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1、10申请公布号CN102010386A43申请公布日20110413CN102010386ACN102010386A21申请号201010538126622申请日20101110C07D295/09620060171申请人武汉武药科技有限公司地址430035湖北省武汉市硚口区古田路5号72发明人朱墨张波郭亚兵74专利代理机构北京鼎佳达知识产权代理事务所普通合伙11348代理人蒋常雪54发明名称一种制备盐酸曲美他嗪的方法57摘要本发明涉及一种制备盐酸曲美他嗪的方法，以2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以钯炭为催化剂进行催化氢化反应，进而成盐生成盐酸曲美他嗪，氢化反应中使用的溶剂是水和乙醇组成。
2、的混合溶液。该溶液既保证了反应能完全进行，又不会造成2，3，4三甲氧基苯甲醛局部过量，可减少杂质的生成。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页CN102010388A1/1页21一种制备盐酸曲美他嗪的方法，以2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以钯炭为催化剂进行催化氢化反应，进而成盐生成盐酸曲美他嗪，其特征在于氢化反应中使用的溶剂是水和低级醇组成的混合溶液。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶液中乙醇水为15719V/V。4根据权利要求1。
3、、2所述的方法，其特征在于制备高纯度盐酸曲美他嗪的工艺如下将2，3，4三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、10钯炭催化剂、水和乙醇混合溶液投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在0812MPA，在7075搅拌反应，吸氢15小时后，反应物不再吸氢，冷却、卸压，过滤除去钯炭，滤液浓缩后加入二氯甲烷，过滤除去哌嗪，滤液减压浓缩得淡黄色油状物，然后加入乙醇，盐酸调节PH12，过滤得盐酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶剂重结晶、过滤、干燥后得盐酸曲美他嗪。权利要求书CN102010386ACN102010388A1/4页3一种制备盐酸曲美他嗪的方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备抗。
4、心绞痛药盐酸曲美他嗪的方法。背景技术0002盐酸曲美他嗪TRIMETAZIDINEHYDROCHLORIDE，化学名为12，3，4三甲氧苯基甲基哌嗪盐酸盐，结构式如式1所示00030004式10005盐酸曲美他嗪最初由法国施维雅公司于20世纪70年代研制，为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。对心绞痛患者的对照实验显示，曲美他嗪可以增加冠脉血流储备，因此在开始治疗的第15天起，能延迟运动诱发的缺血的发生，限制血压的快速波。
5、动而心率没有明显的改变，显著降低心绞痛发作的频率，显著降低硝酸甘油的消耗量。0006式2所示的化合物是在制备盐酸曲美他嗪原料药过程中最易产生的杂质简称杂质A。00070008现有技术中，已经公开报道制备曲美他嗪的方法有多种，其中0009US5142053以2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，在5PDC的催化下氢化还原胺化得曲美他嗪。0010说明书CN102010386ACN102010388A2/4页40011该工艺的优点工艺简单，原料易得且收率高。0012我们按照上述工艺，进行实验，但我们通过实验发现，以该法所得到的曲美他嗪中杂质式2化合物含量高达14，需经。
6、过多次重结晶才能除去。发明内容0013本发明的目的就是提供一种工艺简单，适合工业化生产，且产品收率和产品质量均令人满意的盐酸曲美他嗪的制备方法。0014本发明的技术方案是以2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，以水为主要溶剂辅助以少量的低级醇组成的混合溶液中进行胺化还原反应，以钯炭为催化剂，再成盐制得盐酸曲美他嗪。0015所述的低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。0016我们选择醇水混合溶剂的依据如下0017我们认为US5142053公开的工艺中，以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂，是造成杂质式2化合物较高的主要原因。0018因为从杂质式2化合物的结构可以看出，过量的2，3，4三甲氧基苯甲醛。
7、易产生杂质式2化合物，因此反应中如果要减少杂质的产生，必须要使2，3，4三甲氧基苯甲醛在反应中不过量。或者是局部不过量。0019本反应中，2，3，4三甲氧基苯甲醛溶于乙醇，不溶于水，哌嗪易溶于水，溶于乙醇。0020使用乙醇为溶剂，2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇，如果操作不仔细，极易造成2，3，4三甲氧基苯甲醛局部过量，产生杂质。0021本发明使用醇水混合溶剂，可使2，3，4三甲氧基苯甲醛局部过量的情况不会发生。同时保证了反应能完全进行。0022本发明使用醇水混合溶剂，溶剂能溶解哌嗪而2，3，4三甲氧基苯甲醛只能微溶，溶剂里面的哌嗪与2，3，4三甲氧基苯甲醛比率大大过量，不会造成2，。
8、3，4三甲氧基苯甲醛局部过量的情况。这样就可降低副产物的产生，随着反应的进行和溶剂中2，3，4三甲氧基苯甲醛浓度的降低，未溶解的2，3，4三甲氧基苯甲醛从而不断溶解，这样，既保证了反应能完全进行，又不会造成2，3，4三甲氧基苯甲醛局部过量的情况。而产物曲美他嗪因为在水中微溶，曲美他嗪随着反应的进行在溶剂中浓度的提高而呈固体不断析出。0023我们发现醇水混合溶剂中乙醇水为15719V/V所得盐酸曲美他嗪的产品纯度HPLC高，可达9950以上。0024具体的实验数据见下表0025说明书CN102010386ACN102010388A3/4页5002600270028分析用乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂。
9、质的高效液相图的数据0029其中在保留时间945分钟，出现峰高596795MAU，峰面积195235MAUMIN，含量为9837，这个峰是盐酸曲美他嗪。0030其中在保留时间1471分钟，出现峰高10116MAU，峰面积2834MAUMIN，含量为143，这个峰是杂质A的峰。00310032分析用水和乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图的数据0033其中在保留时间929分钟，出现峰高481575MAU，峰面积143019MAUMIN，说明书CN102010386ACN102010388A4/4页6含量为9992，这个峰是盐酸曲美他嗪。0034其中在保留时间1449分钟，出现峰高0427MA。
10、U，峰面积012MAUMIN，含量为008，认为不含有杂质A。0035本发明所述制备盐酸曲美他嗪的方法如下0036将2，3，4三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、10钯炭催化剂、水和乙醇混合溶液投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在0812MPA，在7075搅拌反应，吸氢15小时后，反应物不再吸氢，冷却、卸压，过滤除去钯炭，滤液浓缩后加入二氯甲烷，过滤除去哌嗪，滤液减压浓缩得淡黄色油状物，然后加入乙醇，盐酸调节PH12，过滤得盐酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶剂重结晶、过滤、干燥后得盐酸曲美他嗪。0037本发明所述的制备方法，工艺简单，克服了原来工艺中产品纯度低的难点，适合工业化大生产，且所。
11、得产品纯度高、质量好、收率高。附图说明0038附图1用乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图0039附图2用水和乙醇作溶剂盐酸曲美他嗪及杂质的高效液相图具体实施方式0040下面结合实施例对本发明作进一步的描述。0041实施例10042将2，3，4三甲氧基苯甲醛196克10摩尔、无水哌嗪344克40摩尔、10钯炭催化剂10克、2700毫升水和300毫升乙醇投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在0812MPA，在7075搅拌反应，吸氢15小时后，反应物不再吸氢，冷却、卸压，过滤除去钯炭，滤液浓缩后加入500毫升二氯甲烷，过滤除去哌嗪，滤液减压浓缩得淡黄色油状物，然后加入2000毫升。
12、乙醇，盐酸调节PH12，过滤得盐酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶剂重结晶后得盐酸曲美他嗪2752克081摩尔，收率81，纯度9992高效液相。0043实施例20044将2，3，4三甲氧基苯甲醛196克10摩尔、无水哌嗪172克20摩尔、10钯炭催化剂10克、2040毫升水和360毫升乙醇投入氢化釜中，氢化及后处理方法同实施例1，得产物2473克073摩尔，收率73，纯度9959高效液相。0045实施例30046将2，3，4三甲氧基苯甲醛196克10摩尔、无水哌嗪258克30摩尔、10钯炭催化剂10克、2560毫升水和240毫升乙醇投入氢化釜中，氢化及后处理方法同实施例1，得产物2649克078摩尔，收率78，纯度9963高效液相。说明书CN102010386ACN102010388A1/2页7附图1说明书附图CN102010386ACN102010388A2/2页8附图2说明书附图CN102010386A。