R^1b为氢或基团R^1a，其中如上和本文其他处限定。
在化合物的一个亚组中，R^1b为氢。
在化合物的另一个亚组中，R^1b为芳基或杂芳基R^1a。
R²和R³
在式(I)化合物的一个组中，R²和R³可独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基任选由一个或多个选自氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环或双环芳基或杂芳基的取代基取代。
在此化合物组内有这些化合物，其中R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基分别任选由单环或双环芳基或杂芳基取代。
在此化合物组内还有本发明的这些亚组化合物，其中R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基。
在化合物的另一个亚组中，R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基部分任选由一个或多个选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代。
在化合物的各个前述组和亚组中，无论取代还是未取代，形成NR²R³的部分的烃基通常为烷基，更通常C₁、C₂或C₃烷基，例如甲基。
在烃基部分由羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基取代时，一般在取代基和基团NR²R³的氮原子之间有至少两个碳原子。取代的烃基的特别实例为羟乙基和羟丙基。
在本发明化合物的另一个组中，R²和R³独立选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基。
在化合物的一个特别亚组中，R²和R³独立选自氢和甲基，因此NR²R³可以为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一个实施方案中，NR²R³为氨基。在另一个特定实施方案中，NR²R³为甲基氨基。
在一个供选的实施方案中，C_1-4烃基可以为环丙基、环丙基甲基或环丁基。
在化合物的另一个组中，R²和R³与它们结合的氮原子一起形成环状基团，环状基团选自咪唑基团和具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团。
在化合物的另一个组中，R²和R³与它们结合的氮原子一起形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团。
饱和的单环杂环基团可为未取代，或由以上在本申请的一般优选和定义部分限定的一个或多个取代基R¹⁰取代。然而，一般在杂环基团上的任何取代基应为相对较小取代基，如C_1-4烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基)、氟、氯、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基。具体的取代基为甲基。
饱和的单环可以为氮杂环烷基，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环，并且此类环一般未取代。或者，饱和的单环可包含选自O和N的另外杂原子，此类基团的实例包括吗啉和哌嗪。在环中存在另外的N原子时，N原子可形成NH基团或N-C_1-4烷基的部分，如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基。
在NR²R³形成咪唑基团时，咪唑基团可为未取代，或例如由一个或多个相对较小的取代基取代，如C_1-4烃基(例如甲基、乙基、丙基、环丙基和丁基)、氟、氯、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基。具体的取代基为甲基。
在式(I)中，当TG为基团(1)时，R²和R³之一与它们结合的氮原子和来自连接基A的一个或多个原子一起可形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团。
此类化合物的实例包括其中NR²R³和A形成下式的单元的化合物：

其中t和u分别为0、1、2或3，其条件为t和u之和落在2至4的范围内。
此类化合物的其他实例包括其中NR²R³和A形成下式的环状基团的化合物：

其中v和w分别为0、1、2或3，其条件为v和w之和落在2至5的范围内。环状化合物的特别实例为其中v和w均为2的那些化合物。
此类化合物的其他实例包括其中NR²R³和A形成下式的环状基团的化合物：

其中x和w分别为0、1、2或3，其条件为x和w之和落在2至4的范围内。环状化合物的特别实例为其中x为2且w为1的那些化合物。
在其中TG为基团(2)的式(I)的另一个实施方案中，NR²R³和它结合的连接基Q²的碳原子形成氰基。
在其中TG为基团(2)的式(I)的另一个实施方案中，NR²R³如前限定，不同之处在于NR²R³和它结合的连接基Q²的碳原子可不形成氰基。
在其中TG为基团(2)的式(I)的另一个实施方案中，R²和R³之一与它们结合的氮原子和来自连接基Q²的一个或多个原子一起形成具有4至7个环成员且任选包含选自O和N的第二杂原子环成员的饱和单环杂环基团。
基团“E”
在式(I)中，E为单环或双环碳环或杂环基团，并且可选自以上在一般优选和定义的标题部分所述的基团。
碳环或杂环基团E可为芳族或非芳族。
在一个实施方案中，碳环或杂环基团E为非芳族。
在另一个实施方案中，碳环或杂环基团E为芳族。
在E为芳族基团时，即芳基或杂芳基基团，所述基团可选自以上在一般优选和定义部分所述的此类基团的实例。
在其中TG为基团(2)的式(I)中
优选的基团E为单环和双环芳基和杂芳基，尤其为含五元或六元芳族或杂芳族环的基团，例如苯基、吡啶、吡唑、吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更尤其为苯基、吡啶、吡唑、吡嗪或嘧啶环，优选为吡啶、吡唑或苯基环，最优选为苯基环。
双环基团的实例包括苯并稠合和吡啶并稠合的基团，其中基团A和环状基团X均结合到苯并-或吡啶并-部分。
在一个实施方案中，E为单环基团。
单环碳环或杂环基团一般包含5或6个环成员，杂环基团一般包含最多3个选自O、N和S的杂原子。
单环基团的特别实例包括单环芳基和杂芳基，例如苯基、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶、吡嗪和吡啶，在此苯基是优选的。
单环芳基和杂芳基的一个亚组包括苯基、吡唑、噻吩、呋喃、嘧啶和吡啶。
非芳族单环基团的实例如以上一般优选和定义部分中所述。
所述基团的特别实例包括环烷烃(如环己烷和环戊烷)和含氮环(如哌啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和哌嗪酮)。
一种特别的非芳族单环基团为哌啶基，更特别为其中哌啶环的氮原子结合到双环基团的哌啶基。
另一种特别的基团为其中哌啶环的一个氮原子结合到双环基团，且哌啶环的另一个氮原子结合到基团A的哌嗪基。
在其中TG为基团(1)的式(I)化合物中，优选基团A和环状基团X不结合到基团E的相邻环成员。例如，环状基团X可以间位或对位相对定位连接到基团E。此类基团E的实例包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基(piperazonyl)。另外的实例包括1，3-二取代的五元环。
基团E可为未取代，或者可具有最多4个可选自如前限定的基团R¹⁰的取代基R⁸。然而，更一般取代基R⁸选自羟基、氧代(在E为非芳族时)、卤素(例如氯和溴)、三氟甲基、氰基、任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基、任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基、和任选由卤素(例如氯和溴)、三氟甲基、氰基、甲基或甲氧基取代的苯基。
优选有0-3个取代基，更优选0-2个取代基，例如0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E未被取代。
E可不同于：
-取代的吡啶酮基；
-取代的噻唑基；
-取代或未取代的吡唑或吡唑啉酮基；
-取代或未取代的双环稠合吡唑基；
-与噻吩环稠合的苯基环或与噻吩环稠合的六元含氮杂芳基环；
-取代或未取代的哌嗪基。
在其中部分TG为基团(1)的式(I)化合物中，基团E可以为具有五元或六元并且包含最多三个选自O、N和S的杂原子的芳基或杂芳基，基团E由下式表示：

其中*表示连接到环状基团X的点，“a”表示基团A的连接；
r为0、1或2；
U选自N和CR^12a；并且
V选自N和CR^12b；其中R^12a和R^12b相同或不同，并且分别为氢或包含选自C、N、O、F、Cl和S的最多10个原子的取代基，其条件为在R^12a和R^12b中存在的非氢原子的总数不超过10；
或者R^12a和R^12b与它们结合的碳原子一起形成包含选自O和N的最多两个杂原子的未取代五元或六元饱和或不饱和环；并且
R¹⁰如前限定。
在化合物的一个优选组中，E为基团：

其中*表示连接到环状基团X的点，“a”表示基团A的连接；
P、Q和T相同或不同，并且选自N、CH和NCR¹⁰，其条件为基团A结合到碳原子；并且U、V和R¹⁰如前限定。
在化合物的另一个优选组中，E为基团：

其中R¹⁶为氢或本文限定的基团R¹⁰、R^12a或R^12b。
R^12a和R^12b的实例包括氢和如前限定的具有不多于10个非氢原子的取代基R¹⁰。R^12a和R^12b的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、CONH₂、CO₂Et、CO₂H、乙酰氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶、哌嗪-1-基、吗啉代、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酰氨基和三氟乙酰氨基。
优选在U为CR^12a且/或V为CR^12b时，直接连接到碳原子环成员C的R^12a和R^12b中的原子或基团选自H、O(例如在甲氧基中)、NH(例如在氨基和甲基氨基中)和CH₂(例如在甲基和乙基)。
在式(I)中，当TG为基团(1)时，基团E及其与基团A(^a)和环X(^*)的连接点的特定实例显示于以下表3中。
表3：

在表中，取代基R¹³选自甲基、氯、氟和三氟甲基。
以下任选排除项可适用于式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)及本文限定的任何亚组或亚定义中E的定义：
·E可不同于具有连接到与基团X相关对位的硫原子的苯基。
·E可不同于取代或未取代的苯并咪唑、苯并噁唑或苯并噻唑基。
在其中部分TG为基团(2)的式(I)中，部分Q¹和Q²可连接到基团E中的同一碳原子上，或者可连接到不同的原子上。应了解，在E为芳族时，Q¹和Q²不能连接到基团E中的同一碳原子上，而是可例如连接到相邻的碳原子上。
在一个实施方案中，E为非芳族，而Q¹和Q²连接到基团E中的同一碳原子上。
在另一个实施方案中，Q¹和Q²连接到基团E中的不同原子上。
优选基团Q²和双环基团以间位或对位相对定位连接到基团E，即Q²和双环基团不连接到相邻的基团E环成员。此类基团E的实例包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基、1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基。
基团E可为未取代，或者可具有最多4个可选自如前限定的基团R¹⁰的取代基R¹¹。然而，更一般取代基R¹¹选自羟基、氧代(在E为非芳族时)、卤素(例如氯和溴)、三氟甲基、氰基、任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基。
一般有0-3个取代基，更通常0-2个取代基，例如0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E未被取代。
在本发明化合物的一个特定组中，E为基团：

其中G³选自C、CH、CH₂、N和NH；并且G⁴选自N和CH。
基团E及其与基团Q¹和Q²(a)和双环基团(*)的连接点的特定实例显示于以下表4中。
表4：

一种优选的基团E为基团D9。
基团X

环状基团X为具有8至12个环成员的双环杂环基团，最多5个环成员为选自O、N和S的杂原子。
双环杂环基团的实例如以上一般优选和定义部分中所述。
一般环状基团X具有8至10个环成员，例如9至10个环成员。
在一个实施方案中，环状基团X为任选取代的双环杂芳基。
双环杂芳基的实例包括稠合到5-或6-元碳环或杂环芳族环的吡啶或嘧啶环。这种基团的一个特别实例为噻吩并[3，2-d]嘧啶基团。
在一个实施方案中，环状基团X可采取
的形式，
其中G⁵为氢键受体原子或基团。
术语“氢键受体”是一个长期沿用的术语，是指能够与相同或相邻分子中的氢原子形成氢键的基团；参见例如“Advanced OrganicChemistry”by Jerry March，第4版，第75-79页及其中文献。在本文中，氢键受体包括氮、氧和硫原子以及含氮、氧和硫原子的基团。
氢键受体的特别实例为以下表5中所列的基团。星号表示连接到基团E的点。
表5

环状基团X可包含一个氢键受体或多于一个(例如二或三个)氢键受体部分。
环状基团X可包含与基团G⁵相邻的氢键给体基团，因此环状基团X可采取：
的形式，
其中G⁵为氢键受体原子或基团，D为氢键给体基团。
氢键给体基团可以为例如NH、C-NH₂、C-NH、C-OH、C-SH或C-H。
n&R⁴
不考虑可能形成氢受体G⁵的部分的任何原子或基团(存在时)，环状基团X可以为未取代的环系统(n＝0)或取代的环系统(n＝1、2、3或4)。
在式(I)中，R⁴独立选自氧代、卤素、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基、氰基、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-6烃基氧基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹、NHCONHR⁹和NHR⁹。
更一般R⁴选自氧代、氨基、NHCOR⁹、NHR⁹、卤素、C_1-5饱和的烃基、氰基和CF₃。R⁴的优选值包括氧代和甲基。
优选n为0、1或2。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1或2。
在R⁴为CONHR⁹、NHCOR⁹、NHCONHR⁹或NHR⁹时，R⁹为基团R^9a或(CH2)R^9a，其中R^9a为单环或双环的碳环或杂环基团。
碳环和杂环基团的实例如以上一般优选和定义部分中所述。
一般碳环和杂环基团为单环。
优选碳环和杂环基团为芳族。
基团R⁹一般为未取代的苯基或苄基，或由1、2或3个取代基取代的苯基或苄基，取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4酰基氧基、氨基、单-或二-C_1-4烷基氨基、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷基、任选由卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷氧基、苯基、包含最多3个选自O、N和S的杂原子的五元和六元杂芳基、以及包含最多2个选自O、S和N的杂原子的饱和碳环和杂环基团。
部分：
的实例列于表6中。星号表示连接到基团E的点。
表6

优选的基团包括F1、F19和F20。
特别优选的基团为F1。
具体和优选的式(I)的亚组
式(I)化合物的一个亚组具有通式(II)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中基团A连接到苯环的间位或对位，q为0-4；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文关于式(I)及其亚组、实例和优选限定；并且R⁸为如前限定的取代基。在式(II)中，q优选为0、1或2，更优选0或1，最优选为0。优选基团A连接到苯环的对位。
例如式(II)化合物的一个亚组可由式(IIa)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中X、R^1a、R²、R³、R⁴和n如本文限定，x为0或1，y为0、1或2。在一个实施方案中，x和y均为1。在另一个实施方案中，x为0，并且y为1。
在式(II)内的化合物的另一个亚组可由式(IIb)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中X、R^1a、R²、R³、R⁴、x和y如前限定，z为0、1或2，其条件为y和z之和不超过4。在一个特定实施方案中，y为2，并且z为1。
式(I)化合物的另一个亚组具有通式(IIc)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中基团A连接到哌啶环的3-位或4-位，q为0-4；并且X、n、A、R^1a、R²、R³和R⁴如本文关于式(I)及其亚组、实例和优选限定；并且R¹⁰为如前限定的取代基。在式(IIc)中，q优选为0、1或2，更优选0或1，最优选为0，并且/或者n优选为0。
式(I)化合物的另一个亚组具有通式(III)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R^1b、R⁴、Q¹、Q²和NR²R³如本文关于式(I)及其亚组、实例和优选限定。在式(III)内，特别的化合物为其中Q¹为键或C_1-2亚烷基并且Q²为键或亚甲基的化合物。优选R^1b为芳基或杂芳基R^1a。
在式(III)中，优选NR²R³为NH₂或NHMe。
本发明的优选化合物的另一个组可由式(IV)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中T¹为S、O或NR¹⁸；R¹⁷为氢或基团R⁴；R¹⁸为氢或C_1-4烷基；并且A、E、T、R^1a至R⁴和R¹⁶如本文限定。
在(IV)式内化合物的一个亚组中，T为N，并且T¹选自S、O和NH。在化合物的一个优选组中，T¹为S。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)和(IV)及其实施方案中，基团R^1a和R^1b分别优选为任选取代的芳基或杂芳基，并且一般为5或6个环成员的单环芳基或杂芳基。具体的芳基和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各基团任选被取代。任选取代的苯基是特别优选的。
或者，基团R^1a和R^1b可以为例如任选取代的萘基，例如任选取代的1-萘基。此基团的一个特别实例为未取代的1-萘基。
芳基或杂芳基(例如苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)可为未取代，或由最多5个取代基取代。
式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物的特定亚组由这些化合物组成，其中R^1a和R^1b分别为未取代的苯基，或更优选携带1至3个(更优选1或2个)取代基的苯基，取代基选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基(其中C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基分别任选由一个或多个C_1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶基取代)、C_1-4酰基氨基、苯甲酰氨基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的五元和六元杂芳基(杂芳基任选由一个或多个C_1-4烷基取代基取代)、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基的任选取代基分别为1、2或3个选自C_1-2酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、和C_1-2烃基氧基及C_1-2烃基(其中C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基分别任选由甲氧基或羟基取代)的取代基。
虽然可存在最多5个取代基，但更一般有0、1、2、3或4个取代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在各个式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)和(IV)内的一个实施方案中，R^1a和R^1b分别选自未取代的苯基或由1或2个取代基取代的苯基，取代基独立选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基。
更优选R^1a和R^1b分别选自携带1或2个取代基的取代的苯基，取代基独立选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄基氧基。
在各个式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)和(IV)内的化合物的一个特定亚组中，基团R^1a和R^1b分别为在对位具有氯取代基的单取代苯基。
R¹⁷优选为氢。
式(III)内的化合物的另一个亚组具有通式(V)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中X、R²、R³和R⁴如本文关于式(I)及其亚组、实例和优选限定。
式(III)内的化合物的另一个亚组具有通式(VI)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物，
其中m为0、1或2；m′为0或1，其条件为m和m′之和为0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；R^x和R^y相同或不同，并且分别选自氢、甲基和氟；R¹²为CN或NR²R³，并且各个R¹³独立选自R¹⁰，其中X、R²、R³、R⁴和R¹⁰如本文限定。
在式(VI)中，m优选为0或1。当m′为0时，更优选m为1。当m′为1时，优选m为0。
在化合物的一个组中，n为0。在化合物的另一个组中，n为1。
优选p为0、1或2，并且R¹³选自羟基、C_1-4酰基氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基氧基、氰基、分别任选由C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基。
更优选R¹³选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄基氧基。
例如，苯基可在对位具有选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄基氧基、甲基、叔丁基和甲氧基的取代基R¹³，并且任选在邻位或间位具有选自氟、氯或甲基的第二取代基。在此亚组内，苯基可为单取代。或者，苯基可为二取代。
在化合物的另一个亚组中，p为1，并且取代基R¹³为在对位的氯取代基。
在化合物的另一个亚组中，p为2，并且苯基为二氯苯基，其具体实例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基。
在式(VI)内的化合物的一个亚组中，R¹²为NR²R³，更优选R¹²选自NH₂、NHMe和NMe₂，并且NH₂是尤其优选的。
在式(VI)内的化合物的一个特定亚组可由式(VII)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中R^x、R^y和R^w分别独立为氢或甲基，并且X、n、p、R⁴和R¹³如本文限定。
在一个实施方案中，R^w为氢。在另一个实施方案中，R^w为甲基。优选p为0、1或2。优选R^x和R^y二者均为氢。
或者，R^x和R^y可二者均为甲基，或者可二者均为氟，或者可R^x和R^y之一为氢，且另一个可为甲基或氟。
在式(III)内的化合物的另一个亚组可由式(VIII)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中R²⁵为氢或甲基，并且X、R¹³、R⁴和R^w如本文限定。
优选p为0、1或2。
在化合物的一个亚组中，R²⁵为氢。在化合物的另一个亚组中，R²⁵为甲基。
在一个实施方案中，R^w为氢。在另一个实施方案中，R^w为甲基。
在式(VII)和(VIII)内的特别化合物为其中n为0的那些化合物。
在各个式(VII)和(VIII)中，优选取代基R¹³的一个组由氯、氟、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、叔丁基、氰基和苄基氧基组成。
在式(VII)和(VIII)中，p优选为1或2。
在一个实施方案中，p为1。
在另一个实施方案中，p为2。
在p为1时，苯基环可以为2-取代或3-取代或4-取代。
其中p为1的基团的特别实例为以上表2中的基团B2、B3、B5、B6、B8、B9、B10、B11、B12、B15、B18和B19。更优选的基团为表2中的基团B2、B5、B10、B11、B15、B18和B19。
在p为2时，苯基环可以为例如2，3-二取代、2，4-二取代或2，5-二取代。
其中p为2的基团的特别实例为以上表2中的基团B4、B7、B13、B14、B16、B17和B20。
本发明的化合物的另一个亚组可由式(IX)：

及其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物表示，
其中Ar为具有最多2个选自O、N和S的杂原子环成员且任选由一个或二个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基取代的五元或六元单环芳基或杂芳基；R^13a为选自氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基的取代基；r为0、1或2(更一般0或1)；X、Q¹、Q²、NR²R³和R⁴如本文限定。
在式(IX)中，特别的五元或六元单环芳基或杂芳基Ar可选自苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各基团任选如本文限定取代。一种特别的单环芳基为任选取代的苯基，未取代的苯基为一个特别的实例。
在式(IX)内，优选的化合物为这些化合物，其中NR²R³选自NH₂、NHMe和NMe₂(并且NH₂是尤其优选的)；并且/或者R⁴为氢或甲基(更优选为氢)；并且/或者Q¹选自CH₂和CH₂NHCO(其中羰基连接到哌啶环)；并且/或者Q²选自CH₂和键(更优选为键)。
为了避免疑问，应了解，R^1a和R^1b的各个一般和具体优选、实施方案和实例可与基团X和/或Q¹和/或Q²和/或R²和/或R³和/或R⁴和/或R⁵和/或R⁹的各个一般和具体优选、实施方案和实例组合，并且所有这些组合为本申请所包含。
组成式(I)化合物的不同官能团和取代基一般经过选择，以使式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选分子量小于525，例如500或更小。
本发明的具体化合物如以下实施例中所示。
盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素
与本申请的所有其他部分一样，在此部分中，除非本文另外指明，对式(I)的引用包括对式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)以及本文限定的所有其他亚组、优选和实例的引用。
除非另外规定，对特定化合物的引用也包括例如以下讨论的离子、盐、溶剂化物及其保护形式。
式(I)的很多化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下，以有机和无机碱的盐的形式存在，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐均在本发明的范围内，并且对式(I)化合物的引用也包括所述化合物的盐形式。与本申请的前述部分一样，对式(I)的所有引用应认为同样指式(II)及其亚组，除非本文另外指明。
选择和制备盐形式可根据Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(Editor)，Camille G.Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第388页，August 2002所述的方法。例如，可通过在有机溶剂中溶解游离碱，其中所给的盐形式不溶或不良溶解，然后加入所需在适合的溶剂中的酸，以便从溶液中沉淀出盐来制备酸加成盐。
酸加成盐可用多种酸形成，包括无机酸和有机酸二者。酸加成盐的实例包括用酸形成的盐，酸选自乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、十一碳烯酸和戊酸以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。
酸加成盐的一个特别组包括用盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙基磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖醛酸形成的盐。
酸加成盐的另一个组包括用乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、氢氯酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸形成的盐。
根据用以形成盐的酸的pKa，本发明的化合物可作为单盐或二盐存在。
如果化合物为阴离子性，或具有可能为阴离子的官能团(例如，-COOH可能为-COO^-)，则可用适合的阳离子形成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属阳离子(Na⁺和K⁺)、碱土阳离子(如Ca²⁺和Mg²⁺)及其他阳离子(Al³⁺)。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH₄⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R²⁺、NHR₃⁺和NR₄⁺)。一些适合的取代的铵离子的实例为从以下化合物衍生的铵离子：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙基铵、丁基铵、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、甲基葡胺和三羟甲基氨基甲烷及氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。一般季铵离子的实例为N(CH₃)₄⁺。
在式(I)的化合物包含胺官能时，这些化合物可形成季铵盐，例如根据本领域技术人员熟知的方法与烷化剂反应。此类季铵化合物在式(I)的范围内。
包含胺官能的式(I)化合物也可形成N-氧化物。本文对包含胺官能的式(I)化合物的引用也包括N-氧化物。
在化合物包含数个胺官能时，也可将一个或多于一个氮原子氧化成N-氧化物。N-氧化物的特别实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。
通过用氧化剂处理相应的胺，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)，可形成N-氧化物，例如参见Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4^th Edition，Wiley Interscience，pages。更具体地讲，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法制备N-氧化物，其中胺化合物与间氯过苯甲酸(MCPBA)在例如惰性溶剂(如二氯甲烷)中反应。
式(I)的化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在，并且对式(I)化合物的引用包括所有这些形式。为了避免疑问，在化合物能以多种几何异构或互变异构形式之一存在并且只明确描述或显示一种时，所有其他形式也为式(I)所包含。
在式(I)的化合物包含一个或多个手性中心，并且可以两种或多种光学异构体的形式存在时，对式(I)化合物的引用包括所有的光学异构形式(例如对映异构体和非对映异构体)，可作为单独的光学异构体，也可作为两种或多种光学异构体的混合物，除非本文另外需要。
例如，基团A可包含一个或多个手性中心。因而在E和R¹同时连接到连接基A上的同一碳原子时，所述碳原子一般为手性，因此式(I)的化合物作为一对对映异构体(或在化合物中存在多于一个手性中心时，多于一对对映异构体)存在。
光学异构体可通过其旋光性(即作为+和-异构体)表征和鉴定，或者利用Cahn、Ingold和Prelog研究的“R和S”命名法，根据绝对立体化学表征，参见Advanced Organic Chemistry by Jerry March，4^thEdition，John Wiley & Sons，New York，1992，pages 109-114，还可参见Cahn，Ingold & Prelog，Angew.Chern.Int.Ed.Engl，1966，5，385-415。
光学异构体可通过包括手性层析(在手性载体上层析)的一些技术分离，这些技术为本领域的技术人员所熟悉。
作为手性层析的供选方法，分离光学异构体可用手性酸形成非对映异构盐，通过优先结晶法分离非对映异构体，然后使盐解离，以得到游离碱的单独对映异构体，手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯甲酰(toluloyl)-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸。
在式(I)的化合物作为两种或多种光学异构形式存在时，对映异构体对中的一种对映异构体可显示例如在生物活性方面超过另一种对映异构体的优点。因此，在某些情况下，只用对映异构体对的一种，或只用多种非对映异构体的一种作为治疗剂可能合乎需要。因此，本发明提供包含具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物表现为单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)。在一个一般实施方案中，式(I)化合物总量的99％或更多(例如实质上全部)表现为单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)。
式(I)也包含携带羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯，如羧酸酯和酰氧基酯。在本发明的一个实施方案中，式(I)在其范围内包含携带羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)在其范围内不包含携带羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯。酯的实例为包含基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。酰基氧基(反酯)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰基氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰基氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。
式(I)也包括化合物的多晶型、溶剂化物(例如水化物)、化合物的络合物(例如，与化合物(例如环糊精)的包合络合物或包合物，或与金属的络合物)及化合物的前药。“前药”是指例如体内转化成式(I)的生物活性化合物的任何化合物。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢不稳定酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解得到活性药物。此类酯可通过母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化来生成，适当时，预先保护母体化合物中存在的任何其他反应性基团，随后去保护(如果需要)。
此类代谢不稳定酯的实例包括式-C(＝O)OR的化合物，其中R为：
C_1-7烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sbu、-iBu、-tBu)；
C_1-7氨基烷基(例如，氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和
酰氧基-C_1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己基氧基-羰基氧基甲基、1-环己基氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
一些前药也酶促活化成活性化合物，或者酶促活化成在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，在抗原定向的酶前药治疗(ADEPT)、基因定向的酶前药治疗(GDEPT)和配体定向的酶前药治疗(LIDEPT)中)。例如，前药可以为糖衍生物或其他糖苷配合物，或者可以为氨基酸酯衍生物。
制备式(I)化合物的方法
与本申请的所有其他部分一样，在此部分中，除非本文另外指明，对式(I)的引用包括对式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)以及本文限定的所有其他亚组、优选和实例的引用。
其中TG为
(1)基团

的式(I)化合物可通过式(X)的化合物与式(XI)的化合物或其N-保护衍生物反应来制备：

其中X、XG、A、E、n和R^1a至R⁴如前限定，基团XG和Y之一为氯、溴或碘或三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)基，基团XG和Y的另一个为有机硼酸残基，例如有机硼酸酯或有机硼酸残基。
在钯催化剂(如双(三-叔丁基膦)合钯)和碱(例如碳酸盐，如碳酸钾)存在下，可在一般Suzuki偶联条件下进行反应。反应可在含水溶剂系统中进行，例如含水乙醇，一般使反应混合物经过加热，例如加热到超过100℃的温度。
包含Suzuki偶联步骤的一种示例合成路线显示于方案1中。方案1所示合成路线的原料为卤素取代的芳基-或杂芳基甲基腈(XII)，其中X为氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸基。腈(XII)与醛R¹CHO在碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下在含水溶剂系统(如含水乙醇)中缩合。反应可在室温进行。
然后用还原剂处理所得取代的丙烯腈衍生物(XIII)，还原剂应选择还原烯双键，而不还原腈基。为此，可用硼氢化物(如硼氢化钠)得到取代的乙腈衍生物(XIV)。还原反应一般在溶剂(如乙醇)中进行，通常利用加热，例如加热到最高约65℃的温度。
然后在上述Suzuki偶联条件下，使还原的腈(XIV)与有机硼酸酯(XV)偶联，以得到式(I)的化合物，其中A-NR²R³为取代的乙腈基。

方案1
然后，可通过用适合的还原剂(如乙醇中的Raney镍和氨)处理，将取代的乙腈化合物(XVI)还原成相应的胺(XVII)。
方案1所示合成路线产生式(I)的氨基化合物，其中芳基或杂芳基E连接到相对于氨基的基团A的β-位。为了得到其中R¹连接到相对于氨基的β-位的式(I)的氨基化合物，可使缩合步骤中两种原料上的官能团相反，以便其中XG为溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的式XG-E-CHO的化合物与式R^1a-CH₂-CN的化合物缩合，以得到取代的丙烯腈衍生物，随后，在与有机硼酸酯(XV)偶联并将氰基还原成氨基之前，将取代的丙烯腈衍生物还原成相应的乙腈衍生物。
可通过方案2所示的反应序列制备其中R^1a连接到相对于氨基的α-位的式(I)的化合物。
在方案2中，原料为卤素取代的芳基-或杂芳基甲基Grignard试剂(XVIII，X＝溴或氯)，这种Grignard试剂与腈R^1a-CN在无水醚(如乙醚)中反应，得到中间体亚胺(未显示)，用还原剂(如氢化铝锂)还原，得到胺(XIX)。可在上述Suzuki偶联条件下，使胺(XIX)与有机硼酸酯(XV)反应成胺(XX)。

方案2
也可用取代的腈化合物(XXI)制备式(I)的化合物。

可使腈(XXI)与其中为r为0或1的式R^1a-(CH₂)_r-CHO的醛缩合，随后在类似于以上方案1所述的条件下，将得到的取代的丙烯腈还原成相应的取代腈。然后可通过适合的方法除去保护基PG。随后可用上述适合的还原剂将腈化合物还原成相应的胺。
也可在标准Grignard反应条件下，使腈化合物(XXI)与式R^1a-(CH₂)_r-MgBr的Grignard试剂反应，随后脱保护基，得到具有式(XXII)所示结构的本发明的氨基化合物。

在以上概括的制备步骤中，在钯催化剂和碱存在下，通过卤代芳基或杂芳基化合物与有机硼酸酯或有机硼酸反应使基团E和环状基团X偶联在一起。适用于制备本发明化合物的很多有机硼酸酯可以购得，例如购自Boron Molecular Limited of Noble Park，Australia，或者购自Combi-Blocks Inc，of San Diego，USA。当有机硼酸酯不能购得时，可通过本领域已知的方法制备，例如描述于N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457的回顾文章中。因此，制备有机硼酸酯可使相应的含溴化合物与烷基锂反应，例如丁基锂，然后与硼酸酯反应。如果需要，可使所得的有机硼酸酯衍生物水解得到相应的有机硼酸。
其中基团A包含连接到基团E的氮原子的式(I)化合物可用式(XXIII)的化合物或其保护形式由熟知的合成方法制备。通过式(XV)的化合物(参见方案1)与式Br-E-NH₂的化合物(例如4-溴苯胺)的Suzuki偶联反应，可得到式(XXIII)的化合物。

可如方案3所示制备其中R^1a和E连接到同一碳原子的式(I)的化合物。

方案3
在方案3中，其中XG为溴、氯、碘或三氟甲磺酸基的醛化合物(XXIV)与氰基乙酸乙酯在碱存在下缩合，得到氰基丙烯酸酯中间体(XXV)。缩合一般通过在Dean Stark条件加热在碱存在下进行，优选为非氢氧化物，如哌啶。
然后，使氰基丙烯酸酯中间体(XXV)与适合通过Michael加成将基团R^1a引入丙烯酸酯部分的碳-碳双键的Grignard试剂R^1aMgBr反应。Grignard反应可在低温(例如约0℃)极性非质子溶剂(如四氢呋喃)中进行。Grignard反应的产物为氰基丙酸酯(XXVI)，使此产物经过水解和脱羧，得到丙酸衍生物(XXVII)。水解和脱羧步骤可通过在酸性介质(例如硫酸和乙酸的混合物)加热来进行。
通过与胺HNR²R³在适用于形成酰胺键的条件下反应，丙酸衍生物(XXVII)转化成酰胺(XXVIII)。丙酸衍生物(XXVII)和胺HNR²R³之间的偶联反应优选在一般用于形成肽键的试剂存在下进行。此类试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(本文称为EDC或EDAC)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、脲鎓基偶联剂(如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU))和磷鎓基偶联剂(如六氟磷酸1-苯并三唑基氧基三(吡咯烷-1-基)磷鎓(PyBOP)(Castro等人，Tetrahedron Letters，1990，31，205)。碳二亚胺基偶联剂有利与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶联剂包括EDC(EDAC)和DCC与HOAt或HOBt的组合。
偶联反应一般在非水、非质子溶剂中进行，如乙腈、二氧杂环己烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷，或者在任选与一种或多种溶混性共溶剂的含水溶剂中进行。反应可在室温进行，或者，在反应剂为较小反应性时(例如在携带吸电子基团(如氨磺酰基)的贫电子苯胺的情况下)，在适当高温进行。反应可在非干扰碱存在下进行，例如叔胺，如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
在胺HNR²R³为氨时，可在加入氨之前用1，1′-羰基二咪唑(CDI)进行酰胺偶联反应，以活化羧酸。
或者可使用羧酸的反应衍生物，例如酐或酰氯。利用反应衍生物(如酐)的反应一般在室温在碱(如吡啶)存在下搅拌胺和酐来进行。
通过在上述Suzuki偶联条件下与有机硼酸酯(XV)反应，可使酰胺(XXVIII)转化成式(XXX)的化合物(相当于其中A具有紧邻NR²R³基团的氧代取代基的式(I)的化合物)。随后，利用氢化物还原剂(如氢化铝锂)在氯化铝存在下将酰胺(XXX)还原，以得到式(XXXI)的胺(相当于其中A为CH-CH₂-CH₂-的式(I)的化合物)。还原反应一般在醚溶剂(例如乙醚)中进行，并加热到溶剂的回流温度。
可不使酰胺(XXVIII)与有机硼酸酯(XV)反应，而是在环境温度在例如醚溶剂中用氢化铝锂/氯化铝将酰胺还原，以得到胺(XXIX)，然后在上述Suzuki偶联条件下与有机硼酸酯(XV)反应，以得到胺(XXX)。
为了得到包含更多几个亚甲基的胺(XXIX)的同系物，可通过标准方法使羧酸(XXVII)转化成叠氮化物，并且在醇(如苄醇)存在下经过Curtius重排，以得到氨基甲酸酯(参见Advanced Organic Chemistry，4^th edition，by Jerry March，John Wiley & sons，1992，pages 1091-1092)。在随后的Suzuki偶联步骤期间，氨基甲酸苄酯可作为胺的保护基，然后可在偶联步骤后由标准方法除去氨基甲酸酯基中的苄基氧基羰基部分。或者，用氢化物还原剂(如氢化铝锂)处理氨基甲酸苄酯基，以得到其中NR²R³为甲基氨基而不是氨基的化合物。
可在标准还原氨基化条件，例如在氰基硼氢化钠存在下，在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中用式HNR²R³的胺使式(XXXII)的醛化合物

还原氨基化，制备其中部分X为氯、溴或碘原子并且A为基团CH-CH₂-的式(X)的中间体化合物。
通过用例如Dess-Martin periodinane氧化相应的醇(XXXIII)，可得到醛化合物(XXXII)(参见，Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc.，1983，48，4155和Organic Syntheses，Vol.77，141)。

通过式(XV)的有机硼酸酯化合物与式(XXXIV)的环状中间体或其N-保护衍生物的Suzuki偶联，可生成其中A、N和R²一起形成环状基团的式(I)的化合物。

生成其中R¹为芳基(如任选取代的苯基)的式(XXXIV)的环状中间体可通过芳基化合物R¹-H与式(XXXV)化合物的Friedel Crafts烷基化反应：

烷基化反应一般在Lewis酸(如氯化铝)存在下在低温(例如小于5℃)进行。
已发现，Friedel Crafts反应一般适用于制备一系列的式(X)的中间体。因此，在制备式(X)化合物的一般方法中，使式(LXX)的化合物：

与式R^1a-H的化合物在Friedel Crafts烷基化条件下例如在卤化铝(例如AlCl₃)存在下反应。
在制备其中部分NR²R³连接到部分A的CH₂基的式(I)化合物的另一种方法中，可使式(XXXVI)的醛与式HNR²R³的胺在上述还原氨基化条件下偶联。在式(XXXVI)和(XXXVII)中，A′为基团A的残基，即，部分A′和CH₂一起形成基团A。通过用例如Dess-Martin periodinane氧化相应的醇，可生成醛(XXXVII)。

也可用以上对合成式(XXXIV)中间体所述类型的Friedel Crafts烷基化方法制备其中XG为溴的式(X)的中间体。此方法的实例显示于方案4中。

方案4
方案4所示合成路线使用的原料为环氧化物(XXXVIII)，所述环氧化物可以购得，或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备，例如醛Br-E-CHO与碘化三甲基硫鎓反应。环氧化物(XXXVIII)与胺HNR²R³在适合与环氧化物进行开环反应的条件下反应，以得到式(XXXIX)的化合物。开环反应可在室温极性溶剂(如乙醇)中进行，或者任选利用温和加热，一般利用高过量的胺。
然后使胺(XXXIX)与能够参加Friedel Crafts烷基化的芳基化合物R^1aH反应，一般为苯基化合物(参见，例如Advanced OrganicChemistry，by Jerry March，pages 534-542)。因此，一般在氯化铝催化剂存在下在室温或接近室温使式(XXXIX)的胺与芳基化合物R^1aH反应。在芳基化合物R^1aH为液体时，例如在甲氧基苯(例如苯甲醚)或卤代苯(例如氯苯)的情况下，芳基化合物可作为溶剂。另外，可使用较小反应性的溶剂，如硝基苯。化合物R¹H与胺(XXXIX)的FriedelCrafts烷基化反应给予式(XL)的化合物，相应于其中XG为溴且A为CHCH₂的式(X)的化合物。
也可用方案4中的羟基中间体(XXXIX)制备其中与基团R^1a相邻的烃连接基A的碳原子由氧原子代替的式(X)的化合物。因此，可使式(XXXIX)的化合物或其N-保护衍生物(其中R²或R³为氢)与式R^1a-OH的酚类化合物在Mitsunobu烷基化条件反应，例如在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下。反应一般在适中温度(例如环境温度)极性非质子溶剂(如四氢呋喃)中进行。
进一步使用羟基中间体(XXXIX)是为了制备相应的含氟化合物。因此，通过与吡啶:氟化氢络合物(Olah试剂)反应，可由氟代替羟基。可使氟化中间体经过Suzuki偶联反应，以得到具有氟化烃基A的式(I)的化合物。或者，通过首先使羟基中间体(XXXIX)或其保护形式与杂芳基有机硼酸或有机硼酸酯在Suzuki条件下反应，然后使用吡啶:氟化氢络合物用氟代替所得式(I)化合物中的羟基，可制备式(I)的氟化化合物。
可通过方案5所示的反应序列制备其中部分

为基团：

的式(I)的化合物，其中A″为基团A的烃残基。

方案5
如方案5所示，使醛(XXIV)与Grignard试剂R^1aMgBr在标准Grignard条件下反应，以得到仲醇(XLI)。然后可使仲醇与式(XLII)的化合物反应，其中R²′和R³′表示基团R²和R³或胺保护基团，A″为基团A的残基，并且XG′表示羟基或离去基团。
胺保护基团可以为例如邻苯二甲酰基，在此情况下NR²′R³′为邻苯二甲酰亚氨基。
在XG′为羟基时，化合物(XLI)和(XLII)之间的反应可采取甲苯磺酸催化的缩合反应的形式。或者，当XG′为离去基团时，如卤素，可首先用强碱(例如氢化钠)处理醇(XLI)，以生成醇化物，醇化物然后与化合物(XLII)反应。
然后在上述类型的一般Suzuki偶联条件下，利用有机硼酸酯试剂(XV)使所得式(XLIII)的化合物经过Suzuki偶联反应，以得到式(XLIV)的化合物。然后可从被保护的胺基NR²′R³′除去保护基，以得到式(I)的化合物。
可通过方案6所示的反应序列制备其中部分

为基团：

的式(I)的化合物，其中A″为基团A的烃残基。

方案6
方案6中的原料为氯酰基化合物(XLV)，此化合物可由文献方法(例如，J.Med.Chem.，2004，47，3924-3926中所述的方法)或其类似方法制备。通过在极性溶剂(如水/四氢呋喃)中用氢化物还原剂(如硼氢化钠)还原，使化合物(XLV)转化成仲醇(XLVI)。
然后，可如上所述使仲醇(XLVI)与式R^1a-OH的酚类化合物在Mitsunobu烷基化条件例如在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反应，以得到芳基醚化合物(XLVII)。
然后通过与胺HNR²R³反应置换芳基醚化合物(XLVII)中的氯原子，以得到式(XLVIII)的化合物。亲核置换反应可通过在升高温度(例如约100℃)极性溶剂(如醇)中加热胺与芳基醚来进行。可有利用微波加热器加热。然后可如上所述利用式(XV)的有机硼酸酯，使得到的胺(XLVIII)经过Suzuki偶联步骤，以得到化合物(XLIX)。
在方案6所示反应序列的变化中，在由Mitsunobu成醚反应引入基团R¹之前，可利用胺HNR²R³使仲醇(XLVI)经过亲核置换反应。
其中E和R^1a连接到基团A中同一碳原子的式(I)化合物的另一条合成路线显示于方案7中。

方案7
在方案7中，有机硼酸化合物(L)在Suzuki偶联条件下与氰基化合物XG-E-CN反应，其中XG一般为卤素，如溴或氯。有机硼酸(L)可用EP 1382603所述的方法或其类似方法制备。
然后，可使得到的腈(LI)与Grignard试剂R^1a-MgBr反应，以引入基团R^1a并生成酮(LII)。在强碱存在下，如烷基锂，尤其是丁基锂，酮(LII)通过与二苯基氧膦基甲基胺(LIII)反应转化成烯胺(LIV)。
然后使烯胺(LIV)在钯-炭催化剂上经过氢化，以还原烯胺的双键并除去1-苯乙基，从而得到式(LV)的化合物。
或者，在Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)1309-1316所述的条件下用氢化物还原剂还原烯胺(LIV)，并经过手性分离。然后，除去2-苯乙基保护基得到式(LV)化合物的光活性形式。
其中A和R²连接成包含氧原子的环的式(X)的中间体可由方案8所示的一般方法制备。

方案8
在方案8中，酮(LVI)与碘化三甲基硫鎓反应成环氧化物(LVII)。反应一般在氢化物碱(如氢化钠)存在下在极性溶剂(如二甲亚砜)中进行。
环氧化物(LVII)与乙醇胺在非干扰碱(如三乙基胺)存在下在极性溶剂(如醇，例如异丙醇)中经过开环反应，通常利用温和加热(例如最高约50℃)。然后，通过在溶剂(如含乙醇的二氯甲烷)中用浓硫酸处理使得到的仲醇环化成吗啉环。
然后在Suzuki偶联条件下，使吗啉中间体(LIX)与有机硼酸酯(XV)反应，以得到式(LX)的化合物，此化合物相当于其中A-NR²R³形成吗啉基的式(I)的化合物。
可不使环氧化物(LVII)与乙醇胺反应，而是与单或二烷基胺反应，从而提供包含以下部分的化合物的合成路线：

可通过环氧化物(LVII)与邻苯二甲酰亚胺钾在极性溶剂(如DMSO)中反应制备其中R²和R³均为氢的化合物。在Suzuki偶联步骤期间，邻苯二甲酰亚胺基可经过部分水解，以得到相应的邻氨甲酰苯甲酸，邻氨甲酰苯甲酸可用肼裂解，以得到氨基NH₂。或者，可用标准酰胺生成剂使邻氨甲酰苯甲酸再环化成邻苯二甲酰亚胺，然后用肼除去邻苯二甲酰基，以得到胺。
其中A和NR²R³结合成环状基团的式(I)化合物的另一条合成路线显示于方案9中。

方案9
在方案9中，原料(LXI)一般为二-芳基/杂芳基甲烷，其中芳基/杂芳基之一或二者能够稳定或促进在E和R^1a之间的亚甲基上形成阴离子。例如，R^1a可有利为吡啶基。在非干扰强碱(如六甲基二硅基氨基钠)存在下，原料(LXI)与N-保护的双-2-氯乙基胺(LXII)在低温(例如约0℃)极性溶剂(如四氢呋喃)中反应，得到N-保护的环状中间体(LXIII)。保护基可以为任何标准胺保护基，如Boc基团。在环化后，在Suzuki偶联条件下使中间体(LXIII)偶联到式(XV)的有机硼酸酯，然后去保护，得到式(I)的化合物。
可通过方案10所示的合成路线生成其中部分

为基团：

的式(I)的化合物，其中“Alk”为小烷基，如甲基或乙基。

方案10
在方案10中，式(LXIV)的羧酸在酸催化剂(如盐酸)存在下用甲醇处理酯化。酯(LXV)然后与强碱(如二异丙基氨基锂(LDA))和烷基碘(如甲基碘)在低温(例如在0℃和-78℃之间)反应。支化的酯(LXVI)然后水解成酸(LXVII)，并与胺HNR²R³在上述类型的标准酰胺生成条件下偶联。然后用氢化铝锂将酰胺(LXVIII)还原成胺(LXIX)，接着在Suzuki偶联条件下使胺(LXIX)与杂芳基有机硼酸酯或有机硼酸反应，得到式(I)的化合物。
制备式(I)化合物的另一种方法包括，用一定范围的杂环环前体基团置换式(LXX)中间体中的溴原子，然后将环前体基团转化成杂环。

具体地讲，当基团E为芳基或杂芳基(如苯基)时，可通过熟知的合成方法使式(LXX)化合物中的溴原子转变成例如CONH₂、NH₂、COOH、CHO或C(O)CH₃基团，这些基团可分别用于构成不同的杂环系统。
举例说明，通过含溴化合物与烷基锂反应，例如丁基锂，然后用二甲基甲酰胺使得到的锂化中间体甲酰化，可使式(LXX)的含溴化合物转化成醛(LXXI)。锂化步骤一般在低温(例如小于-50℃)无水极性非质子溶剂(如THF)中进行。
然后可用本领域的技术人员熟悉的化学方法，使化合物(LXXI)中的醛基转化成一定范围的杂环基。例如，通过醛与甲苯磺酰甲基异氰化物(tosmic)反应，可使醛转化为噁唑环。
其中TG为
(2)基团

并且E为芳基或杂芳基的式(I)化合物可通过式(CX)的化合物与式(XI)的化合物反应来制备，其中(CX)和(XI)可适合被保护，并且其中Q¹、Q²、E和R^1b至R⁴如前限定，基团XG和Y之一为氯、溴或碘或三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)基，并且基团X和Y的另一个为有机硼酸残基，例如有机硼酸酯或有机硼酸残基。

反应可在上述一般Suzuki偶联条件下进行。
包含Suzuki偶联步骤的一种示例合成路线显示于方案11中。在方案11中，通过与烷基锂(例如丁基锂)和硼酸酯(iPrO)₃B反应，可使其中E为芳基或杂芳基的含溴化合物(CXII)转化成有机硼酸(CXIII)。反应一般在低温(例如-78℃)无水极性溶剂(如四氢呋喃)中进行。
然后，使所得有机硼酸(CXIII)与N-保护的含氯化合物(XIV)在双(三苯基膦)合钯存在下在上述条件下反应，得到式(CXV)的化合物。
在方案1中，NR²R³中的氮原子一般用适合保护基保护，其实例以下列出。在Suzuki偶联环境能够用于保护氨基的一种特别的保护基为叔丁氧基羰基，这种保护基可在碱(如三乙胺)存在下通过氨基与碳酸二叔丁酯反应来引入。一般可通过本领域技术人员熟知的方法从式(CXV)的化合物除去保护基。

方案11
在以上概括的制备步骤中，在钯催化剂和碱存在下，通过卤素取代的双环基团X与有机硼酸酯或有机硼酸反应使芳基或杂芳基E偶联到双环基团。适用于制备本发明化合物的有机硼酸酯如上所述。
通过式(CXIV)的化合物与式(CXVII)的化合物或其被保护衍生物反应，可制备其中TG为(2)且E为非芳族环状基团并由氮原子连接到双环基团的式(I)化合物，其中环X被构成为允许亲核置换氯原子，其中R^1b、Q¹、Q²和NR²R³如前限定，并且环E表示含亲核NH基团作为环成员的环状基团E。

反应一般在高温(例如90℃至160℃温度)极性溶剂(如醇，例如乙醇、丙醇或正丁醇)中进行，任选在非干扰胺(如三乙基胺)存在下。反应可在密封的管中进行，尤其在需要反应温度超过溶剂的沸点时。在T为N时，反应一般在约100℃至130℃的温度进行，当T为CH时，可能需要更高温度，例如最高约160℃，因此可使用更高沸点的溶剂，如二甲基甲酰胺。通常使用过量的亲核胺，并且/或者在反应混合物中包含另外的非反应碱，如三乙胺。加热反应混合物可由一般装置或使用微波加热器完成。
可通过方案12所示的反应序列制备式(CXVII)的中间体化合物，其中E为哌啶基，Q¹为饱和的烃连接基，并且Q¹和Q²均连接到哌啶基的4-位。

方案12
在方案12中，首先例如在非干扰碱存在下与碳酸二叔丁酯反应，由叔丁基氧基羰基(boc)基团以标准方式保护(PG＝保护基)4-甲氧基羰基哌啶，以得到被保护的化合物(CXX)。然后，通过与强碱(如二异丙基氨基锂(LDA))和式R^1bQ¹-Hal的化合物反应，使受保护的哌啶羧基甲酯(CXX)在相对于酯的羰基的α-位烷基化，其中Hal为卤素，优选为溴，Q¹为饱和的烃基。然后使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，使酯(CXXI)水解成相应的羧酸(CXXII)。可用羧酸(CXXII)制备一定范围不同的胺中间体，再使胺中间体转化成式(I)的化合物。例如，可使羧酸转化成酰氯(例如，用草酰氯和任选催化量的DMF处理，或者用草酰氯处理酸的盐)，然后与叠氮化钠反应，以生成酰基叠氮(未显示)。然后可加热酰基叠氮，以在Curtius反应中发生重排(参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Jerry March，John Wiley & sons，1992，第1091-1092页)，得到其中氨基直接连接到哌啶环的化合物(CXXIII)。随后根据标准方法使胺(CXXIII)去保护(例如，在Boc保护基的情况下使用盐酸)，并与式(CXIV)的化合物反应，得到式(I)的化合物。
在另一种反应序列中，可将酯(CXXI)还原成相应的醇，在哌啶环氮原子去保护后，醇可与式(CXXI)的化合物反应得到一种醇，可用Dess-Martin periodinane(参见，Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc.，1983，48，4155和Organic Syntheses，Vol.77，141)或过钌酸四丙基铵(TPAP)将这种醇氧化成醛。利用氰基硼氢化钠和胺HNR²R³，可将得到的醛用于多种合成互变，如还原氨基化，得到其中Q²为CH₂的式(CXVII)的化合物。
通过与胺HNR²R³在上述适用于形成酰胺键的条件下反应，也可使羧酸(CXXII)转化成酰胺。
用氢化物还原剂(如氢化铝锂)在氯化铝存在下将所得酰胺(未显示)还原，得到相应的胺。
可用方案13所示的步骤序列制备式(CXVII)的化合物，其中E为哌啶基，Q¹为键，并且R^1b为芳基或杂芳基R^1a。

方案13
如图13所示，可使其中R^1a为芳基或杂芳基的腈(CXXV)与碱和N-保护的(PG＝保护基)双(2-氯乙基)胺反应，以得到哌啶腈(CXXVI)，然后可用Raney镍还原成胺(CXXVII)，随后去保护(例如，在保护基为酸不稳定性时，使用HCl)，得到胺(CXXVIII)。或者，可使腈(CXXVI)与式(CXVI)的化合物反应，得到其中Q²和NR²R³一起形成腈基的式(I)的化合物。
也可用方案14所示的反应序列制备式(I)的化合物，其中E为哌啶环，Q²为键，并且NR²R³为氨基。

方案14
如方案14所示，在四乙醇钛存在下，其中PG为保护基(如Boc)的被保护4-哌啶酮(CXXIX)与叔丁基亚磺酰胺(sulphinimide)在无水极性溶剂(如THF)中反应，得到亚磺酰亚胺(CXXX)。反应一般利用加热，例如加热到溶剂的回流温度。然后使亚磺酰亚胺(CXXX)与适合引入部分R^1a-Q¹的有机金属试剂反应，例如Grignard试剂，如溴化芳烷基镁或溴化芳基镁，得到亚磺酰胺(CXXXI)。然后可通过在盐酸/二氧杂环己烷/甲醇混合物中水解除去叔丁基亚磺酰基，得到胺(XXIV)。随后在上述条件下，使胺(XXIV)与氯代杂环(XVI)反应，得到产物(CXXXI)，即其中E为哌啶，Q²为键并且NR²R³为氨基的式(I)化合物。
通过中间体(CXXXI)与强碱(例如金属氢化物，如氢化钠)反应，随后加入烷基卤(如甲基碘)，可从叔丁基亚磺酰基中间体化合物(CXXXI)制备其中Q²为键并且NR²R³为烷基氨基(例如甲基氨基)的相应化合物。反应一般在低温(例如0-5℃)极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行。
通过使用Suzuki偶联方法与以上中间体(XI)反应(在X^L为溴时)，或者使用上述方法和条件与中间体(CXIV)反应(在X^L为氢，并且基团E包含亲核氮原子时)，可从式(CXXXII)和(CXXXIII)的中间体制备其中Q¹包含酰胺键的式(I)的化合物。

在式(CXXXII)和(CXXXIII)中，Q^1a和Q^1b分别为键或基团Q¹的残基，并且X^L为氢或卤素(如溴)。例如，Q^1a可为键，并且Q^1b可为基团CH₂，反之亦然。
通过用上述酰胺生成条件使适合的羧酸或其活化衍生物(例如酰氯)和适合的胺一起反应，可制备式(CXXXII)和(CXXXIII)的化合物。
其中部分Q¹包含酰胺基的式(I)化合物的生成由方案15所示的反应序列说明。

方案15
在方案15中，使用上述酰胺生成条件使boc-保护的哌啶氨基酸(CXXXIV)与芳基胺或杂芳基胺R^1a-NH₂反应。因此，可例如使用HATU(见上)在碱(如N-乙基二异丙基胺)存在下在极性溶剂(如DMF)中进行酰胺生成反应。然后使酰胺(CXXXV)去保护；在此情况下通过用酸处理除去boc基团；然后在高温(例如约100℃)与双环含氯化合物(CXIV)反应，得到产物(CXXXVII)。与含氯化合物的反应一般在非干扰碱(如三乙基胺)存在下在极性溶剂(如高沸点醇，例如正丁醇)中进行。
利用类似于以上对Q¹包含酰胺键的化合物所述的方法，可制备其中Q¹包含醚键的式(I)化合物。方案16所示的反应序列说明了包含醚键的化合物的制备。

方案16
在方案6中，一般接近室温在极性非质子溶剂(如四氢呋喃)中用还原剂(如氢化铝锂)将N-保护的哌啶氨基酸(CXXXIV)还原成相应的醇(CXXXVIII)。然后用强碱(例如金属氢化物，如氢化钠)处理醇(CXXXVIII)，以生成醇化物，然后将醇化物与芳基甲基溴或杂芳基甲基溴R^1a-CH₂-Br反应生成醚(CXXXIX)。成醚反应一般在低温(例如约0℃)用非质子极性溶剂(如DMF)进行。然后通过标准方法使醚去保护，并使去保护的醚(CXL)与含氯化合物(CXIV)在上述条件下反应，得到产物(CXLI)。
一旦生成，就可用标准官能团互变方法将很多式(I)的化合物转变成其他式(I)的化合物。例如，可将其中NR²R³形成腈基的部分的式(I)化合物还原成相应的胺。可通过还原烷基化使其中NR²R³为NH₂基的化合物转化成相应的烷基胺，或者转化成环状基团。通过Suzuki偶联反应，可利用其中R^1a包含卤素原子(如氯或溴)的化合物将芳基或杂芳基取代基引入R^1a基团。式(I)的一种化合物互变成式(I)的另一种化合物的其他实例可发现于以下实例中。进行此转变的官能团互变和试剂及条件的另外实例可发现于例如Advanced Organic Chemistry，by JerryMarch，4^th edition，119，Wiley Interscience，New York、Fiesers′Reagentsfor Organic Synthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited by MaryFieser(ISBN：0-471-58283-2)和Organic Syntheses，Volumes 1-8，JohnWiley，edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN：0-471-31192-8)。
在很多上述反应中，可能需要保护一个或多个基团，以防止在分子上的不合乎需要位置发生反应。保护基的实例和官能团保护及去保护的方法可发现于Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。
例如，可将羟基保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如作为叔丁基醚、苄基醚、二苯甲基醚(二苯基甲基醚)或三苯甲基醚(三苯基甲基醚)、三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃，-OAc)。例如，可将醛或酮基分别保护为缩醛(R-CH(OR)₂)或缩酮(R₂C(OR)₂)，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化成二醚(＞C(OR)₂)。通过在酸存在下用高过量的水水解，可很容易使醛或酮基再生。例如，可将胺基保护为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如作为甲基酰胺(-NHCO-CH₃)、苄基氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)、叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)、2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)或2-(苯基磺酰基)乙基氧基酰胺(-NH-Psec)。胺(如环胺和杂环N-H基团)的其他保护基包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)和苄基(如对甲氧基苄基(PMB))。可将羧酸基团保护为酯，例如C_1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)、C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤代烷基酯)、三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如苄酯、硝基苄酯)，或者保护为酰胺(例如甲基酰胺)。可将硫醇基保护为例如硫醚(-SR)，例如作为苄基硫醚，或者保护为乙酰氨基甲基醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。
很多上述化学中间体是新的，此类新的中间体形成本发明的另一方面。
药物制剂
虽然活性化合物可单独给药，但优选呈现为一种药物组合物(例如制剂)，所述药物组合物包含至少一种本发明的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域的技术人员熟知的其他物质和任选的其他治疗剂或预防剂。
因此，本发明还提供以上限定的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，所述方法包括混合至少一种以上限定的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅剂、稳定剂或本文所述其他物质。
本文所用术语“药学上可接受的”是指在合理医疗判断范围内，适合与受试者(例如人)的组织接触而没有过分毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理利害比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。在与制剂的其他成分相容的意义上，各载体、赋形剂等也必须是“可接受的”。
包含式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术配制，参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，本发明另一方面提供药物组合物形式的本文限定的式(I)化合物及其亚组。
药物组合物可以为任何适合口服、胃肠外、局部、鼻内、眼药、耳部、直肠、阴道内或透皮给药的形式。在组合物预定用于胃肠外给药时，可为了静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或通过注射、输注或其他输送方式直接输入目标器官或组织对它们进行配制。输药可通过推注、短期输注或较长期输注，并且可通过被动输药，或者利用适合的输注泵进行。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射液，注射液可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、助溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合物凝胶的可胶凝聚合物、冻干防护剂以及用于尤其使活性成分以可溶形式稳定并给予与预期接受者血液等渗制剂的各剂的组合。用于胃肠外给药的药物制剂也可采取含水和非水无菌混悬剂的形式，混悬剂可包含悬浮剂和增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations，Pharmaceutical Research，Vol 21(2)2004，p 201-230)。
脂质体为由外部脂双层膜和内部含水核组成并且具有＜100μm全径的闭合球形囊泡。根据疏水性水平，如果药物变得包封或嵌入脂质体内，则可由脂质体使适度疏水性药物增溶。如果药物分子成为脂双层膜的完整部分，也可由脂质体使疏水性药物增溶，在此情况下，疏水性药物溶于脂双层的脂部分。
所述制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件，只需要刚好在使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。
可通过冻干式(I)的化合物或其亚组制备药物制剂。冻干是指冷冻干燥组合物的步骤。因此，冷冻干燥和冻干在本文中为同义词。
临时注射液和混悬剂可用无菌粉末、颗粒和片制备。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物也可包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及用于刚好在使用前重组成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适合的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)及可注射的有机酯(如油酸乙酯)。通过例如使用涂料(如卵磷脂)、保持所需的颗粒大小(在分散体的情况下)及使用表面活性剂，可保持适合的流动性。
本发明的组合物也可包含辅剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚山梨酸等，可保证抑制微生物作用。包含等渗剂也可能合乎需要，如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收的药剂，也可延长可注射药物剂型的吸收，如单硬脂酸铝和明胶。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物为适用于静脉给药的剂型，例如注射或输注。为了静脉内给药，溶液可原样用药，或者可在给药前注入输液袋(包含药学上可接受的赋形剂，如0.9％盐水或5％葡萄糖)中。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适用于皮下(s.c.)给药的剂型。
适用于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、丸剂、糖锭剂、糖浆、溶液、散剂、颗粒、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴片。
因此，片剂组合物可包含单位剂量的活性化合物与惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉(如玉米淀粉)。片剂也可包含这些标准成分，如粘合剂和成粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂(如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。此类赋形剂为本领域的技术人员所熟悉，在此不需要详细讨论。
胶囊剂可以为硬明胶或软明胶种类，并且可包含固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可由动物明胶或合成明胶或其植物衍生相当物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可包衣或未包衣，但一般具有涂层，例如保护性薄膜涂层(例如蜡或涂剂)或控释涂层。可将涂层(例如Eudragit ^TM类型聚合物)设计成在胃肠道内所需位置释放活性组分。因此，可选择涂层在胃肠道内的某些pH条件下降解，从而在胃或回肠或十二指肠中选择释放化合物。
代替涂层或除涂层外，药物可在固体基质中呈现，固体基质包含控释剂，例如可适合在胃肠道中不同酸度或碱度条件下选择释放化合物的释放延迟剂。或者，基质物质或释放延迟涂料可采取可侵蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，可侵蚀聚合物在剂型通过胃肠道时实质连续受到侵蚀。作为另一种选择，可以渗透控制化合物释放的释药系统形式配制活性化合物。可根据本领域技术人员熟知的方法制备渗透释放和其他缓释或持续释放制剂。
药物组合物包含约1％至约95％活性成分，优选约20％至约90％。本发明的药物组合物可以为例如单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣片、片剂或胶囊剂形式。
通过活性成分与固体载体混合，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必要，在加入适合的赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣片芯或胶囊，可得到用于口服给药的药物组合物。也可将它们加入到允许活性成分以测定量扩散或释放的塑性载体中。
本发明的化合物也可配制为固体分散体。固体分散体是两种或多种固体的均匀极细分散相。固溶体(分子分散系统)，一种固体分散体，熟知用于制药技术(参见(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，并用于增加不良水溶性药物的溶解速率和生物利用率。
本发明还提供包含上述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂和嚼片。可将已知的赋形剂与固溶体共混，以提供所需的剂型。例如，胶囊可包含与(a)崩解剂和润滑剂，或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂共混的固溶体。片剂可包含与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂或助流剂共混的固溶体。嚼片可包含与膨胀剂、润滑剂和另外的甜味剂(如果需要)(如人工甜味剂)及适合的矫味剂共混的固溶体。
药物制剂可以“患者包”呈给患者，“患者包”在单包装(通常是泡罩包装)中包含整个疗程。患者包超过传统处方(在药剂师从大批供药分发患者药物时)的优点在于，患者总是接触正常在患者处方中接触不到的在患者包中包含的包装插入物。已表明包含包装插入物促使患者顺从医生医嘱。
用于局部用药的组合物包括软膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、滴液剂和插剂(例如眼内插剂)。可根据已知方法配制此类组合物。
用于直肠或阴道内给药的制剂的实例包括阴道栓剂和栓剂，此类栓剂可由例如包含活性化合物的成形可模压或蜡状物质形成。
用于吸入给药的组合物可采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并且可用粉末吸入装置或气雾剂分配装置以标准剂型给药。此类装置为本领域的技术人员所熟悉。关于吸入给药，粉状制剂一般包含活性化合物与惰性固体粉状稀释剂(如乳糖)。
式(I)的化合物一般以单位剂型呈现，因此，一般包含提供所需生物活性水平的足够化合物。例如，制剂可包含1毫微克至2克活性成分，例如1毫微克至2毫克活性成分。在此范围内，特定亚范围的化合物为0.1毫克至2克活性成分(更通常10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或者1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。
对于口服给药组合物，单位剂型可包含1毫克至2克活性化合物，更一般10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克。
可以取得所需治疗效果的足够量给予需要的患者(例如人或动物患者)活性化合物。
蛋白激酶抑制活性
可用以下实施例中所述的试验测定本发明化合物作为蛋白激酶A和蛋白激酶B的抑制剂的活性，特定化合物表现的活性水平可用IC50值表示。
本发明的优选化合物为具有小于20μM抗蛋白激酶B的IC₅₀值的化合物，更优选小于10μM。
治疗用途
预防或治疗增殖病
式(I)的化合物为蛋白激酶A和蛋白激酶B的抑制剂。就这点而论，可预期用它们提供防止瘤生长或诱导瘤细胞凋亡的方法。因此，可预期化合物用于治疗或预防增殖病，如癌症。特别是，在PTEN中具有缺失或失活突变或在(T-细胞淋巴细胞)TCL-1基因中PTEN表达或重排丧失的肿瘤可能尤其对PKB抑制剂敏感。具有导致增量调节PKB途径信号的其他异常的肿瘤也可能特别对PKB的抑制剂敏感。此类异常的实例包括但不限于一种或多种PI3K亚基的超表达、一种或多种PKB同种型的超表达、或导致所述酶基础活性增加的PI3K、PDK1或PKB突变、或生长因子受体的增量调节或超表达或突变激活，这些生长因子受体如选自细胞表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)各族的生长因子受体。
也可设想本发明的化合物用于治疗由例如增殖或存活导致的疾病(如病毒感染)和神经变性疾病导致的其他病症。PKB在免疫反应期间保持免疫细胞存活中起重要作用，因此，PKB抑制剂可特别有益用于免疫疾病，包括自身免疫疾病。
因此，PKB抑制剂可用于治疗其中有增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病。
PKB抑制剂也可用于由胰岛素抵抗和不敏感性以及葡萄糖、能量和脂肪储存破坏导致的疾病，例如代谢疾病和肥胖症。
可抑制的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、造血系统肿瘤(例如急性髓细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病及其他B-细胞淋巴组织增生病)、骨髓增生异常综合征、T-细胞淋巴组织增生病(包括源自天然杀伤细胞的疾病、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma)和霍奇金病(Hodgkin′s disease))、Bortezomib敏感性和难治的多发性骨髓瘤、异常细胞增殖的造血系统疾病(无论是癌前期还是稳定的，例如骨髓增生性疾病，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、毛细胞白血病或伯基淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)、骨髓系统的造血系统肿瘤(例如急慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或前髓细胞白血病)、甲状腺滤泡癌、间充质来源的肿瘤(例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤)、中枢神经系统或外周神经系统的肿瘤(例如星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或施万细胞瘤(schwannoma)、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
因此在本发明用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途或方法中，在一个实施方案中包括异常细胞生长的疾病或病症为癌症。
癌症的特别亚组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞癌和非小细胞肺癌。
癌症的另一个亚组包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和神经胶质瘤。
一些蛋白激酶B抑制剂也可与其他抗癌剂组合使用。例如，可有益地将诱导细胞凋亡的抑制剂与通过不同机制作用以调节细胞生长的另一种药剂组合，因此治疗两种特征的癌症发生。此类组合的实例如下所述。
免疫疾病
PKA和PKB抑制剂可能有益治疗的免疫疾病包括但不限于自身免疫疾病和慢性炎性疾病(例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和自身免疫糖尿病)、湿疹超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。
其他治疗用途
PKB在细胞凋亡、增殖和分化中起作用，因此PKB抑制剂也可用于治疗癌症和与免疫功能紊乱相关以外的疾病、病毒性感染(例如疱疹病毒、痘病毒、埃巴(Epstein-Barr)病毒、新培斯(Sindbis)病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV)、抑制HIV感染患者的AIDS发展、心血管疾病(例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、AIDS相关性痴呆、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis)、色素性视网膜炎、脊髓型肌萎缩和小脑变性、肾小球肾炎、骨髓增生异常综合征、缺血性损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、肌骨骼系统的退化疾病(例如骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林过敏性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病。
治疗方法
可设想用本文限定的式(I)及其亚组的化合物预防或治疗由蛋白激酶A和/或蛋白激酶B介导的一定范围的疾病或病症。此类疾病和病症的实例如上所述。
化合物一般给予需要此给药的受试者，例如人或动物患者，优选给予人。
化合物一般以治疗或预防有用并且一般为非毒性的量给药。然而在某些情况下(例如在威胁生命疾病的情况下)，给予式(I)化合物的益处可能超过毒性作用或副作用的不利，在这种情况下，以伴随一定程度毒性的量给予化合物可以认为是合乎需要。
为了保持有益治疗效果，可长期给予化合物，或者可只短期给予。或者以脉冲或连续方式给予。
一般式(I)化合物的每日剂量可以为100微微克至100毫克/千克体重，更一般5毫微克至25毫克/千克体重，更通常10毫微克至15毫克/千克(例如10毫微克至10毫克，更一般1微克/千克至20毫克/千克，例如1微克至10毫克/千克)/千克体重，尽管在需要时可给予更高或更低剂量。例如，式(I)的化合物可每日给药，或者按每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天重复给药。
本发明的化合物可按一定范围剂量口服给药，例如1至1500mg，2至800mg，或5至500mg，例如2至200mg或10至1000mg，剂量的特别实例包括10、20、50和80mg。化合物可每日一次或每日多于一次给药。化合物可连续给药(即，治疗方案持续期每日服药，没有中断)。或者，化合物可间歇给药，即在整个治疗方案期间，经指定时间(如一星期)连续服药，然后经一段时间(如一星期)中断，然后再经另一段时间(如一星期)连续服药，诸如此类。包括间歇给药的治疗方案的实例包括这些治疗方案，其中给药周期为一个星期连续，一个星期中断；或者两个星期连续，一个星期中断；或者三个星期连续，一个星期中断；或者两个星期连续，两个星期中断；或者四个星期连续，两个星期中断；或者一个星期连续，三个星期中断，如此给药一个或多个周期，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个周期。
在一个特定服药方案中，经最多10天(特别是一星期最多5天)每日1小时给患者输注式(I)的化合物，并且治疗以所需时间间隔重复，如二至四个星期，尤其是每三个星期时间间隔。
更具体地讲，可经5天每日1小时给患者输注式(I)的化合物，并且治疗以每三个星期重复。
在另一个特定服药方案中，给患者输注30分钟至1小时，随后维持输注可变时间，例如1至5小时，如3小时。
在另一个特定服药方案中，给患者连续输注12小时至5天，尤其是连续输注24小时至72小时。
然而，最终给予化合物的量和所用组合物的类型应与所要治疗的疾病性质或生理状况相当，并且根据医生判断而定。
本文限定的化合物可作为唯一的治疗剂给药，或者与治疗特定疾病(例如肿瘤疾病，如前述癌症)的更多其他化合物之一组合治疗给药。可与式(I)化合物一起给药(无论同时还是以不同时间间隔)的其他治疗剂或治疗的实例包括但不限于：
·拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢药
·微管蛋白靶向剂
·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷化剂
·单克隆抗体
·抗激素
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶
·细胞因子和类视黄醇
·染色质靶向治疗
·放射疗法，及
·其他治疗或预防剂，例如降低或减轻与化学疗法相关的一些副作用的药剂。此类剂的具体实例包括止吐药，和阻止或减少化学疗法相关的中性白细胞减小症持续时间并防止由红细胞或白细胞量减少引起的并发症的药剂，例如促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落形成刺激因子(G-CSF)。同样包括抑制骨吸收的药剂，如二膦酸盐剂，例如唑来膦酸盐、帕米膦酸盐和伊班膦酸盐；抑制炎性反应的药剂，如地塞米松、泼尼松和泼尼松龙；以及降低肢端巨大症患者血液生长激素和IGF-I水平的药剂，如合成形式的脑激素促生长素抑制素，包括醋酸奥曲肽，这是一种模拟天然激素促生长素抑制素的具有药理性质的长期作用八肽。还包括例如甲酰四氢叶酸的药剂，这种药剂用作降低叶酸水平的药物的解毒剂；或甲酰四氢叶酸本身和可用于治疗包括水肿和血栓栓塞事件的副作用的药剂，如醋酸甲地孕酮。
可按单独变化的服药方案并且可由不同途径给予存在于本发明组合中的每种化合物。
在式(I)的化合物与一种、二种、三种、四种或更多种其他治疗剂(优选一种或二种，更优选一种)组合治疗给药时，化合物可同时或依次给药。在依次给药时，它们可以紧密间隔(例如经5-10分钟)或较长间隔(例如隔开1、2、3、4或更多小时，或在需要时隔开甚至更长时间)给药，精确的给药方案应与治疗剂的性质相称。
本发明的化合物也可与例如放射疗法、光动力疗法、基因治疗、外科手术和控制饮食等非化学疗法治疗相结合给药。
为了与另一种化学治疗剂组合治疗，式(I)的化合物和一种、二种、三种、四种或更多种其他治疗剂可例如在包含二种、三种、四种或更多种治疗剂的剂型中一起配制。或者，单独的治疗剂可分开配制，并以试剂盒形式一起呈现，任选放入使用说明书。
本领域的技术人员将通过他或她的一般常识了解用药方案及使用组合治疗。
诊断方法
在式(I)的化合物给药前，可筛查患者，以确定患者正患有或可能正患有的疾病或病症是否是对用具有抗蛋白激酶A和/或蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症。
例如，可分析从患者取的生物样品，以确定患者正患有或可能正患有的疾病或病症(如癌症)是否为基因异常或异常蛋白表达特征的疾病或病症，基因异常或异常蛋白表达导致PKA和/或PKB增量调节，或者导致正常PKA和/或PKB活性的途径敏感，或者导致PKA和/或PKB上游的信号转导成分增量调节，例如在PKB、P13K、GF受体和PDK 1&2的情况下。
或者，可分析从患者取的生物样品的PKB途径的负调节蛋白或阻抑基因(如PTEN)丧失。在本文中，术语“丧失”包括编译调节蛋白或阻抑基因的基因的缺失，基因的切断(例如突变)、基因的转录产物的切断，或者转录产物的失活(例如通过点突变)或由另一种基因产物结合。
术语增量调节包括提高表达或超表达，包括基因扩增(即，多基因拷贝)和由转录效应增加表达以及活动过强和活化作用(包括由突变活化)。因此，可对患者进行诊断测试，以检测PKA和/或PKB增量调节的标志特征。术语诊断包括筛查。标志包括遗传基因标志，包括例如检测DNA组成，以识别PKA和/或PKB的突变。术语标志也包括具有PKA和/或PKB增量调节特征的标志，包括酶活性、酶水平、酶态(例如磷酸化或非磷酸化)以及前述蛋白的mRNA水平。
一般对选自肿瘤生检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便生检、痰、染色体分析、胸膜流体、腹膜流体或尿的生物样品进行以上诊断测试和筛查。
确定个体携带PKA和/或PKB突变或TCL-1重排或PTEN表达丧失可能意味患者特别适合用PKA和/或PKB抑制剂治疗。可在治疗前优先筛查肿瘤的PKA和/或PKB变体的存在。筛查方法一般包括直接测序、寡核苷酸微阵分析或突变体特异抗体。
蛋白突变和增量调节的识别和分析方法为本领域的技术人员所熟悉。筛查方法包括但不限于标准方法，如逆转录酶多聚酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。
在通过RT-PCR筛查中，通过产生mRNA的cDNA拷贝，随后由PCR扩增cDNA来评估肿瘤中mRNA的水平。PCR的扩增方法、引物的选择及扩增的条件为本领域的技术人员所熟悉。核酸操作和PCR由标准方法进行，如Ausubel，F.M.et al.，eds.，Current Protocolsin Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc.，或Innis，M.A.et-al.，eds.，PCR Protocols：a guide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego所述。包括核酸技术的反应和操作也描述于Sambrook等人，2001，3^rd Ed，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者可使用RT-PCR的市售试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或者可使用美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659，5,272,057，5,882,864和6,218,529所述的方法，这些专利通过引用结合到本文中。
评价mRNA表达的原位杂交技术的实例为荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987Meth.Enzymol，152：649)。
一般原位杂交包括以下主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)杂交前处理样品，以增加靶核酸的可接近性，并减少非特异结合；(3)将核酸的混合物杂交到生物结构或组织中的核酸；(4)杂交后洗涤，以除去未在杂交中结合的核酸片断；和(5)检测经杂交的核酸片段。在此应用中使用的探针一般用例如放射性同位素或荧光报道基因标记。优选的探针为足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000或更多个核苷酸，以便能够在严格条件下用靶核酸特异杂交。进行FISH的标准方法描述于Ausubel，F.M.et al.，eds.，Current Protocols in MolecularBiology，2004，John Wiley & Sons Inc.和Fluorescence In SituHybridization：Technical Overview by John M.S.Bartlett in MolecularDiagnosis of Cancer，Methods and Protocols，2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March 2004，pps.077-088；Series：Methods inMolecular Medicine。
或者，可通过以下方法评估从mRNA表达的蛋白产物：肿瘤样品的免疫组织化学、用微量滴定板进行固相免疫测定、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术及在测定特异蛋白领域已知的其他方法。测定方法包括使用位点专一抗体。本领域的技术人员应认识到，在目前情况下可应用测定PKB增量调节或测定PKB变体的所有这些已知技术。
因此，也可用所有这些技术识别特别适合用PKA和/或PKB抑制剂治疗的肿瘤。
例如，如上所述，已发现PKBβ在10-40％的卵巢癌和胰腺癌中增量调节(Bellacosa等人1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人2000，Oncogene 19，2324-2330)。因此，可设想用PKB抑制剂(特别是PKBβ的抑制剂)治疗卵巢癌和胰腺癌。
PKBα在人的胃癌、前列腺癌和乳腺癌中扩增(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun等人2001，Am.J.Pathol.159，431-437)。因此，可设想用PKB抑制剂(特别是PKBα的抑制剂)治疗人的胃癌、前列腺癌和乳腺癌。
已在不依赖类固醇的乳腺和前列腺细胞系中观察到增加的PKBγ活性(Nakatani et al 1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。因此，可设想用PKB抑制剂(特别是PKBγ的抑制剂)治疗不依赖类固醇的乳腺癌和前列腺癌。
试验
现在关于以下步骤和实施例中所述的具体实施方案说明本发明，但本发明不限于这些实施方案。
以下所述各步骤使用的原料可以购得，除非另外规定。
在实施例中，制备的化合物利用下述系统和操作条件由液相色谱、质谱和¹H核磁共振谱表征。
除非另外说明，在27℃、Me-d₃-OD和400.13MHz操作的BrukerAV400仪器上记录质子磁共振(¹H NMR)谱，并且如下报告：化学位移δ/ppm(质子数，多重性，在此s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。用残余质子溶剂MeOH(δ_H＝3.31ppm)作为内标。
对于质谱，当存在氯时，对化合物引用的质量是对³⁵Cl。
在各实施例中，在化合物分离为游离碱或作为游离碱生成时，可将它们转化成盐形式，如乙酸盐或盐酸盐。相反，在化合物分离为盐或作为盐生成时，可通过本领域的技术人员熟知的方法将盐转化成相应的游离碱，然后任选转化成另一种盐。
在试验中使用一些液相色谱系统，以下描述这些系统。
LCT系统1
HPLC系统：  Waters Alliance 2795分离模块
质谱检测器：Waters/Micromass LCT
UV检测器：  Waters 2487Dualλ吸光度检测器
极性分析条件：
洗脱液A：甲醇
洗脱液B：0.1％在水中的甲酸
梯度：
时间(mins)    A     B
0             10    90
0.5           10    90
6.5           90    10
10            90    10
10.5          10    90
15            10    90
流速：1.0ml/min
柱：Supelco DISCOVERY C₁₈ 5cm×4.6mm i.d.，5μm
MS条件：
毛细管电压：3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)
锥电压：    40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)
源温度：    100℃
扫描范围：  50-1000amu
电离模式：  +ve/-ve电喷射ESI(Lockspray^TM)
LCT系统2
HPLC系统：  Waters Alliance 2795分离模块
质谱检测器：Waters/Micromass LCT
UV检测器：  Waters 2487Dualλ吸光度检测器
分析条件：
洗脱液A：甲醇
洗脱液B：0.1％在水中的甲酸
梯度：
时间(mins)   A     B
0            10    90
0.6          10    90
1.0          20    80
7.5          90    10
9            90    10
9.5          10    90
10           10    90
流速：1ml/min
柱：Supelco DISCOVERY C18 5cm ×4.6mm i.d.，5μm
MS条件：
毛细管电压：3500v(+ve ESI)，3000v(-ve ESI)
锥电压：    40v(+ve ESI)，50v(-ve ESI)
源温度：    100℃
扫描范围：  50-1000amu
电离模式：  +ve/-ve电喷射ESI(Lockspray^TM)
在以下实施例中，用以下关键词识别LCMS条件
LCT1    LCT系统1-极性分析条件
LCT2    LCT系统2-极性分析条件
一般步骤
方法1

向甲苯中的4-溴苯甲醛(3g，16.21mmol)和氰基乙酸乙酯(1.9ml，17.84mmol，1.1当量)加入哌啶(27μl)，利用迪安斯达克(Dean-Stark)分离器将反应混合物回流1小时。在减压下除去溶剂，将残余物用温热的乙酸乙酯研磨，过滤得到所需产物，为一种黄色固体。
方法2

将3-(4-溴苯基)-2-氰基丙烯酸乙酯(1.5g，5.36mmol)在无水甲苯(12ml)中的溶液滴加到0℃的溴化4-氯苯基镁(0.5M在四氢呋喃中的溶液，6.96ml，6.96mmol，1.3当量)。将反应混合物加热到85℃经历3小时，倒在冰上，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，粗产物通过用石油醚-乙酸乙酯/石油醚(5∶95)洗脱的快速二氧化硅层析纯化，得到所需产物。
方法3

将3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-氰基丙酸乙酯(1.91，4.87mmol)、乙酸(10ml)、浓硫酸(5ml)和水(5ml)的混合物回流2小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，粗产物通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱的快速二氧化硅层析纯化，得到所需产物。
方法4

在加入氨(2N在甲醇中的溶液，0.74ml，1.47mmol，2.0当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.17g，0.88mmol，1.2当量)之前，将3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-丙酸(0.25g，0.74mmol)和1-羟基苯并三唑(benatriazole)(0.12g，0.88mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物搅拌15分钟。将反应混合物搅拌16小时，然后在减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物，将标题化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。
方法5

在氮气气氛下，将粗3-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-丙酰胺冷却到0℃，加入氢化铝锂(0.075g，1.97mmol)和乙醚(3ml)。在冷却下，将氯化铝(0.23g，1.69mmol)溶于乙醚(2ml)并加入。将反应混合物搅拌16小时，加水猝灭反应，碱化(2N NaOH)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，粗产物通过用甲醇且随后用在甲醇中的2N氨洗脱的Phenomenex_Strata_SCX柱层析纯化，得到所需产物。
方法7

将氯苯(30ml)中4-(4-溴苯基)-哌啶-4-醇(4.02g，15.7mmol)的悬浮体滴加到0℃氯苯(10ml)中氯化铝(7.32g，54.9mmol)的悬浮体。将反应混合物在0℃搅拌2小时，加冰猝灭反应，然后加入甲基叔丁基醚。搅拌1小时后，过滤收集沉淀，用水、甲基叔丁基醚和水洗涤，得到所需化合物。
方法8

向二氯甲烷(150ml)中4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶(10g，25.8mmol)的悬浮体加入三乙基胺(4.3ml，31.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.4mmol)。搅拌72小时后，加入水，并除去有机层。在干燥(MgSO₄)且在真空中浓缩以作为白色固体提供所需化合物之前，将有机层用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。
方法9

在氮气下，将4-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，11.1mmol)、双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.8g，11.1mmol)、碳酸钾(3.3g，33.3mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯合钯(II)(406mg，0.55mmol)的混合物加热到80℃经历2.5小时。然后使反应冷却，用乙酸乙酯稀释，随后在抽吸下过滤。将固体用乙酸乙酯研磨，以提供所需化合物，为一种米黄色固体。
方法10

使用≤50瓦功率，将4-(4-氯苯基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)、双(三-叔丁基膦)合钯(0)(6mg，3mol％)、4-氯-噻吩并[3，2-d]-嘧啶(0.5mmol)、碳酸钾(299mg，1.4mmol)、乙醇(1.1ml)、甲苯(1.1ml)、甲醇(1.6ml)和水(1.5ml)的混合物在CEM Explorer^TM微波中加热到80℃经历30分钟。除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。粗反应混合物通过用氨-二氯甲烷-甲醇混合物洗脱的SCX离子交换柱纯化，提供被保护的胺。在从甲醇浓缩和再浓缩(x3)之前，通过在室温二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中搅拌30分钟除去保护基。残余物通过用DMAW90至DMAW60梯度洗脱的二氧化硅柱层析纯化。
方法11

将三氯化铝(278mg，2.087mmol)分批加入到氯苯(3ml)中1-(4-溴苯基)-2-甲基氨基-乙醇(160mg，0.696mmol)的搅拌溶液，并在室温搅拌反应混合物17小时。滴加水(2ml)，然后使反应混合物在二氯甲烷(100ml)和饱和NaHCO₃(30ml)之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并在减压下浓缩。然后通过用甲醇且随后用在甲醇中的2N氨洗脱的Phenomenex Strata SCX柱层析使粗产物纯化，得到所需产物。
方法12

向室温二氯甲烷中[2-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-乙基]-甲基-胺(4.3g，13.3mmol)的溶液(150ml)加入三乙基胺(2.22ml，16mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.2g，15mmol)。将混合物搅拌3小时，随后加入水。将有机液分离，然后在真空中浓缩。残余物用2-15％乙酸乙酯/汽油梯度通过二氧化硅柱层析纯化，得到所需化合物，为一种无色油。
方法13

在室温经15分钟向乙酸乙酯(14ml)/水(10ml)中4-氯苄基氰(1g，6.60mmol)和溴酸钠(1.99g，13.19mmol)的溶液滴加水(21ml)中的亚硫酸氢钠(1.37g，13.19mmol)。搅拌4小时后，将反应混合物倒入乙醚中，并使相分离。将水相用乙醚萃取(x2)，有机层合并，用含水饱和硫代硫酸钠洗涤，干燥(MgSO₄)，在真空中除去溶剂，得到溴代-(4-氯苯基)-乙腈，将得到的化合物用于下一步骤。[Ref：JOC，1998，63，6023-6026]
向乙腈(1.4ml)中4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(83mg，0.38mmol，0.9当量)的溶液加入溴代-(4-氯苯基)-乙腈(97mg，0.42mmol，1.0当量)、碘化四丁基铵(8mg，0.08mmol，0.05当量)和碳酸钾(70mg，0.50mmol，1.2当量)。在室温搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂，使得到粗物质在乙酸乙酯和水之间分配。将层分离，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。得到的粗物质通过用50％乙酸乙酯-汽油洗脱的柱层析纯化，得到有些不纯的(4-氯苯基)-(4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙腈。
方法14

向甲苯(42ml)中粗(4-氯苯基)-(4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙腈(自方法22)的溶液分批加入氢化铝锂(159mg，4.2mmol，10.0当量)。将反应混合物加热到回流4小时。用2N氢氧化钠的水溶液很缓慢地猝灭反应，随后加入乙酸乙酯。将混合物过滤，使层分离，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并在减压下浓缩。使用(梯度洗脱)100％DCM至DMAW90柱层析，随后进一步使用制备HPLC，使得到的粗物质纯化，以得到所需产物。
实施例1至4
按照上述方法制备实施例1至4的化合物。


实施例5
5A.4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将无水DMF(1mL)加入到4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(151mg，0.44mmol)和HATU(220mg，0.58mmol)的混合物。将N-乙基二异丙基胺(0.38mL，2.1mmol)加入到溶液中，并将反应混合物搅拌15分钟。加入4-氯苄基胺(70uL，0.57mmol)，在室温和氮气下搅拌溶液23小时。使反应混合物在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)之间分配。水相进一步用二氯甲烷萃取(20mL)。将合并的有机层干燥(Mg₂SO₄)，过滤并浓缩。用二氯甲烷中的4％甲醇洗脱，在二氧化硅上快速柱层析，得到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.38mmol，86％)。
LC-MS(LCT2)m/z 490[M+Na⁺]，R_t 8.09min.
5B.4-氨基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺二盐酸盐

将HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液(7.7ml，31mmol)滴加到4-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-氯-苄基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.20mmol)在甲醇(7.7mL)中的溶液，并在室温搅拌17小时。将溶剂浓缩，得到4-氨基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺二盐酸盐(71mg，0.20mmol，100％)，此化合物用于下一步骤，无需进一步纯化。
¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：2.18(2H，m)，2.64(2H，m)，3.44(4H，m)，4.47(2H，s)，7.36(4H，m).
5C.4-氨基-1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺

将4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.016g，0.094mmol)、4-氨基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺(0.030g，0.098mmol)和三乙基胺(0.07mL，0.50mmol)在正丁醇(0.5mL)中的溶液由微波照射加热到120℃经历1小时。将冷却的溶液通过SCX-II酸性树脂过滤，先用甲醇洗脱，然后用1M氨-甲醇洗脱。将碱性部分合并。用5％甲醇-二氯甲烷洗脱的制备TLC得到4-氨基-1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺，为一种灰白色固体(0.014g，33％)。
LC/MS：(LCT1)[M+J]⁺402，R_t2.98min.¹H(500MHz，MeOD)δ7.89(1H，s)，7.45(1H，d，J＝6Hz)，6.82(1H，d，J＝6Hz)，6.75-6.65(4H，m)，4.10-3.95(2H，m)，3.81(2H，s)，3.20-3.15(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)，1.15-1.05(2H，m)
实施例6
1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基-胺
6A.(1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯

使用实施例5的方法制备标题化合物(AT11980)，不同之处在于用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替4-氨基-哌啶-4-甲酸4-氯-苄基酰胺。
LC/MS：(LCT1)[M+H]⁺334，R_t 4.62min
6B.1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基-胺

将实施例6A的产物在2M HCl(2ml)中的溶液在室温搅拌2小时，然后蒸发至干。在SCX-II酸性树脂上固相萃取(用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的1M NH₃洗脱)，得到去保护的产物。LC/MS(LCT1)：[M+H]⁺234，R_t0.85min.¹H(250MHz，MeOD)δ8.45(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.5Hz)，7.38(1H，d，J＝5.5Hz)，4.95-4.81(2H，m)，3.34-3.29(2H，m)，3.08-2.98(1H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.52-1.36(2H，m).
实施例7
4-(4-氯苄基)-1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基-胺
7A.4-(4-氯苄基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

向0℃异丙基胺(3.71ml，26.45mmol)在THF(110ml)中的溶液加入正丁基锂(10.1ml 2.5M在己烷中的溶液，25.25mmol)。通过套管将所得LDA溶液加入到-78℃哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(5.85g，24.04mmol)在THF(110ml)和HMPA(20ml)中的溶液，并继续搅拌1小时。加入THF(20ml)中的4-氯苄基氯(6.4ml，50.49mmol)，并将溶液温热到室温2小时。搅拌18小时后，加入饱和的含水氯化铵(500ml)，水相用乙醚萃取(2×200ml)。将有机相合并，经硫酸镁干燥，并浓缩至干。通过二氧化硅柱层析(DCM中0.5％甲醇)纯化得到酯，为一种油(3.03g，34％)。LC-MS(LCT1)m/z 390[M+Na⁺]，R_t 8.02min.
7B.4-(4-氯苄基)哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯

向室温二氧杂环己烷(20ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)中4-(4-氯苄基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.515g，4.117mmol)的溶液加入一水合氢氧化锂(3.455g，82.341mmol)。在50℃搅拌2天后，溶液用2M HCl酸化至pH 6，得到的白色沉淀用乙醚萃取(2×100ml)。将有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至干，得到的酸为白色固体(1.460g，100％)。LC-MS(LCT)m/z 376[M+Na⁺]，R_t 7.62min.
7C.4-(4-氯苄基)哌啶-4-基胺

向-15℃酸(1.46g，4.126mmol)和三乙基胺(1.15ml，8.252mmol)在THF(41ml)中的混合物加入氯甲酸异丁酯(0.812ml，6.189mmol)。1小时后，加入叠氮化钠(0.536g，8.252mmol)在水(10ml)中的溶液，并将溶液温热到室温过夜。加入水(100ml)，水相用乙醚萃取(3×50ml)。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠洗涤(50ml)，经硫酸钠干燥。加入甲苯(100ml)，使总体积减至约90ml。将所得溶液温热至90℃经历2小时，然后冷却，并加入到10％盐酸(70ml)中。将双相混合物温热到90℃经历24小时。将有机相分离，并浓缩至干，得到粗胺盐(1.109g)。
使粗胺盐溶于2M NaOH(20ml)，并加入二碳酸二叔丁酯(1.61g，7.391mmol)。2天后，水相用乙醚萃取(2×50ml)。将有机相合并，用1M HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并浓缩。通过柱层析纯化(50％在己烷中的乙醚)得到双BOC-保护的胺(0.685g)，随后通过在室温与二氧杂环己烷(10ml)和甲醇(10ml)中的4M HCl搅拌2天去除保护。浓缩得到所需的胺，为双盐酸盐(0.492g，40％来自酸)。
¹H MR(MeOD)δ7.48-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，3.53-3.47(4H，m)，3.21(s，2H)，2.18-2.13(4H，m).
7D.4-(4-氯苄基)-1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基-胺

根据实施例5C的方法，使实施例7D的产物与4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶反应，得到标题化合物。
LC/MS：(LCT2)[M+H]⁺359，R_t2.73min.¹H(500MHz，MeOD)δ7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.5，2.0Hz)，6.46-6.31(5H，m)，3.51-3.48(2H，m)，2.94-2.89(2H，m)，1.86(2H，s)，0.87-0.82(2H，m)，0.66-0.64(2H，m).
实施例8
C-(4-氯苯基)-C-(1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-甲基胺
8A.4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向室温乙腈(15ml)中(4-氯苯基)哌啶-4-基甲酮盐酸盐(0.996g，3.828mmol)和三乙基胺(2.7ml，19.142mmol)的混合物加入二碳酸二叔丁酯(1.003g，4.594mmol)。在室温16小时后，将混合物蒸发至干，然后在乙酸乙酯(50ml)和1M盐酸(20ml)之间分配。在经过硫酸镁干燥并浓缩至干之前，将有机相分离，相继用饱和含水碳酸氢钠(20ml)、盐水(20ml)洗涤。粗物质通过二氧化硅柱层析纯化(60％在己烷中的乙醚)，得到的酮为一种油(1.116g，90％)。LC/MS：(LCT1)R_t 7.42[M+H]⁺323.
8B.4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向室温甲醇(34ml)中4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.116g，3.446mmol)和乙酸铵(3.188g，41.358mmol)的混合物加入氰基硼氢化钠(0.866g，13.786mmol)。在回流20小时后，将混合物冷却，浓缩，并与1M氢氧化钠(100ml)搅拌。水相用乙醚萃取(3×75ml)，将有机层合并，经硫酸钠干燥并浓缩至干。粗物质通过二氧化硅柱层析纯化(15％在DCM中的甲醇)，得到的胺为一种油(0.913g，82％)。LC/MS(LCT1)：R_t5.56[M-Boc-NH₂]⁺208.
8C.C-(4-氯苯基)-C-哌啶-4-基甲基胺盐酸盐

向室温甲醇(6ml)中4-[氨基-(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.192g，0.591mmol)的溶液加入2M盐酸(6ml)。在搅拌16小时后，将溶液蒸发至干，得到的胺盐为一种白色泡沫(0.174g，99％)。
¹HNMR(MeOD)δ1.40-1.82(2H，m)，2.22-2.50(2H，m)，2.90-3.17(2H，m)，3.35-3.61(2H，m)，4.22(1H，d，9.5Hz)，7.53-7.61(4H，m).
8D.C-(4-氯苯基)-C-(1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-甲基胺

根据实施例5C的方法，使实施例8C的产物与4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶反应，得到标题化合物。LC/MS：(LCT2)[M+H]⁺358，R_t 3.51min.
¹H(250MHz，MeOD)δ8.42(1H，s)，8.01(1H，d，J＝5.5Hz)，7.38-7.31(5H，m)，5.00-4.79(2H，m)，3.60(1H，d，J＝8.5Hz)，3.25-3.02(2H，m)，2.18-1.89(2H，m)，1.48-1.17(3H，m).
实施例9
1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基-胺
9A.(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯

向正丁醇(3.2ml)中4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.55g，0.322mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.646mmol)的混合物加入三乙基胺(0.225mL，1.617mmol)。在100℃加热48小时后，除去溶剂，得到的固体通过二氧化硅柱层析纯化(5％甲醇-二氯甲烷洗脱剂)，得到所需产物，为一种灰白色固体(0.108g，100％)。LC/MS：(LCT1)[M+H]⁺334，R_t6.54min
9B.1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基胺

将(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.108g，0.322mmol)在1M HCl(在乙醚(3mL)和甲醇(3mL)中)中的溶液在室温搅拌24小时，然后蒸发至干。在SCX-II酸性树脂上固相萃取(用MeOH洗脱，然后用在甲醇中的1M氨洗脱)，得到去保护的胺，为一种白色固体(0.076g，100％)。
LC/MS(LCT1)：[M+H]⁺234，R_t 2.24min.¹H(250MHz，MeOD)δ8.36(1H，s)，7.54(1H，d，J＝6.0Hz)，7.49(1H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.64(2H，m)，3.35-3.26(2H，m)，3.07-2.95(1H，m)，2.04-1.99(2H，m)，1.54-1.38(2H，m).
实施例10
4-(4-氨基-哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮和4-(4-氨基-哌啶-1-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
10A.1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物
在冰浴中将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6.35g，53mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液冷却到0-5℃。经10分钟向冷却的溶液加入mCPBA(14g，64mmol)。将所得溶液温热至室温，直到原料完全消耗(2.5h)。将所得浆料过滤，作为间氯苯甲酸盐收集N-氧化物。固体用另外的乙酸乙酯洗涤，干燥，提供10.4g(36mmol)。在水(100mL)中的间氯苯甲酸7-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鎓(10.4g，36mmol)的悬浮体用饱和含水K₂CO₃碱化至pH 11。将混合物冷却(+4℃)过夜，得到晶体，收集晶体，用己烷洗涤，随后用乙醚洗涤，得到1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(3.22g，24mmol，67％)。LC-MS(LCT1)m/z 135.1[M+H⁺]，R_t 2.62min.
10B.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将甲磺酰氯(5mL，64mmol)滴加到DMF(16mL)中1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(3.18g，24mmol)的溶液，并加热到50℃。将所得混合物在72℃加热过夜。将反应混合物冷却到30℃，并用水猝灭反应(50mL)。在冰浴中冷却混合物，加入足够的10M含水NaOH，以将pH提高到7。将所得浆料温热至室温，搅拌15分钟，然后过滤收集产物。固体用水洗涤，在真空中干燥，得到4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.97g，19.5mmol，81％)。LC-MS(LCT1)m/z 153.03[M+H⁺]，R_t 5.77min.
10C.3，3-二溴-4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
经7分钟向50mL叔丁醇中4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，6.5mmol)的搅拌溶液分小批量加入三溴化吡啶鎓90％(7.24g，22.6mmol)。在室温搅拌反应过夜。在真空中除去叔丁醇，将得到的残余物溶于乙酸乙酯-水(200mL∶200mL)。将有机层分离，水层进一步用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩，得到3，3-二溴-4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2.17g，6.6mmol，100％)。LC-MS(LCT1)m/z 326.78[M+H⁺]，R_t 5.75min.
10D.4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将3，3-二溴-4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1.05g，3.15mmol)、乙醇(120mL)和10％Pd/C(391mg)的悬浮体在室温和室压氢化6小时15分钟。将反应混合物通过celite垫过滤，并用甲醇洗涤。将溶剂蒸发，并使粗物质在二氯甲烷(50mL)和饱和含水碳酸氢钠(50mL)之间分配。在两相分离后，水层进一步用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(328mg，1.94mmol，62％)。LC-MS(LCT1：15min run)m/z 169.02[M+H⁺]，R_t 3.96min.
10E.[1-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯

方法A
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.6mmol)、4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(50mg，0.3mmol)、三乙基胺(0.31mL，2.1mmol)和正丁醇(3ml)的脱气混合物在100℃搅拌3.5小时。将溶剂蒸发，粗混合物通过用5％甲醇-二氯甲烷洗脱的快速二氧化硅柱层析纯化，得到[1-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(24.4mg，0.07mmol，24％)。LC-MS(LCT2)m/z 347.22[M+H⁺]，R_t 5.80min.
方法B
将4-氯-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(25mg，0.15mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.3mmol)和N-甲基-吡咯烷酮(0.2ml)的混合物在155℃微波中照射1小时。将溶液在甲醇中稀释，在SCX-II酸性树脂上纯化(先用甲醇洗脱，然后用2M氨-甲醇洗脱)。粗物质进一步通过用10％甲醇-二氯甲烷洗脱的快速二氧化硅柱层析纯化，得到[1-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物。这些化合物通过制备HPLC分离(Discovery C18 Supelco HPLC柱15cm×10mm，5μL；乙腈/水梯度溶剂系统)。
[1-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：6.4mg，0.018mmol，12％，LC-MS(LCT2)m/z 347.22[M+H⁺]，R_t 5.90min
[1-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：1.6mg，0.005mmol，3％，LC-MS(LCT2)m/z 333.27[M+H⁺]，R_t 3.43min
10F.4-(4-氨基-哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮

将三氟乙酸(0.5ml，6.7mmol)滴加到[1-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(4.7mg，0.014mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。在室温搅拌溶液45分钟。将溶剂浓缩，粗混合物在SCX-II酸性树脂(先用甲醇洗脱，然后用2M氨-甲醇洗脱)上纯化，得到4-(4-氨基-哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2，3-二酮(3.5mg，0.014mmol，100％)。
LC-MS(LCT2)m/z247.19[M+H⁺]，R_t 0.79min.¹H(500MHz，MeOD)δ7.84(d，J＝5Hz，1H)，6.60(d，J＝5Hz，1H)，4.22-4.28(m，2H)，3.14-3.21(m，2H)，2.96-3.08(m，1H)，2.00-2.05(m，2H)，1.30-1.62(m，2H).
实施例11
8-[4-氨基-4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

11A.5-氧基(Oxy)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将间氯过苯甲酸(2.76g，16.0mmol)分批加入到室温4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(2g，13.3mmol)在乙酸乙酯(150mL)和丙酮(100mL)的混合物中的搅拌悬浮体。将室温搅拌2天后，得到细沉淀。收集固体，用丙酮洗涤，在真空中干燥，得到5-氧基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(1.9g，86％)，为一种浅灰色粉末。
LC-MS(LCT2)m/z 167.1[M+H⁺]，R_t 1.69min.¹H(500MHz，d₆-DMSO)δ8.00(1H，dd，J＝6.3，1.4Hz)，7.10-6.95(2，m)，4.72(2H，s
11B.8-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将甲磺酰氯(1.2mL)滴加到50℃在DMF(6mL)中5-氧基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.99g，6.0mmol)的溶液。将溶液加热到80℃，并搅拌16小时。将得到的暗色溶液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层用含水NaHCO₃(2×40mL)、盐水(2×40mL)洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。使溶剂蒸发，得到一种粗油(0.36g)。二氧化硅柱层析得到8-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(36mg，3％)，为一种黄色粉末。
LC-MS(LCT2)m/z 185.0[M+H⁺]，R_t 4.68min.¹H(500MHz，d₆-DMSO)δ11.40(1H，s)，7.82(1H，d，J＝6.5Hz)，7.12(1H，d，J＝6.5Hz)，4.75(2H，s).
11C.8-[4-氨基-4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将8-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(6mg，0.03mmol)、4-(4-氯苄基)-哌啶-4-基胺盐酸盐(实施例7C)(9.5mg，0.03mmol)、三乙基胺(0.024mL)在正丁醇(1mL)中的混合物在200℃CEM微波中照射2小时(300W)。冷却后，使溶剂蒸发。粗产物在用氨-甲醇洗脱的SCX-II酸性树脂上纯化，然后通过二氧化硅柱层析(乙酸乙酯∶甲醇3∶1)纯化，得到8-[4-氨基-4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(1mg，8％)。
LC-MS(LCT2)m/z373.3[M+H⁺]，R_t 3.60min.¹H(500MHz，d₄-MeOD)δ7.70(1H，d，J＝6.5Hz)，7.30(2H，d，J＝7.0Hz)，7.23(2H，d，J＝7.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.5Hz)，4.56(2H，s)，3.48(2H，m)，3.30(2H，m)，2.78(2H，s)，2.05(2H，m)，1.60(2H，m).
生物活性
实施例12
测定PKA激酶抑制活性(IC₅₀)
使用PKA催化结构域(购自Upstate Biotechnology(#14-440))和9残基PKA特异性肽(GRTGRRNSI)(也购自UpstateBiotechnology(#12-257))作为底物，可试验本发明化合物的PK抑制活性。将1nM酶最终浓度用于缓冲剂，缓冲剂包含20mM MOPS pH 7.2、40μM ATP/γ³³P-ATP和5μM底物。将化合物加入二甲亚砜(DMSO)溶液中至最终DMSO浓度2.5％。在加入过量正磷酸猝灭活性之前，使反应进行20分钟。然后从Millipore MAPH滤板上的磷酸化蛋白分离未结合的γ³³P-ATP。将板洗涤，加入闪烁体，然后使板在PackardTopcount上经过计数。
计算PKA活性的％抑制并且作图，以确定抑制50％PKB活性(IC₅₀)所需试验化合物的浓度。
实施例1和4的化合物具有小于1μM的IC₅₀值。
实施例13
测定PKB激酶抑制活性(IC₅₀)
化合物抑制蛋白激酶B(PKB)活性基本上如Andjelkovic等人所述测定(Mol.Cell.Biol.19，5061-5072(1999))，但使用一种融合蛋白，这种融合蛋白被描述为PKB-PIF，并由Yang等人充分描述(NatureStructural Biology 9，940-944(2002))。这种蛋白经纯化，并用PDKl活化，如Yang等人所述。用从Calbiochem(#123900)得到的肽AKTide-2T(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)作为底物。将0.6nM酶最终浓度用于缓冲剂，缓冲剂包含20mM MOPS pH 7.2、30μMATP/γ³³P-ATP和25μM底物。将化合物加入DMSO溶液中至最终DMSO浓度2.5％。在加入过量正磷酸猝灭活性之前，使反应进行20分钟。将反应混合物转移到磷酸纤维素滤板，在此肽结合，而未用的ATP被洗掉。冲洗后，加入闪烁体，结合的活性由闪烁计数测定。
计算PKB活性的％抑制并且作图，以确定抑制50％PKB活性(IC₅₀)所需试验化合物的浓度。
按照上述规程，发现实施例1至5、7和8的化合物的IC₅₀值小于1μM，而实施例6和11的化合物分别具有小于5μM的IC₅₀值，并且实施例9和10的化合物具有小于50μM的IC₅₀值。
实施例14
抗增殖活性
通过检测化合物在一些细胞系中抑制细胞生长的能力，可测定本发明化合物的抗增殖活性。细胞生长抑制用Alamar Blue测定法测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.Journal ofImmunological Methods 1998，213，157-167)。此方法是根据活细胞将刃天青还原成其荧光产物试卤灵的能力。对于各增殖试验，将细胞平板接种到96孔板上，并在加入抑制剂化合物经另外72小时之前，使细胞恢复16小时。在培育期结束，加入10％(v/v)Alamar Blue，并且在535nM ex/590nM em测定荧光产物之前，再培育6小时。在非增殖细胞试验的情况下，在加入抑制剂化合物经另外72小时之前，将细胞保持融合96小时。如前通过Alamar Blue试验测定活细胞数。所有细胞系均得自ECACC(European Collection of cell Cultures)或ATCC。
实施例15
(i)片剂制剂
通过混合50mg化合物与197mg乳糖(BP)(作为稀释剂)和3mg硬脂酸镁(作为润滑剂)并以已知方式压成片，制备包含式(I)化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊剂制剂
通过混合100mg式(I)的化合物与100mg乳糖，并且将得到的混合物填入标准不透明硬明胶胶囊，从而制备胶囊剂制剂。
(iii)可注射制剂I
通过将式(I)的化合物(例如盐形式)溶于含10％丙二醇的水，以得到1.5％重量浓度的活性化合物，可制备用于注射给药的胃肠外组合物。然后将溶液过滤灭菌，填入安瓿并且密封。
(iv)可注射制剂II
通过将式(I)的化合物(例如盐形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水，将溶液灭菌性过滤，并填入可密封的1ml小瓶或安瓿，制备用于注射的胃肠外组合物。
v)可注射制剂III
通过将式(I)的化合物(例如盐形式)以20mg/ml溶于水，可制备由注射或输注静脉内输药的制剂。然后将小瓶密封并高压灭菌。
vi)可注射制剂IV
通过将式(I)的化合物(例如盐形式)以20mg/ml溶于含缓冲剂(例如，0.2M乙酸盐pH 4.6)的水，可制备由注射或输注静脉内输药的制剂。然后将小瓶密封并高压灭菌。
(vii)皮下注射制剂
通过将式(I)的化合物与药用级玉米油混合成5mg/ml浓度，制备用于皮下给药的组合物。将组合物灭菌，并填入适合的容器中。
viii)冻干制剂
将配制的式(I)化合物的等分部分放入50ml小瓶中，并且冻干。在冻干期间，用一步冷冻方案在(-45℃)冷冻组合物。使温度升高到-10℃退火(annealing)，然后降低到-45℃冷冻，随后在+25℃初级干燥约3400分钟，随后以渐增步骤进行二级干燥(如果温度达到50℃)。在初级干燥和二级干燥期间的压力设定在80毫托。
等同意义
前述实施例用于说明本发明，不应将这些实施例解释为强加于本发明范围的任何限制。显而易见，可在不脱离本发明的原则下对实施例中所述和说明的本发明的具体实施方案作出很多修改和变化。所有这些修改和变化旨在为本申请所包含。