制备六氢哒嗪－3－羧酸衍生物的方法.pdf

本发明的一个主题是制备式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物的方法

其中R表示饱和或不饱和、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、
或取代或未取代的芳基，特征在于在pK大于或等于8.5的碱性条件下，在
一种选自酮的有机溶剂中，式(II)化合物

其中R²表示取代或未取代的芳基，和

R³表示卤素原子或离核(nucleofugal)的有机基团，

与式(III)化合物反应

其中R具有上述含义，

得到式(IV)四氢-1，2，3-哒嗪-三羧酸酯中间体化合物

其中R和R²具有上述含义，式(IV)化合物不分离出来，用碱性水介质处
理，得到式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物。

按照本方法，有机溶剂的用量非常小。只有第一步反应在酮类有机溶剂
存在中进行，因而是无毒的。

不从介质中分离式(IV)中间体四氢-1，2，3-哒嗪-三羧酸酯化合物。因此
没有必要象专利申请WO99/55724第9页的实施例1d)那样进行酸处理和
有机溶剂萃取。

由于进行第二步反应的溶剂是水因而不引起任何问题，避免了使用随后
必须去除的醇溶剂，如上文引证的现有技术文件第9和10页实施例1中e
段的情况。

按照本发明方法的生产效率因而显著提高。

此外，通过从水/溶剂两相介质中结晶而简单地完成最终的式(I)衍生
物的回收，从而避免了现有技术方法中所实施的用二氯甲烷的多次萃取。

本发明的方法允许式(I)衍生物以其外消旋或其光学活性R型或S型
得到。

用作起始物的式(II)和式(III)化合物是已知化合物，它们是商业上
可得到的或可以按照已知方法制备的。

在式(I)和式(III)化合物中，当R代表烷基时，它特别是C₁-C₈烷
基。它可以是饱和的或不饱和的，例如烯丙基或乙烯基。可以特别地提到的
取代基包括卤素原子如氯，优选不在1位。

当R表示芳烷基时，它优选是式-CH-R¹的基团，其中R¹是取代的或未
被取代的芳基。

R¹可以带有一个或多个取代基，所述取代基特别是选自卤素原子，例
如氯，和烷基，特别是C₁-C₃烷基。

R也可以表示任意地带有一个或多个取代基的芳基，所述取代基尤其是
选自烷基，特别是C₁-C₄烷基，烷氧基，特别是C₁-C₄烷氧基，苯氧基和卤素
原子，如氯和氟。

术语“芳基”是指单环或多环的烃基(hydrocarbon-based)芳香基团，环
可以稠合，特别是C₆-C₁₄基团，如萘基或联苯基，优选苯基。

R²可以表示直链或支链、取代或未取代的烷基，尤其是C₁-C₂₀烷基，特
别是C₁-C₈烷基、优选C₁-C₄烷基。可特别提及的R²的取代基包括烷氧基，尤
其是甲氧基和乙氧基。

可提及的R²基团的例子包括异丙基和异丁基。甲基和乙基是适用
的。

R³表示卤素原子或有机基团，该有机基团在本方法的条件下容易与分子
其他部分分离，例如甲磺酸盐(酯)或甲苯磺酸盐(酯)基团。

作为R³表示的卤素原子，可以提及的是氯、溴或碘原子，并优选氯或溴
原子。

已经发现，现有技术方法的改进在于式(II)化合物在选自酮的有机溶
剂介质中与式(III)化合物起反应。可以提及的酮包括甲基乙基酮、甲基异
丁基酮、甲基叔丁基酮和二异丙基酮，单独或作为混合物使用。

丙酮是优选的溶剂。

每摩尔式(III)化合物化合物(II)的一般用量为1-1.5mol，并优选1-1.1
mol。

反应在pK大于或等于8.5的碱存在的条件下发生。可提及的碱包括碱金
属碳酸盐，特别是钠或钾的碳酸盐，以及叔胺，例如三乙基胺或N-甲基吗啉。
在介质中碱的量优选为2-3mol每摩尔式(II)化合物。

为使反应更容易，可以将固-液相转移催化剂如四烷基季铵盐，或表面
活性剂加入到反应介质中。

反应温度取决于所使用的溶剂，一般在50℃和100℃之间。优选的温度
是在55℃和65℃之间。反应时间也取决于所使用的溶剂，一般为约25-35小
时。

与现有技术的方法相比，本方法不分离形成的式(IV)中间体肼衍生物。
已经发现，在不必分离该中间体的新的反应条件下，可有利地使它发生反应。
因此避免了当想回收它时所必须的许多处理和萃取，并避免了由此造成的产
物的损失。

式(IV)化合物用碱性水介质处理。优选水性介质应是高碱性的；特别
是，pH应大于或等于12。

碱性是由无机物或有机化合物提供的。选自碱金属氢氧化物的无机碱，
特别是，氢氧化钠和氢氧化钾是适用的。作为提供高碱性的有机化合物，可
以提及的是碱金属或碱土金属的醇盐，例如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁
醇盐。

相对于化合物(III)，碱的用量一般在3和6摩尔当量之间。4-5摩尔当
量的量是适用的。所选择的碱量可以一份或多份提供。

由于实际的原因，碱金属氢氧化物优选以水溶液使用。

已经发现，用水作为溶剂进行第二步反应更加有利。

水的用量一般为1-10升每千克化合物(III)。

在进行第二步反应之前，一般将大多数用于第一步反应的酮溶剂除去，
例如，通过蒸馏去除。优选将所有溶剂都除去。

第二步反应的温度一般在20℃和60℃之间，优选在25℃和55℃之间。
在这些范围内可以实施不同的连续温度段。反应时间一般为2-12小时。

还发现，即使存在在最后一步反应期间产生的醇，特别是芳烷醇，通过
从反应介质中直接结晶出式(I)化合物，也可很容易地回收它为此，将反
应介质与酸和化合物不溶解在其中的有机溶剂混合。优选地，该溶剂在该酸
之前使用。

可以提及的酸包括醋酸或甲酸，优选，盐酸或硫酸。

酸的用量足够使介质的pH在0.5和2之间，并优选在1的区域内。盐酸是适
用的。

作为不能溶解式(I)化合物的溶剂，特别可以提及的是醇稀释溶剂，一
般是弱极性溶剂，例如：芳香烃；脂肪烃，优选不含氯的溶剂；醚和醋酸酯。

优选使用甲苯和二甲苯。

不必使用大量的有机溶剂。通常，有机溶剂的量为用1-5升每千克化合物
(III)。

式(I)化合物然后悬浮于有机相中。按照标准方法，如通过倾析法，可
将该有机相从水相中分离出来，并且特别可通过过滤法容易地回收所述化合
物。

本发明的方法能够以好的收率获得式(I)衍生物，该收率常常大于或等
于70％，并具有由HPLC测定的、大于97％的高纯度。