四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法.pdf

四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，涉及一类化合物的合成方法，先将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中常温搅拌，再加入有机醛，加热搅拌或微波辐射，再第二次加入有机醛和醋酸铵后搅拌均匀，经加热或微波辐射，然后加入卤代烃后加热或微波辐射，最后将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得四取代咪唑类药物分子或其类似物。本发明无毒、对环境无害，成本较低，产率较高，可以缩短反应时间，降低能耗，提高合成效率，所有步骤都在一个反应器中进行，中间不需要分离处理，属于多步一锅反应。

1.  四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其步骤包括：
1)将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中常温搅拌；
2)加入有机醛，加热搅拌或微波辐射；
3)直接加入有机醛和醋酸铵后搅拌均匀；
4)加热或微波辐射；
5)加入卤代烃后加热或微波辐射；
6)将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得四取代咪唑类药物分子或其类似物。

2.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于步骤1)中搅拌时间为5±1分钟。

3.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于步骤2)、步骤4)和步骤5)中所述微波辐射的频率为150-500Hz，辐射时间为10±5分钟。

4.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于步骤2)、步骤4)和步骤5)中加热至混合液的温度分别为50～100℃，保持时间分别为30±10分钟。

5.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于步骤3)中搅拌时间为5±1分钟。

6.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于所述步骤2)中加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为200∶1。

7.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于所述步骤3)中加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为100∶1；醋酸铵与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为100∶1。

8.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于所述NaOH水溶液的摩尔浓度为10％，加入的NaOH水溶液与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为1ml∶1g。

9.  根据权利要求1所述的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法，其特征在于所述溶剂为水、乙醇、丙二醇或甘油类的极性溶剂。

四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及一类化合物的合成方法，特别涉及一种四取代咪唑类药物分子，如Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐)及其类似物的合成方法。
背景技术
以Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐)分子为代表的四取代咪唑类化合物是一类具有很好生物活性的化合物。Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐)分子本身是从中草药中分离出来的天然化合物，其具有抗各类癌细胞的生物活性。该类分子具有很好的药物开发前景。
现有的四取代咪唑类化合物的合成方法都是多步有机合成反应进进行的。反应步骤长而且产率不高，虽然有文献报道四取代咪唑类化合物的合成可以采用邻二酮、醛和有机胺三组分缩合反应。但是该方法需要加入诸如K₅CoW₁₂O₄₀·3H₂O等金属催化剂，该类催化剂具有对于环境不友好、难以处理、代价昂贵等缺点。该方法不可能以简单的醛为原料直接合成四取代的咪唑类化合物。同时现有的合成四取代咪唑类化合物的方法大多数都是采用诸如醋酸等酸性溶剂中回流1小时以上，该类溶剂因为极性较大回收困难等原因同样会对环境造成很大的污染。而且长时间的回流对于能量的消耗也巨大。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，研制一种环保的四取代咪唑类药物分子及其类似物的合成方法。
本发明步骤包括：
1)将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐、NaOH水溶液和溶剂加入反应容器中常温搅拌；
2)加入有机醛，加热搅拌或微波辐射；
3)直接加入有机醛和醋酸铵后搅拌均匀；
4)加热或微波辐射；
5)加入卤代烃后加热或微波辐射；
6)将溶液与冰水混合，抽滤出固体，用乙醇重结晶即得四取代咪唑类药物分子或其类似物。
本发明步骤1)中搅拌时间为5±1分钟。
步骤2)、步骤4)和步骤5)中所述微波辐射的频率为150-500Hz，辐射时间为10±5分钟。
步骤2)、步骤4)和步骤5)中加热至混合液的温度分别为50～100℃，保持时间分别为30±10分钟。
步骤3)中搅拌时间为5±1分钟。
为了节约原料，所述步骤2)中加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为200∶1。
所述步骤3)中加入的有机醛与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为100∶1；醋酸铵与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为100∶1。
所述NaOH水溶液的摩尔浓度为10％，加入的NaOH水溶液与卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐的投料质量比为1ml∶1g。
所述溶剂为水、乙醇、丙二醇或甘油等极性溶剂。
本发明的反应式为：

式中，表示N-烷基苯并咪唑溴盐。
该反应方程式适用于该方法的不同醛为带有各种取代基的有机醛类化合物。
本发明的优点和效果在于：
1、本发明以卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐为原料，无毒、对环境无害，是一种环境友好的催化剂。
2、本发明方法中采取的溶剂是水或者简单醇类化合物，水是一种来源广泛，成本较低且对环境无害的溶剂，同时四取代咪唑的产率较高。
3、步骤2、4和5中可以采取简单的微波辐射的方法代替常规加热，这样可以缩短反应时间，降低能耗，提高合成效率。
4、本发明所有步骤都在一个反应器中进行，中间不需要分离处理，属于多步一锅反应。
具体实施方式
一、合成四取代咪唑类药物分子Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐)的具体步骤如下：
1、将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐10mg、摩尔浓度为10％的NaOH水溶液10ml和50ml水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反应容器中常温搅拌5±1分钟。
2、向溶液中加入乙醛2g，加热至混合液的温度为50～100℃，并搅拌5±1分钟。
3、将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
4、向混合溶液中再加入乙醛1g和醋酸铵1g混合均匀后，将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
5、向混合溶液中加入苄氯1g，混合均匀后，将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
6、反应结束后，将溶液倾倒入100g冰水混合液中，抽滤出固体，用乙醇重结晶即可得到最终的化合物-Lepidiline B(1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐)。
1，3-二苄基2，4，5-三甲基咪唑氯盐(Lepidiline B)分子的结构为：

二、如果将上例步骤2和4中的醛换成其他取代的有机醛类化合物，步骤5中的卤代烃换成其它类型的卤代烃则可以得到各类取代基的四取代咪唑类化合物。
如，以四取代咪唑类药物分子1，3-二乙基-2-苯基4，5-二甲基咪唑氯盐的合成为例，合成步骤如下：
1、将卡宾催化剂N-烷基苯并咪唑溴盐10mg、摩尔浓度为10％的NaOH水溶液10ml和50m1水(或者乙醇，或者丙二醇、甘油)加入反应容器中常温搅拌5±1分钟。
2、向溶液中加入乙醛2g，加热至混合液的温度为50～100℃，并搅拌5±1分钟。
3、将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
4、向混合溶液中再加入苯甲醛1g和醋酸铵1g混合均匀后，将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
5、向混合溶液中加入氯乙烷1g，混合均匀后，将溶液放置到装有回流冷凝管的化学实验用微波炉里，在150-500Hz的频率下辐射10±5分钟。或采用加热搅拌的方法，可将混合溶液加热到50～100℃下搅拌30±10分钟。
6、反应结束后，将溶液倾倒入100g冰水混合液中，抽滤出固体，用乙醇重结晶即可得到最终的化合物-1，3-二乙基-2-苯基-4，5-二甲基咪唑氯盐。
分子结构式为：