一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法.pdf

本发明涉及一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法，属于不饱和的含氮杂环化合物的发明领域。本发明将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合在80℃～110℃反应0.5～2h，冷却到室温，然用碱调pH＝7～9，然后加入有机醇溶剂，再加入铵化剂和一种活化剂钾盐，100℃～200℃反应2～5h，降温到90℃～100℃，然后以1～3ml/min速度滴加盐酸15～30min，反应1～3h，得到乳酸依沙吖啶中间体。本发明还提供了另外类似的一种方案。本发明更换了传统的合成方法中的原料，使用新的铵化剂，不仅避免了污染环境，并且提高了收率。

1、  一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法，其特征在于：采用以下两种方案之一：
方案一：
(1)2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制备
将原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸和三氯氧磷以摩尔比1∶2混合升温到80℃～110℃反应0.5～2h，倒入碎冰水中，搅拌，用氨水调pH＝7～9，搅拌、抽滤，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶；
(2)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制备
将步骤(1)中所得到的产品2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶用醇类有机溶剂溶解，然后加入铵化剂和一种活化剂钾盐，70℃～200℃反应2～5h，除去溶剂，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶；其中铵化剂和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩尔比为1∶3；钾盐和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩尔比为1∶3；
(3)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐的制备
将步骤(2)中所得到的产品2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶在水中100℃回流反应2～4h，然后以1～3ml/min速度滴加盐酸15～30min，继续反应1～3h，冷却到室温，除水得到乳酸依沙吖啶的中间体2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐；
方案二：一锅反应法制备乳酸依沙吖啶的中间体2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐：
将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合在80℃～110℃反应0.5～2h，冷却到室温，然用碱调pH＝7～9，然后加入有机醇溶剂，再加入铵化剂和一种活化剂钾盐，70℃～200℃反应2～5h，降温到90℃～100℃，然后以1～3ml/min速度滴加盐酸15～30min，反应1～3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐；其中铵化剂和2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶3；钾盐和2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶3。

2、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：铵化剂为硫酸铵、氯化铵、溴化铵、碳酸铵、尿素或醋酸铵。

3、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：活化剂钾盐为氯化钾、溴化钾、硫酸钾或碳酸钾。

4、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：醇类有机溶剂为乙醇、异丙醇、甘油、乙二醇或甲醇。

5、  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：方案二中的的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。

一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法
技术领域
本发明属于不饱和的含氮杂环化合物的发明领域，具体是制备乳酸依沙吖啶中间体的一种新的绿色化学的合成方法。
背景技术
乳酸依沙吖啶，又名为：利凡诺，雷佛奴尔，是一种消毒防腐药，化学名称为：α-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的乳酸，外文名：Ethacridine Lactate。本品为外用杀菌防腐剂，对革兰阳性细菌及少数革兰阴性细菌有较强的杀灭作用，对球菌尤其是链球菌的抗菌作用较强。用于各种创伤，渗出、糜烂的感染性皮肤病及伤口冲洗。本品刺激性小，一般治疗浓度对组织无损害。其结构式如下：

制备乳酸依沙吖啶的关键中间体是2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐，其结构式如下：

如何合成得到更多具有良好药理活性的吖啶类化合物，这一课题一直是人们研究的重点，人们寻求采用各种化学药品来进行吖啶类化合物的合成。目前在主要的合成工作中，Bernthse的方法最为普遍[Frank D.P.PolyphosphoricAcid in the Bernthsen Reaction[J].J.Org.Chem.，1962，27：2658-2659.]，采用二苯胺与羧酸类化合物在ZnCl₂的催化作用下进行缩合，合成路线如下：

在众多的合成工作中，利用取代的邻氨基苯甲酸与溴苯[周运友，严正权，胡蕾，等.新型荧光试剂N-9-吖啶基氨基乙酸及其甲酯的合成[J].合成化学，2004，12(6)：583-586.]进行缩合，也是此类化合物合成中经常采用的方法，得到的目标化合物主要是9-取代的吖啶，合成路线如下图：

同时人们选择适当的原料，利用合成喹啉的方法也进行了许多y吖啶类化合物的合成，其中9-氨基吖啶主要是利用邻氨基苯甲酸与环酮[周金培，张惠斌.四氢吖啶类化合物的合成及其生物活性[J].中国药物化学杂志，2000，10(3)：172-175.]反应来合成，合成路线如下图：

近年来，如何实现对环境友好的绿色有机合成成为化学家们比较迫切的课题，人们面临着日益短缺的资源和能源和越来越严重的环境污染问题，要求化学合成研究能够在尽可能少污染或无污染的情况下进行，也就是实现绿色化学合成。而绿色化学合成是指化学反应过程以“原子经济性”为基本原理，要求在获取新物质的化学反应中充分利用参与反应的每个原料原子，实现“零”排放，不产生污染。这个研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂和产品的绿色化开展的。所以本发明旨在探索吖啶类化合物合成中采用新合成方法，期望能实现有关吖啶类衍生物的绿色合成。
在制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐中间体的过程中，现有的合成路线中对2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶9位氯进行胺化时需用大量的苯酚和氨水，而反应后废液直接排入大自然，这严重污染了环境，不符合当前的绿色化学要求。
本发明更换了传统的合成方法中的原料，使用新的铵化剂来制备乳酸依沙吖啶中间体，不仅避免了污染环境，并且提高了收率，取得了令人满意的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、产物收率高且生产成本低的乳酸依沙吖啶的关键中间体的合成方法。
本发明的目的还在于提供一种一锅反应法生产乳酸依沙吖啶的关键中间体的合成方法。
本发明所提供的一种制备乳酸依沙吖啶中间体的方法，其特征在于：采用以下两种方案之一：
方案一：
(1)2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的制备
将原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸和三氯氧磷以摩尔比1∶2混合升温到80℃～110℃反应0.5～2h，倒入碎冰水中，搅拌，用氨水调pH＝7～9，搅拌、抽滤，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶；
(2)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的制备
将步骤(1)中所得到的产品2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶用醇类有机溶剂溶解，然后加入铵化剂和一种活化剂钾盐，70℃～200℃反应2～5h，除去溶剂，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶；其中铵化剂和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩尔比为1∶3；钾盐和2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的摩尔比为1∶3；
(3)2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐的制备
将步骤(2)中所得到的产品2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶在水中100℃回流反应2～4h，然后以1～3ml/min速度滴加盐酸15～30min，继续反应1～3h，冷却到室温，除水得到乳酸依沙吖啶的中间体2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐；
方案二：
一锅反应法制备乳酸依沙吖啶的中间体2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐：将三氯氧磷和原料2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸以摩尔比2∶1混合在80℃～110℃反应0.5～2h，冷却到室温，然用碱调pH＝7～9，然后加入有机醇溶剂，再加入铵化剂和一种活化剂钾盐，100℃～200℃反应2～5h，降温到90℃～100℃，然后以1～3ml/min速度滴加盐酸15～30min，反应1～3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐，其中铵化剂和2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶3；钾盐和2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸的摩尔比为1∶3。
铵化剂为：硫酸铵、氯化铵、溴化铵、碳酸铵、尿素或醋酸铵，优选为硫酸铵。
活化剂钾盐：氯化钾、溴化钾、硫酸钾或碳酸钾，优选为硫酸钾。
有机醇溶剂：乙醇、异丙醇、甘油、乙二醇或甲醇，优选为乙醇。
上述方案二中，碱为：氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，优选为氨水。
本发明的合成路线如下：


本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)在制备2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶的过程中(反应a)，避免使用剧毒的有机溶剂，用反应原料兼做溶剂，这样不仅降低了原料成本的投入，而且避免了污染环境，保护了大自然，同时还简化了生产工艺，提高了反应收率。
(2)制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的过程中(反应b)，没有选择常用的苯酚做反应原料，也没有选择用氨水做氨化剂；而是用铵盐和活化剂钾盐代替，不仅降低了原料成本的投入，而且避免了污染环境，保护了大自然，同时还简化了生产工艺，提高了反应收率。
(3)制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐的过程中(反应c)，本发明选择了一种更简单更易操作的方法。
(4)一锅反应法制备2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐过程中(反应d)，该方法的建立为工业化生产乳酸依沙吖啶提供了一个很好的思路，避免了污染环境，简化了工艺，降低了生产成本，提高了反应收率。
具体实施方式
实施例1
(1)向100ml的圆底烧瓶中加入2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸5g，然后加入5ml三氯氧磷，升温到回流100℃，保温反应0.5h，把反应混合物倒入大量的碎冰水中，搅拌至粘稠物完全分散，然后用氨水调pH值到8，抽滤，用大量水洗，得到墨绿色固体5g，收率为100％。
(2)向100ml的圆底烧瓶中加入5g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，乙醇100ml，硫酸铵4.3(2当量)g，硫酸钾5.76(2当量)g，80℃回流反应3小时，冷却到室温，除去溶剂得2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶3.75g，收率为80.2％。
(3)取3.75g2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶加入到100ml圆底烧瓶中，在水中100℃回流反应2h，然后以1ml/min速度滴加盐酸30min，继续反应2h，冷却到室温，除水得2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐4.22g，收率100％。
实施例2
向100ml的圆底烧瓶中加入2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸1g和1ml三氯氧磷，升温到回流100℃，保温反应0.5h，冷却到室温，用氨水调pH值到7，然后加入乙醇40ml，再加入硫酸铵0.87g(2当量)，硫酸钾1.15g(2当量)，升温到100℃，保温反应3h，降温到90℃，然后以2ml/min速度滴加盐酸30min，反应2h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐，冷却到室温，抽滤，得产品0.87g，收率为83.8％。
实施例3
在方案一的步骤(2)中，0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，异丙醇20ml，硫酸铵0.4g，碳酸钾0.4g，90℃回流反应4小时，干燥得产品0.06g，收率为66.7％。其他步骤同实施例1。
实施例4
在方案一的步骤(2)中，0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，甘油20ml，碳酸铵0.1g，190℃反应1.5h，得产品0.05g收率为55.5％。其他步骤同实施例1。
实施例5
在方案一的步骤(2)中，加入0.1g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，乙醇20ml，醋酸胺0.1g，氯化钾0.05g，80℃回流反应2h，干燥得产品0.02g，收率为22.7％。其他步骤同实施例1。
实施例6
在方案一的步骤(2)中，加入0.5g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，异丙醇50ml，尿素1g，硫酸铵1g，90℃回流反应1.5h，得产品0.35，收率为76.1％。其他步骤同实施例1。
实施例7
在方案一的步骤(2)中，向100ml的圆底烧瓶中加入0.5g2-乙氧基-6-硝基-9-氯吖啶，乙醇50ml，尿素0.2g，硫酸铵0.43g，硫酸钾0.57g，回流反应1.5h，得产品0.40g，收率为79.5％。其他步骤同实施例1。
实施例8
向100ml的圆底烧瓶中加入2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸1g，加入1ml三氯氧磷，100℃回流反应1h，用氨水调pH值到8，加入异丙醇40ml，加入硫酸铵1g，硫酸钾1g，100℃回流反应3h，降温到90℃，然后以3ml/min速度滴加盐酸10min，反应3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐，冷却到室温，抽滤，得0.9g产品，收率为85.7％。其他步骤同实施例2。
实施例9
向100ml的圆底烧瓶中加入2-对乙氧基苯氨基-4-硝基苯甲酸1g，加入1ml三氯氧磷，100℃回流反应1h，用2N氢氧化钾调pH值到8，加入异丙醇40ml，加入硫酸铵1g，硫酸钾1g，100℃回流反应2.5h，降温到90℃，然后以1.5ml/min速度滴加盐酸20min，反应3h，得到2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶盐酸盐，冷却到室温，抽滤，得0.76g产品，收率为72.3％。